专利名称：：配体改性的聚氧金属离子材料，它们的应用及用于它们的制备方法
技术领域：
：本发明涉及配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料和它们的应用，尤其是用于营养、医疗、化妆或生物相关的应用，例如用于治疗所述材料的成分相关的缺乏或者用于去除能够结合到所述材料的内源性物质。本发明进一步涉及用于制备所述材冲+的方法和优化它们的物理化学性质的方法以及它们的医疗应用。
背景技术：
：铁缺乏是当今世界上最常见的樣l量营养素缺乏，影响全球超过四十亿人。据估计二十亿人-超过世界人口的30。/。-患有贫血症(WHOhttp:〃www.who.int/nut/ida.htm,accessed20December2005)。铁在夹乏不是仅限于发展中世界的问题。在欧洲国家进行的流行病学调查表明铁缺乏涉及10-30%的经期妇女，铁缺乏性贫血症(IDA)涉及1.5—14y。的纟至^月:fe女(Hercbergetal.，2001;Goddardetal.,2005)。4失缺乏性贫血症可以导致智力表现降低、身体能力降低、温度调节的改变、妊娠发育的改变、以及降低的免疫和代谢功能，其均影响生命质量和健康经济(Edgertonetal,1979;Hercbergetal，2001;Scholzetal,1997)。对于简单的温和IDA的标准一线治疗是，常见地，用口服硫酸亚铁补充。更复杂或严重的铁缺乏可以用静脉内或血液输入治疗，但是后续的处理是用口服铁离子配制剂。尽管口服铁离子配制剂已广泛应用，^旦它们的效果不好。这是由于(i)可变的吸收特性和(ii)导致较差依从性的副作用。用于防止铁缺乏的方法包括铁-强化的食物的应用。通常使用的强化剂包括硫酸亚铁、氯化铁、铁钠EDTA和焦磷酸铁。然而，尽管使用强化策略，铁缺乏仍然是常见的全球性问题，因此，需要便宜和有效的补充剂。WO2005/000210描述了高分子量4失#唐复合物(ironsaccharidiccomplexes)的合成，当新鲜沉淀的氢氧化4失与随后聚合的糖分子形成第二复合物时形成高分子量铁糖复合物。这些复合物已知为成团的>'昆合物。WO03/031635涉及制备葡萄糖酸钙的酶法，其中晶体是高纯度和高溶解度。US2005/0209322描述了用于制备用于静脉4失给药的葡萄糖酸钠铁复合物的方法，其需要制备氢氧化铁的初始步骤和与配体葡萄4唐酸钠反应的随后步-骤。US2005/0209187涉及用于制备蔗糖铁(ironcomplexes)复合物而不是葡萄4唐酸4失的类似方法。US2003/0049284描述了通过与a氨基酸反应提高ot羟基羧酸的盐的溶解度的方法，以4吏所述材料具有改进的营养补充性能。US3,679,377涉及在植物营养液中作为可溶的铁硫酸根合-羟基复合阴离子的铁的农艺学上有效来源的提供。产生的材料是常规的配体-金属离子复合物。DE202005014332UH皮露了用在材泮牛工禾呈中的金属-有才几纳米净分，如通过注射喷洒或涂覆纳米4分在iE见有初1+内部或现有材冲+表面上形成聚合的组合物。Jugdaohsinghetal.(2004)描述了临界沉淀实一验，其利用溶液相反应，其中，在近中性pH,有机酸与在聚合方法中的铝原子之间的氧桥形成竟争，限制多羟基铝种类分支的生长和减少(Jugdaohsinghetal.(2004);Powelletal.(2004))。所述实-验是有效的，因为配体在中断这个方法中的效率与对铝的亲和力相关。还注意到在这项研究中，在多羟基铝种类(polyhydroxyaluminiumspecies)的液相生长中，"竟争配体"被并入所述聚合物内。
发明内容广泛地，本发明涉及用于制备固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料并优化它们的物理化学性能的方法。所述组合物通常包括由式(MxLy(OII)n)代表的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料，其中M代表一个或多个金属离子，L代表一个或多个配体，Oil代表氧基或羟基集团，并且可以被用在营养、医疗、化妆或其他生物上相关应用中。这些包括所述材^l"本身的递送，或者所述材料用于所述材料的成分的递送，如金属离子，作为补充剂或强化剂或食品添加剂，或者所述材料用于去除或抑制一种成分并改善任4可它会造成的不希望的效果。本文披露的所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属材料构成对于这样的应用的领域中先前未披露的物质的新形式，其中，其可以参照结构、光语或组成成分参数(即，利用所述材料的分析标志)或通过所述材剩"波获得的方法-波限定。因此，虽然金属氧基-氢氧化物粉在无机化学领域是非常熟知的，但是在本发明中，它们通过生物学相容的配体(即，除了氧基或羟基基团)被改性，以改变它们的物理和/或化学性能，以产生用在新的应用中的新的材料。作为用于优化和产生所述材料的独特方法的一部分，值得注意的是(i)所述材料在沉淀后作为固体,人溶液(例如，水;容液)回收，和(ii)所述配体并入所述聚氧基-羟基金属离子固相，对于涉及的所述配体的至少一个，是通过外形(形状)的、可识别的结合。因此，例如，本发明不同于Jugdaohsinghetal.(2004)4皮露的临界沉淀实验，原因是那个实验在溶液中进行，并且沉淀的材料没有随后被分离或进一步应用。相反，在本发明中，所述聚合物的形成继续到沉淀点并且所述固体材冲牛随后一皮表;f正并用在多个应用中。此外，本发明人已经发现干燥的固相材料表现出敏感地依赖于在所述液条件如配体的选择和它们相对金属离子的浓度。这些材料不是(其可能被预期的)具有细微的不同结晶程度的简单金属氧化物/氢氧化物，因此材料性能细微不同，但是所述配体通过耳又代氧基或羟基基团并入聚氧基-羟基金属离子沉淀物的基质内。这通常是非化学计量的，<旦是，尽管3ojt匕，通过表面结合(formalbonding,形式结合)，导致所述固体的化学、结晶度和材料性能的不同的和新变化。因此，才艮据本发明产生的组合物是化学上新的物质并不^U又是改变金属氧化物/氬氧化物的结晶度的结果。令人吃惊的是，沉淀的条件不容易预测固体的性能，如其再;容的条件，例如，利用这个系统完全可能在pH7沉淀材料，其还可以在pH7利用仅稍大体积的溶液或通过对溶液化学进行微小改变完全重新水合。然而，在精确的相同反应条件下，形成具有高度可再生的性能的材料。因此，本发明的思想是这个方法可以用于产生M:L:OH固体，其具有精确调整的物理化学性质，用于多个生物学应用，如需要特定材料性质的医药、营养或化妆品。这个方法先前未被披露过，令人吃惊的是，这样的沉淀过程中的微'J、变化允许固相中的合适变化，其可以用于产生这样的精确调整的物理-化学(如溶解)性质或性能。因此，第一方面，本发明提供了用于产生固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(MxL7(OH)n)的过程，其中M代表一个或多OH代表氧基或羟基基团，其中所述中固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料具有一种或多种可再生的物理-化学性能，并且对于至少一个配体表现M-L结合，其可以通过物理分析技术被检测，所述过程包括(a)在所述组分可溶的第一pH(A)下混合所述金属离子M和所(b)改变所述pH(A)到第二pH(B)以形成所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的固体沉淀；以及(c)分离，并且可选地干燥在步骤(b)中产生的所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料。例如，通过本发明的过程产生的材料可以用在营养、医疗、化妆或其他生物学相关的应用中。这样的应用的优选的实例是所述材料用于向受试者递送所述材料，或所述材料的部分如金属离子或配体，例如以纠正所述成分的缺乏或以<更所述成分对受试者才是供有益的作用。一个可选的实例是材料用于结合或螯合可以存在于其中所述材料一皮引入的系统中的成分，由此去除或抑制那个成分并改善它可能造成的任何不希望的效果。考虑到这个，所述过程可以包括将所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基-金属离子材料配制到用于给予受试者的组合物中的进一步的步艰《。在本发明的任何方面，本文披露的方法可以用于工程化或优化所述材料的物理-化学性能，例如控制所述材料的溶解性质或吸附性质，或类似性能，本文描述的方法的重要优点是对于这样的优化研究，它们可以高度地变化。因此，另一方面，本发明提供了用于产生固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料并优化所述材料的希望的物理-化学性质以使其适合营养、医疗、化妆或生物学相关应用的方法，其中所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料由式(MxLy(OH)n)表示，其中M代表一个或多个金属离子，L代表一个或多个配体，OH代表氧基或羟基基团，其中所述总固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料具有一种或多种可再生的物理-化学性能，并且对于至少一个配体表现M-L结合，其可以通过物理分析^支术^皮4企测，所述过程包括(a)在反应介质中，在所述组分可溶的第一pH(A)下混合所述金属离子M和所述配体L;(b)改变所述pH(A)到第二pH(B)以形成所述配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的固体沉淀；(c)分离，并且可选地干燥在步骤(b)中产生的所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料；(d)检测所述沉淀的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料希望的物理-化学性质；以及(e)根据需要通过改变以下的一个或多个重复步骤(a)至(d》(i)步骤(a)中提供的所述金属离子(M)和/或所述配体(L)的特性或浓度；和/或(ii)(a)中提供的金属离子(M)与配体(L)的比率；和/或(iii)pII(A);和/或(iv)pH(B);和/或(v)plI(A)到pH(B)的变化速率；和/或(Vi)緩冲剂的存在或浓度，由此产生具有需要的物理-化学性能的固体配体"奮饰的聚氧基-羟基金属离子材料。可能的金属离子和配体的实例提供如下。在一些实施方式中，本发明的材料可以采用多于一种的金属离子或配体，例如两个、三个、四个或五个不同种类的金属离子或配体。it匕夕卜，在一些实施方式中，配体L还可以具有下面更详细地描述的一些緩沖能力。作为用于优化所述材料的希望的物理-化学性能的过程的部分，可能希望的是改变用于制备所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的过程中所用的物理或化学反应条件，例如反应的温度、溶液的离子含量和强度、溶液的緩冲能力(例如，在实施例中利用纟爰沖剂如MOPS)、或者用于混合反应物的条件和装置，以确定它们是否和怎样影响所述材料的一个或多个性能。在另一方面，本发明提供了用于制备给予受试者的固体配体-修饰的聚氧基-鞋基金属离子材料的方法，所述方法包括具有根据本文披露的方法的优化的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料，大量制备固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料和/或将它配制在组合物中的进一步的步骤。在一个实施方式中，本发明的过程已经通过实例的方式被用于优化和产生铁离子成分，例如用作《失补充剂、强化剂或治疗剂。如本领域通常4吏用的，补充剂是,皮患者月良用以纠正、防止或免受矿物或其他々欠食成分缺乏的营养成份。强化剂有点类似于补充剂，^f旦是通常用于被例行加入到食物中的组合物中，以提高它们的营养价值，例如，将碘化物加入到食盐，B族维生素加入到早餐谷物，或者《失加入到谷物产品。此夕卜，通常在防止或治疗由矿物或其他々欠食成分缺乏造成的病理或症状的情况下，组合物可以一皮治疗性使用，至于铁，本文4皮露的铁离子组合物可以用作补充剂、强化剂或作为治疗性组合物，例如在怀孕或更年期前女性、癌症或炎性疾病中的铁缺乏的治疗中。这样的治疗通常是口服或静脉内给药。因此，一方面，本发明进一步提供了用于给予受试者的铁离子组合物，其包括由式(MxLy(OH)n)代表的固体配体"务饰的聚氧基-羟基金属离子材料，其中M代表一个或多个金属离子，其包括Fe"离子，L代表一个或多个配体，OH代表氧基或羟基基团，其中所述配体L基本上随机地取代氧基或羟基基团，所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料具有一种或多种可再生的物理-化学性能，并且利用物理分析4支术证明M-L结合。通常有用的饮食铁补充剂需要共有简单亚铁盐的一些特征，即成本较低廉、合理地被充分吸收、但是同时，4交低氧化还原活性并因此导致低副作用发生率。一些铁盐由于它们已经被氧化而没有这个缺点，因此4交少倾向于氧化还原活性，因为在胃肠腔中4失还原的引发比铁氧化的引发更不利。此外，被控制的铁离子的粘膜还原，经由粘膜蛋白DcytB,可以提供铁离子进入循环的速率-限制步骤，这会降低循环非转铁蛋白结合的铁(NTBI)的产生。NTBI可以导致循环、内皮和更多脉管器官中的氧化性损伤。然而，简单4^盐不是有效的补充剂，因为它们在胃的快速溶解，随后在小肠中浓度-依赖性氧基—羟基聚合，这抑制它们的吸收。因此，虽然铁盐，通常为氯化铁，已经在一些食物中尝试作为强化剂，但是由于在单次给药被不受控制地递送铁离子进入小肠，它们在补充或治疗剂量吸收不良。铁离子例如与麦芽糖醇的螯合可以帮助克服对于单次给药的这个小肠溶解度问题，^f旦是由于生产成本还没有i正明在商业上可4亍(WO03/097627)。此外涉及螯合剂如麦芽糖醇的安全性。本文4皮露的组合物被工程化以克服这样的吸收、安全性、副作用和生产成本问题。因此，这些固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料可以被调整以使其相对小肠环境在胃环境中具有不同的溶解性质。这样，如在简单亚铁和铁盐中发生的，在胃中快速溶解导致的在小肠中不希望的单次铁递送，可以在这些材料的设计中被避免。溶解的pH和溶解的速率均可以—皮改造以匹配需求。潜在;也，这些固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料可以被调整以"感知，，铁需求。铁从肠腔吸收并进入循环发生在需要铁的个体中。在那些不需要铁的个体中，将会有少量或没有吸收，更多的铁将停留在腔中。这些固相配体—修饰的聚氧基—羟基金属离子材料的吸收或解聚可以被"设定成它们在水合铁低的环境中有效地溶解或解聚，但是在水合《失高的环境中无效。这又将帮助减少副作用而不损害在需要4^的那些个体中的吸收。这些材料是否被设计成在胃肠条件下溶解或解聚依赖于肠中铁吸收的最佳模式，因为溶解的铁和非常小的水合微粒铁均可以被吸收，但是，无论如何，配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料可以被如此设计。另一方面，本发明提供了通过本文披露的方法获得的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(MxLy(OH)n)的组合物在制备将金属离子治疗性递送给受试者的药物中的应用。可替代地，本发明提供了通过本文披露的方法获得的用于将金属离子递送》会受试者的固体配体—修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(M山y(OH)n)。本文披露的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的应用实例包括，但不限于，用作饮食矿物补充剂和强化剂；治疗性矿物补充剂(例如其通过,争脉内注射和口月良途径《合药)；药物、营养剂或化妆品载体/共-复合体；磷酸结合剂；其他结合或螯合应用；食品添加剂；抗排汗剂、阳光W呆护剂；疫苗佐剂；免疫调节剂；直接化妆品应用，包括剥落剂；骨和牙齿填充剂(填料)/粘结剂；才直入才才冲+，包4舌浅部治疗(bmchytherapy)以及成^f象和乂于比剂。本发明的实施方式现在将通过实例描述，^f旦并不限于附附图和实例。图1:利用"筛选实验"描述的方法，弱(琥珀酸，闭合的正方形)，中间(苹果酸，开放圓)和强(麦芽糖醇，闭合的三角形)配体对固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(A)的形成和在pH6的緩冲剂(黑条)和pH4的緩沖剂中(灰条)湿润固体材料的解聚(B)作用。显示的比率为被选择用于所述材料形成的M:L比率。初始溶液(；冗;定前)的《失纟农度为27mM。图2:如滴定实验中描述的，不同配体对固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的沉淀的进展的作用没有配体(开放圓)；酒石酸(闭合的正方形)和苹果酸(闭合的三角形)。所有的在50mMMOPS和0.9%w/vNaCl中制备。初始》容液(沉淀前)的4夹浓度为27mM。图3:在固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的制备期间改变最纟冬〉容液的pH只于所示的《爰冲剂的不同pH中这些湿润才才泮牛的角罕聚的作用。所述才才泮+,即FeOHM-I:2-MOPS50,才姿照方法中4葛述的制备方法，用0.9%w/vNaCl和最终pH6(灰条)、pH7(条紋条)或pH8(黑条)制备。获得的沉淀百分比分别为10%、30%和48%。初始;容液(沉淀前)的《失浓度为27mM。图4:在固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的制备中电解质的存在可以怎样影响所示乡爰冲剂中四个不同的pH中所述材料的解聚的实例。材料按照方法中描述的制备方案制备并4皮烘干。材#+,即，FeOHT-4:l-MOPS50，在6.5的最终溶液pH中制备并在电解质不存在(灰条，n=2)或0.9。/。w/vNaCl(条紋条，n-l)存在下形成；获得的沉淀百分比分别为97%和98%(A)。材^K即，FeOHT-2:1-烟酸50，在3.2的最终〉容液pH中制备并在电解质BU存在(灰条，n=2)或0.9y。w/vKCl(黑条，n-2)存在下形成；获得的沉淀百分比分别为88%和91%(B)。初始溶液(沉淀前)的铁浓度为27mM。图5:干燥固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料怎样影响其在所示緩沖剂中在四个不同的pH的解聚的实例。材泮牛，即，FeOHT-4:1-MOPS50,按照方法中描述的制备方案，在电解质缺乏的情况下，制备pH6.5的最终溶液。获得的沉淀百分比为97%。固相被分为三个等分试样，被烘干(灰条，11=2),或冻干(黑条，11=2)或湿润使用(条紋条，n=2)。注意一些误差棒太小而不能纟皮看到。灰条中所示的数据已经在前面图4A中示出。初始溶液(沉淀前)的铁浓度为27mM。图6:在"配体A"，即酒石酸存在(i)或缺乏(ii)的情况下，在M丄A比率为4:1时，随着pH^是高，"配体B"对固体配体-修饰的聚氣基-羟基金属离子材料的沉淀进展的作用的实例。所示的"配体B"为50mM己二酸(正方形)或50mMMOPS(三角形)。所有的滴定按照方法中描述的方案并在电解质缺乏的情况下进行。初始溶液(沉淀前)的《失浓度为27mM。图7:配体B对四个不同緩沖剂中烘干的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的解聚的作用的实例。M丄A比率为4:1时，酒石酸-改性的聚氧-羟基铁材料，酒石酸为配体A(LA),在不同配体B(50mMMOPS(灰条，n=2)、20mM苯曱酸(黑条，n=3)或50mM尼克酸(条紋条，n=3))存在时，按照方法中描述的制备方案，在电解质缺乏的情况下被制备。获得的沉淀百分比分别为97%、94%和100%。注意一些误差一奉太小而不能^皮看到。灰条中所示的凄t净居已经在前面图4A和5中示出。图8:配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(FeOHT-3:1-Ad20)的能量分散X-射线微量分析(EDX)表明所述材料的组成主要为Fe和O，有C的并入，加上非常小量的来自所用的电解质的Na和Cl的并入(Cu信号是由于支持栅极)。图9:(A)中固体正4失氧基-氢氧化物、(B)中酒石酸-改性的正铁氧基-氢氧化物(即，配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料；FeOHT-4:1)和(C)中的酒石酸的典型的红外图i普。相应于酒石酸的C二O伸展(stretch)的带(光谱C中1712cm-1)被两条带(光谱B中的1356和1615cm")耳又代，表明在酒石酸的羧酸基团和FeOHT-4:1材冲+中的4失之间的结合的存在。还注意图i普A和B中由于-OH伸展造成的宽带约3350cm"的存在。图10:在模拟通过胃的通道在所示的时间的铁解聚(没有超滤，A)和溶解(有超滤，B)百分比。现有4支术以闭合的符号示出，即，正铁氧基-氬氧化物(闭合正方形)、Maltofer(闭合圆)、硫酸亚铁(闭合三角形)。配体—修饰的聚氧基-羟基金属离子材料以开放的符号示出，即FeOHT-3:1-Ad20(开》丈菱形)和FeOHM-4:l-Bic25(开放三角形)。误差棒表示STDEV(注意一些误差棒太小而不能看到)。图11:示出组织的、结晶区的^f象差才交正的高角环状暗^L野扫描透射电子显微镜(超STEM)高分辨率图像在配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(如FeOH-TRP15(B),尤其FeOHT-2:l-TRP15(C)中)中比在类似大小的未改性的正铁氧-氢氧化物(A)中是不常被i只别的。图12:Maltofer(A)和配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料FeOHT-3:l-Ad20(B)的X-射线彩亍射图示出Maltofer中纟失氧國氢氧化物晶体结构的清楚存在以及FeOHT-3:l-Ad20中除了共;冗淀的电解质氯化钠，清楚缺乏可4全测的晶体结构。氧化4失和氯化钠的参考线为了清楚在每个图下方示出。图13:在石克酸亚名失、4失氧-氲氧4匕物或不同的固体配体"多饰的聚氧基-羟基金属离子材料被摄取后，人类志愿者中的血清铁增加(A恃4失吸收百分比(B)的实例。A:>&克酸亚铁(开》文三角形，n=30);FeOHT-3:1-Ad20(+符号，n=4);FeOHT-2:l画TRP15(-符号，n=4);FeOH己二酸100(x符号，n=2);FeOH组氨酸100(闭合正方形，n=2);FeOHM-4:1-Bic25(开放正方形，n=3);FeOH葡糖酸20(闭合三角形，n=3);FeOHT-2:l-烟酸50(开》文圓，n=3);FeOH(闭合圓，n=2)。B:来自正铁氧基-氢氧化物或固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(黑条)的铁吸收百分比(计算为58Fe的红血球细胞并入除以0.80)，与来自研究参予者的同一组的硫酸亚铁的估计的铁吸收比较(开放条)。误差棒表示每个数目从2到4的配对的SEM.变化，除了FeOII组氨酸100组中的碌^酸亚4失为1。图14:在模拟通过胃和十二指肠通道期间，来自(A)现有技术化合物焦磷酸铁(闭合菱形)、氯化铁(闭合正方形)、三麦芽糖醇铁(闭合三角形)、二甘氨酸亚铁(开放正方形)和(B)在图13中我们的体内研究中测试的化合物的选择硫酸亚铁(开放正方形)、FeOHT-3:1-Ad20(开放菱形)和FeOHM-4:l-Bic25(闭合圆)的铁的解聚。实验的详细资料参见方法中体外胃肠消化实验。图15:在胃pII1.2(黑条，n二3)孵育30分钟后或在肠pH7.0(开放条，n^3)孵育60分钟后，不同配体，在不同M:L比率，对铁解聚的百分比(A)和铁溶解的百分比(B)的作用的实例；误差棒表示才示准差。图16:如方法中的滴定实验描述的，随着pH的提高，配体-修饰的聚氧基-羟基铁材料，即FeOHT-2:1-Ad20的形成的进展，表达为起始溶液中总铁的百分比。聚集的材料中的百分比铁通过闭合三角形示出，而聚集和水合的粒子材料中的铁的百分比通过闭合正方形示出。注意其余铁(既不是聚集的也不是水合粒子形式的铁)处于溶解相中。图17:通过方法中描述的改进的体外胃肠消化试验，配体、M:L比率和形成的最终溶液pH对酒石酸-改性的聚氧基-羟基4失材料的解聚作用的实例。条代表作为固相中总铁的百分比的聚集的材料的粒径分布。测定的粒径范围为〈5nm(条紋部分)、5-20nm(灰色部分)、20-300nm(黑色部分)、及1-10|am(白色部分)。具体实施例方式固体配体—修饰的聚氧基-羟基金属离子材料可以由式(MxLy(OH)n)代表，其中M代表一个或多个金属离子。通常，所述金属离子最初将以盐的形式存在，其在材料的制备中可以被溶解，随后被诱导以与配体(L)形成聚氧基-羟基共-复合体，配体中的一些通过表面的M-L结合被并入固相，即，不是所有的配体(L)被简单地截留或吸收在大块材料中。在所述材料中的金属离子的结合可以利用物理分析冲支术测定，如红外光i普学，其中所述光i普在金属离子和配体(L)之间将具有结合的峰特征，以及存在于所述材料中的其他结合如M-O，O-H和配体种类(L)中的结合的峰特征。优选的金属离形成氧-氲氧化物从水溶液沉淀。金属离子的实例包括铁、钙、镁、锌、铜、锰、铬和铝离子。特别优选的金属离子是正铁(Fe")。参照本文4皮3客的正4失纟且合物(ferricironcomposition),表面结合的存在是所述材料主要区别于其他产物如的一个方面，"聚麦芽糖铁"(Maltofer)中微粒结晶铁氧-氢氧化物被由麦芽糖形成的糖壳包围，因此仅是铁氧-氢氧化物和糖在纳米水平的混合物(Heinrich(1975);GeisserandMi311er(1987);Nielsenetal(1994;USPatentNo:3，076，798);US20060205691)。此外，本发明的材料是通过非-化学计量配体并入改性的金属聚氧基-羟基种类，因此不应当与在本领域经常才艮道的i午多金属-配体复合体(例如，参见WO03/092674，WO06/037449)混淆。虽然通常可溶，但是这样的复合体可以在过饱和点/人〉容液一皮沉淀，例如三麦芽4唐醇4失，Harveyetal.(1998),WO03/097627;冲宁檬酸4失，WO04/074444和酒石酸4夹，BobtelskyandJordan(1947),以及在一些情况中，可以甚至涉及羟基基团的化学i十量结合(例^口，氪lVf匕4失冲唐(ferrichydroxidesaccharide)，USPatentNo:3，821，192)。羟基基团平衡金属-配体复合体的作用当然在本领域充分报道(例如，铁-羟基-苹果酸盐，WO04/050031),并且与本文报道的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料不相关。没有改性，所述材并+的初级4鼓粒具有金属氧化物核心和金属氢氧化物表面，在不同的方法中，可以涉及金属氧4匕物或金属氢氧^i物。使用术语"氧基-羟基"或"氧基-氢氧化物"是指组织这些事实而不考虑氧基或羟基基团部分。羟基-氧化物由此可以被同等地使用。如上所述，本发明的材料可以用配体L的至少一些在金属氧-氢氧化物的初级微粒的水平上被改变，配体L被引入初级微粒的结构中，即导致初级微粒被配体L掺杂或污染。这可以与其中初级微粒的结构没有被改变的金属氧基-氢氧化物和有机分子的纳米-混合物，如《失多糖复合体形成对比。本文描述的配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的初级樣吏粒通过纟皮称为沉淀的过程产生。属于沉淀的^f吏用通常指的是通过沉降或离心与溶液分离的材料的凝集的形成。这里，术语"沉淀，，是指描述所有固相材料的形成，包括如上所述的凝集和不凝集但是不包括在悬浮液中保持为非溶解部分的固体材料，不管它们是微粒的、胶状的或亚胶状的(纳米粒子)。这些后面的固体材料还可以^皮称为水合的粒子固体。在本发明中，可以参考对于具有通常在临界沉淀pH之上形成的聚合结构的改性的金属氧-氢氧化物。如本文4吏用的，这不应当#皮视为表明所述材料的结构在严格意义上是聚合的，具有规则的重复单体单位，因为，如已经陈述的，配体并入，除了通过共同发生，是非化学计量的。通过替代氧基或羟基基团，配体种类被引入固相结构，导致固相次序(order)的改变。在一些情况中，例如本文示例的正铁材料的产生，配体种类L可以通过氧基或羟基基团由配体分子替代而被引入固相结构中，方式为降低固相材料中的总的次序。虽然这仍然产生在总的形式内具有一种或多种可再生的物理-化学性能的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料，但是所述材料具有与例如相应金属氧-氢氧化物相比更无定形的性质。更混乱技术容易地确定。一个示例技术为X-射线衍射(XRD),其对于本文示例的正4失材津牛产生X-射线书f射图，对于L或MO/MOH具有不易辨别的峰，XRD依赖于原子的规则排列以衍射X-射线并产生图案。可替代地或另外地，所述材料的结构的结晶度的降低可以通过高分辨率透射电子显微镜确定。高分辨率透射电子显纟效镜允许材料的结晶式样被可视地评估。它可以示出初级粒子大小和结构(如d-间距)并对于无定形和晶体材料之间的分布给出一些信息。利用这个一支术，4艮明显，与没有并入配体的相应材津牛相比，上面描述的化学增加了我们描迷的材料的无定形相。这在利用高角度环状暗视野像差-校正的扫描透射电子显微镜时尤其明显，原因是实现高对比同时维持分辨率，由此可使所述材料的初级粒子的表面以及大多数被可视化。本发明的材料的可再生的物理-化学性能或特征将依赖于所述材料想要的应用。可以利用本发明有用地调节的性能的实例包括溶解(速率、pH依赖和pM依赖)、解聚、吸附和吸收特4正、反应性-惰性、熔点、耐温性、粒径、磁性、电性能、密度、吸收/放射光的性能、硬度-软度、颜色和包封性能。特别与补充剂、强化剂和矿物疗法领域相关的性能的实例为选自溶解特征、吸附特征或可再生的元素比率的一个或多个的物理-化学性能。在这点上，如果重复实验在优选土10%,更优选±5%，甚至更优选在±2%的限度内的标准差内是可再现的，那么该性能或特4i可以再生。所述固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的溶解特征可以通过方法的不同阶革爻表示，即解聚和;容解。术i吾溶解用于描述材料从固体到溶解相的经过。更明确地，解聚是描述所述材料从固体聚集相到水合相的经过，所述水合相是溶解相和水合的粒子相的总和(即，溶解相加悬浮相)。因此，术语溶解与解聚相对，更明确地表示从任何固相(聚集的或水合的)到溶解相的经过。金属离子(M)优选的特定实例包括，但不限于，周期表的第2、3、和5族(Group)的金属、过渡金属、重金属和镧系元素。实例包4舌^旦不限于Ag2+、Al3+、Au3+、Be2+、Ca2+、Co2+、Cr3+、Cu2+、En3+、Fe3\Mg2+、Mn2+、Ni2+、Sr2+、V5+、Zn2+、Zr2+。此外，这些金属阳离子的许多呈现不同的氧化态，因此还将认识到这些实例不限于所示的氧化态。在许多情况下，固体配体"'务饰的聚氧基-羟基金属离子材料包括金属离子的单独的种类，例如Fe3+。在由式(MxL7(OH)n)代表的固相配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子种类中，L代表一个或多个配体或阴离子，如最初以其质子化或碱金属形式，其可以被并入固相配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料。典型地，这被进行以有助于固体材料的物理-化学性能的改变，例如，与其中不存在配体的聚氧基-羟基化的金属离子种类相比。在本发明的一些实施方式中，配体L还可以具有一些緩冲能力。本发明中可以采用的配体的实例包括但绝不限于羧酸如己二酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、天冬氨酸、庚二酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸或苯甲酸；食品添加剂如麦芽糖醇、乙基麦芽糖醇或香草醛；具有配体性质的"经典阴离子"如碳酸氢才艮、硫酸根、和磷酸才艮，无才几配体如石圭酸才艮、硼酸才艮、钼酸才艮和石西酸才艮，氨基酸如色氨酸、谷胺酰胺、脯氨酸、缬氨酸或组氨酸；以及基于营养剂的配体如叶酸盐、抗坏血酸盐、吡哆醇或尼克酸。典型；也，西己体可以在本领域被充分识别，因为对某个溶液中的金属离子具有高亲和力或因为4又具有^^亲和力，或者因为对乡合定金属离子完全不典型地识别为配体。然而，我们发现在聚氧基-羟基金属离子材料中，配体尽管在溶液中明显缺乏活性，也可以具有作用。典型地，在这些材并+的生产中4吏用对于金属离子的两个不同亲和力的配体，虽然一个、两个、三个、四个或更多配体可以在一些应用中4吏用。对于许多应用，配体需要在所用条件下是生物学-相容的，通常具有在反应点具有非共有电子对的一个或多个原子。配体包4舌阴离子、弱配体和强配体。反应期间配体可以具有一些内在的緩冲能力。不希望被特定理论束缚，发明人相信配体具有两个相互反应模式(a)羟基替代并因此以大量共价特征并入材料内，以及(b)非特异性吸收(离子对信息)。这两个模式可能涉及不同金属-配体亲和力(即，对于前者为强配体，对于后者为弱配体/阴离子)。在我们目前的研究中存在一些证据，两种类型的配体在调节材料的溶解特征中是协同的，并且可能，因此，在确定材料的其他特征中是协同的。在这种情况下，两个配体类型,皮-使用，至少一个(类型(a))可i正明材料内的金属结合。配体效能，也许特别对于类型(b)配体，可以被系统的其他成分特别是电解质影响。金属离子与配体(L)的比率也是固相配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的参数，其可以根据本文披露的方法变化以改变材*牛的性能。通常，M:L的有用比率在10:1，5:1,4:1,3:1,2:1和1:1以及1:2,1:3，1:4，1:5或1:10之间。秀差和真差羞竭本发明可以采用在可以为这些聚氧基-羟基材料的形成中提供羟基表面基团和氧桥键合的浓度形成氢氧离子的任何方式。实例包括^旦不限于石咸溶液，如氬氧化钠，氬氧4b钾和碳酸氢钠，其一夺#:力口入以提高ML混合物中[OH]，或者酸溶液如无机酸或有机酸，其将斥皮力。入以降<氐ML混合物中的[OH]。才法哞^f^的奈伴所述固体配体"奮饰的聚氧基-羟基金属离子材一牛的混合和沉淀的精确条件将依赖希望的固体材料的特征而变化。典型的变量为(1)起始pH(即M和L被混合的pH)。这总是与氧基-羟基聚合起始的pH不同的pH。优选地，它为更酸性pH，更优选地〗氐于2的pH。(2)氧基-羟基聚合开始的pH。这总是与起始pH不同的pH。优选地，它是偏不酸性的pH，最优选地大于2的pH。(3)最终pll。这将总是促进沉淀并会促进固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的凝聚并优选将是比氧基-羟基聚合开始的pH更高的pH。本领域技术人员将会认识到pH不同存在于氧基-羟基聚合的开始和最终pH值之间，另外的M、L、OH-、H+、赋形剂或其他材料的加入可以在实现最终pH值之前采取。(4)从氧基-羟基聚合到反应完成的pH变化速率。这将在24小时期间内发生，优选在1小时内发生，最优选在20分钟内发生。M和L的浓度。虽然OH的浓度通过氧基-羟基聚合期间的pH建立，^f旦是系统中总M和总L的浓度^)寻由ML混合中的起始量和最终溶液体积固定。典型地，对于M和L,这将超过10—6摩尔，更优选地它将超过10-3摩尔。M和L的浓度是独立的并且为了一个或多个最终材料的希望的特征被选择，尤其是M的浓度不太高以使氧基-羟基聚合的速率很快地发生并防止L并入。类似地，L的浓度不太高以防止金属氧基—羟基聚合。例如，其中M为正4失的配体"奮饰的聚氧基-羟基子材冲+优选用^f氐于300mM和最优选^f氐于200mM的初始溶液的《失浓度产生，以4是供lmM和300mM之间的正名失浓度范围，更优选在20mM和200mM之间，最优选在约40mM。(5);容液相。对于这个研究伊二选的溶液是含水的并最〗尤选为水。(6)緩沖剂。所述溶液可以加入纟爰冲剂以帮助稳定氧基-羟基聚合的pH范围。緩冲剂可以为无才几或有才几的，在一些实施方式中将不被包括在与固相材料的金属离子M的表面结合中。可替代地，一个或多个包括在与固相材料的表面结合中的配体L可以具有一些緩沖能力，其在实现最终材料的希望组成时是另外有利的。緩冲剂浓度少于500mM,《尤选少于200mM,最《尤选少于100mM。(7)温度。优选的温度高于0、{氐于100GC,典型i也在室温(20-3()GC)和IOO()C之间，最典型;也在室温。(8)离子强度。电解质，例如j旦不限于，氯化钾和氯化钠，可以净皮用在该实验中。溶液的离子强度可以在以下的范围内变动由仅仅来源于上面(1)-(8)列出的成分和条件或从可以直到10%(w/v),优选直到2%，最优选<1%电解质的另外的加入。(9)成分的混合程度。这个问题主要涉及搅拌的程度并优选搅拌被实现以使起始溶液(即，M、L和緩沖剂)被快速混合并始终维持均一。本领域技术人员将i人识到虽然上面的变量可以全部控制沉淀物的物理-化学性质，另外的变量如用于沉淀物回收的收集系统和/或赋形剂，其可以涉及凝聚的有目的的抑制，它的干燥和它的研磨，可以随后影响材冲+性能。然而，对于用于固体,人溶液相萃耳又的^f壬^f可这样的系统，存在一4殳的变量。在沉淀材料分离后，它可以在进一步配制前可选地被干燥。干燥的产物可以，然而保留一些水，为水合的固相配体—修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的形式。本领域技术人员将认识到在用于回收固相的本文描述的任何阶段，赋形剂可以被加入，其与配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料混合，但是不改变原始粒子，并且以用于优化制剂的所述材料的想获得的功能。这些的实例可以为，但不限于，糖脂、磷脂(如卵磷脂)、糖和多糖、糖醇(如甘油)、聚合物(如聚乙二醇(PEG))和牛磺胆酸。對刺和^乂帀范围内，包括用于用作药物、营养、化妆、或个人卫生组合物的制剂。本发明的组合物可以包括，除了一个或多个本发明的固相材料，药学上可接受的赋形剂、载体、緩沖剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他材料。这样的材料应当为非毒性的并应当不干扰固相材料用于所i寸^仑的应用的步丈果。载体或其他成分的4青确性质可以:没计组合物的症合予方式或途径。这些组合物可以通过一定范围的递送途径^皮递送，包括f旦不限于胃肠递送，包4舌口力良和经结肠；胃肠外递送，包4舌注射；经皮递送，包括皮肤贴和药膏等；粘膜递送，包括鼻、吸入和经由阴道栓；或通过在特定部位植入，包括修复术，其可以用于这个目的或主要用于其它目的^f旦是具有这个益处。用于口力艮^合予的药物组合物可以在片剂、胶囊、粉剂、凝胶或液体形式中。片剂可以包括固体载体如明胶或佐剂。胶嚢可以具有专门化的性质，如肠溶包膜。液体药物组合物通常包4舌液体载体，3。7K、石油、动物或相:物油、《—物油或合成油。可以包4舌生理盐水、右方走寿唐或其他4唐类溶液或甘醇，如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。当固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料需要被维持在固体形式时，例如，以控制材料的组合物的递送，由此例如在材料的液体制剂纟皮制备时，选纟奪制剂的成分可以是必须的。对于静脉内、皮肤或皮下注射，或在痛苦部位的注射，活性成份将为肠胃外可接受的水溶液或悬浮液形式，其不含致热原，并具有稳定的pH、等张性和稳定性。本领域技术人员足以利用例如等张载体如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸化的林一各氏注射液制备合适的溶液。需要时，可以包括防腐剂、稳定剂、緩沖剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。被给予个体的根据本发明所用的材料和组合物优选以"预防有效量"或"治疗有效量"纟会予0见情况而定，虽然预防可以纟皮一见为治疗)，这足以表现对个体的益处(如生物利用度)。给予的实际量、给予的速率和时程，将依赖于被处理的对象的性质和严重性。处理的处方，如剂量等的决定，在全^}"医师和其4也医师的责4壬范围内，通常考虑要,皮处理的疾病、个体患者的情况、递送部〗立、纟合药方法和其他对于医师已知的因素。上面提及的技术和方案的实例可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,20thEdition,2000,Lippincott,Williams&Wilkins找到。组合物可以寻皮单独纟会予或者与其4也处理同时或顺序地结合给予，取决于要处理的病症。本文4皮露的固体配体"'务饰的聚氧基-羟基金属离子材^牛的应用实例包括但不限于，用作々欠食矿物补充剂和强化剂；治疗矿物补充剂(如通过静脉注射和口服途径给予)；药物、营养剂或化妆品载体/共—复合体、-粦酸结合剂、其他结合或螯合应用；食品添加剂；抗排汗剂、阳光保护剂；疫苗佐剂；免疫调节剂；直接化妆应用，包4舌剥落剂(exfoliatingagent);骨和牙i真充剂"妾合剂；才直入才才泮+,包4舌浅部治疗(brachytherapy)和成4象和乂于比剂。配体—修饰的聚氧基-羟基金属离子材料可以用作用于营养或医疗益处的补充剂。在这个领域，存在三个主要的实例(i)治疗(处方)补充剂，其通常通过口服或静脉内注射途径给予，用于处理包括铁缺乏性贫血、慢性疾病的铁缺乏和贫血的适应症。本发明的材料的治疗性给予可以与治疗，尤其是与促红细胞生成素的相伴随应用3关用。(ii)营养(自己指定/购买的补充剂)，其通常用于口服递送。(iii)强剂。逸些可以为传统形式-用于购买前i真加到食物中-或最近的强化剂形式如"Sprinkles",其在摄食时被加入(类似盐或胡栖4分)到食物中。在所有的形式中，^f旦是最具体地对于强化剂，随后的配制，如加入保护涂层(如脂质)，对于4吏所述材料与它预想的用法相容会是必要的。此外，任何这些补充形式可以共同-配制，或者通过4吏用作为配体的共-配制材料并入材料内，或者通过截留/包封所述材料，或者^又通过所述材^j"的共-递送。如本文所描述的，本发明的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的一个特别应用是用于处理矿物缺乏，例如4失缺乏。在可替代的应用中，所述材料可以用于结合或螯合个体中存在的成分。通过实例的方式，本文披露的正铁组合物可以用于递送铁到个体，用于通过标准血液学和临床化学技术可能被怀疑或诊断的铁缺乏或铁缺乏性贫血的预防或处理中。铁缺乏和铁缺乏性贫血可以单独存在，例如由于不足的营养或由于过度铁流失，或它们可以与应激如怀孕或哺乳相关，或它们可以与疾病相关，如炎'1"生疾病、癌症和肾机能不全。此外，有证据表明与慢性疾病的贫血相关的红细胞生成减少可以通过全身铁的有效递送被提高或纠正，铁与促红细胞生成素或其类似物的共递送尤其在克力良降4氐的红细"包生成活性中可以尤其是有效的。因此，通过另外的实例，本文4皮露的正4失组合物可以用于递送4失到个体，用于处理未达最4圭的红细月包生成活性，如慢性疾病的贫血。慢性疾病的贫血可以与如肾机能不全、癌症或炎性疾病的情况相关。如上i兌明的，4失缺乏还可以通常存在于这些疾病中，如此就是i兌通过《失补充的处理可以处理单独的4失缺乏和/或'隄性疾病的贫血。本领域4支术人员将认识到铁补充剂的上面的医疗应用实例绝不是限制性的。实-验描述介智基于无机矿物的材料具有广泛的生物学应用，其包括饮食补充剂、磷酸结合剂、抗酸剂、免疫佐剂(明矾)和止汗药(明石凡)。这些经常以矿物的物理-化学性能，如溶解和/或解聚速率在4是高它们的效能的尝试中被适度改变的方式被共同配制。然而，我们已经开发了这才羊的禾呈序，其中在初纽4i子水平(晶才各结构内的^7级单4立)，实际结构可以在氧化物/氢氧化物矿材一+内^皮改性。这个纳米结构可以导致矿物特征的深刻变化，并可以被调整以提供具有精确的物理-化学特征的矿物。此外，方法廉j介，需要时可以大规^莫应用。改性剂所有都是生物学相容的，允许新型材料的食品级配体快速^1入人类受试者中。这些材料的实例为新型的4^补充剂的产生，其具有治疗性肠胃外和口服应用，以及作为强化剂和饮食补充剂的广泛作用。对于补充剂，我们相信一个希望的性能是营养剂吸收动力学的速率类似在食物中消化时相同营养剂的速率。例如，对于铁，饮食铁吸收的税率可以通过铁溶解的速率控制。在下面的实例中，我们已经利用本发明的方法生产了许多不同的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料，目的是鉴定以可控方式释放铁的组合物。目的是溶解速率允许正铁以防止4失在腔堵塞或单次吸收入循环(两者均是不希望的)的方式一皮贡献给粘"莫还原酶(DcytB)。因此本发明的正铁组合物应当具有较低肠胃副作用，因为它们将不经历肠中容易的氧化还原循环。此外，存在i殳计4吏在胃pH与肠pH中具有不同i也溶解的组合物范围。还存在调整组合物的可能性，4吏根据局部溶液(如肠腔)中的铁浓度以不同速率溶解组合物，以便组合物可以"感知，，环境的铁需求和由此的个体的铁需求。其余的、未吸收的腔内的铁对于腔内不希望的氧化还原反应主要是不可利用的，并将无害地通过进入粪便。材料的命名整个实施例中，FeOHLA-i:j-LBk命名净皮采用以描述配体4多饰的聚氧基-羟基金属离子材料的制备；其中LA指的是对于铁具有较高溶液亲和力的配体，LB指的是对于铁具有较低溶液亲和力的配体。比率i:j指的是铁(Fe)和配体A(LA)之间的摩尔比，k指的是在配体"务饰的聚氧基-羟基金属离子材料的沉淀之前溶液中配体B(LB)的浓度(mM)。其中仅较弱配体(配体B)存在时，使用的命名为FeOHLBk。例如，限定为FeOHT-3:l-Ad20的材料是利用三个Fe对一个酒石酸的摩尔比和20mM的己二酸的浓度制备的。溶液中铁浓度为40mM,除非在图中另外描述。材料所有的^f匕学品购自Sigma-Aldrich,Dorset,UK,除非另外指出。所有的实验器亚是聚丙烯的。配体-修饰的聚氧基-羟基铁离子材料的制备中使用的材料对于体内研究是用食品级化学品或药品级化学品制备的，也来自Sigma-Aldrich，除了在58Fe氯化铁的制备中使用的58Fe元素《失，其购自Chemgas，Boulogne,France。方法在筛选实验中，一系列饮食配体被测试它们对于固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料的形成的影响。简单地，在离心管中，固定体积的正4失的储备溶液(400mMFeCl3，50mMMOPS,pH1.4)与变化体积的配体的^f诸备溶液(400mM，除了麦芽糖醇，其为200mM,加上50mMMOPS和0.9%NaCl)混合以获4寻希望的金属配体比率。体积随后相等地;故调整为具有50mMMOPS和0.9%NaCl的溶液的等值。在这个阶段获得的所有溶液在pH<2.0是完全可溶的。采用小等分试样以确认起始离子浓度，随后pH通过逐滴加入浓NaOH^U是高到~6.5以避免体积的4交大改变。在2500rpm离心10分钟后，获取上清液的等分试样以分析残留在溶液中的铁。残留的上清液^皮丟弃，pH6(MOPS10mM)或pH4(醋酸10mM)的固定体积的溶解緩冲剂随后被加入到每个管的湿润固体中并在室温下孵育过夜。所述管随后被离心(2500rpm,10分钟)，获取上清液的等分试样以测定被分解的铁。每个等分试样中的铁浓度通过ICPOES分析测量。谅定实-發铁的酸性浓储备溶液(如氯化铁)被加入到包含合适浓度的配体A、配体B或配体A和B的溶液以获得希望的M:L比。在一些情况中，0.9%w/v的电解质(例如NaCl或KC1)也3皮力。入。溶'液被彻底混合，收集的等分试样用于分析"起始铁"浓度。溶液的pH总是<2.0，铁完全被溶解。4妻下来pH通过逐滴加入NaOH的浓溶液并不断搅拌一皮緩慢4是高，直到混合物达到^咸性pH(通常〉8.0)。在滴定的不同点，混合物的均一等分试才羊(lmL)一皮收集并转移到Eppendorf管。形成的任何聚集体通过离心从溶液分离(10分钟，13000rpm)。上清液中的铁浓度通过ICPOES被估计。在一些情况中，上清液-波分析水合樣i粒4失的存在，测量粒径分布(参见下面)。当水合孩i冲立纟失存在时，上清'液一皮超滤(Vivaspin3,000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH,Goettingcn,Germany)，滤液中的4失浓度，即"可溶4失，，通过ICPOES被分析,，茵#豕体—修彿的果真差—羟差*^斜备按照类似于上面描述的滴定实验的方案制备所述材料。简单i也，《失的酸性浓卩诸备;容液纟皮加入到包含配体A、配体B或配体A和B的〉容液。在一些情况中，0.9%w/v的电解质也4皮加入。溶液的"起始pH，，总是<2.0,铁完全被溶解。接下来pH通过逐滴加入NaOH的浓溶液并不断搅拌被緩慢提高，直到达到希望的最终pH。在制备作为沉淀的固体材料时，整个混合物随后被转移到离心瓶并在4500rpm旋转15分钟。上清液被丟弃，凝聚的固相被收集在陪替氏培养皿中。必须时，被随后在45。C炉中干燥最少8小时。可替代地，混合物(沉淀和上清液)在-20。C和0.4mbar一皮冻干。在制备作为水合的^f敖粒材料的固体材料时，总混合物被如上冻干或通过超滤一皮;农缩(Vivaspin3000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH，Goettingen，Germany),随后在45GC的炉中被风干最少8小时。在一些情况中，在经历上述干燥过程之前，混合物在水中被渗析(l,OOODaregeneratedcellulosemembraneSpectra/pro7，Cole-Parmer,London,UK)以去除过量《失、配体和电解质。在利用石友酸氢盐作为配体B时，这个方案的变化被用于避免在酸性pH从碳酸氢盐的转化释放C02。包含配体A(在可适用时)和碳酸氢盐的起始溶液在pH8.5^皮制备。铁的酸性浓储备溶液的合适体积随后与NaOH(需要时逐渐加入到混合物)^皮逐滴加入，以便总是维持pH".5。制备的最后pH为8.5。游菜实验已知量的固体配体"奮饰的聚氧基-羟基正4失材剩"故加入到管中(每管约3mg铁)。随后，3mL緩冲剂(参见下面)被加入，管被有力地摇动并在室温下孵育过4复。在4500rpm离心15分钟以乂人水合相分离凝集的固相后，上清液的等分试样^皮收集以测量解聚的铁浓度。残余的上清液被丢弃。残余材料(即湿润沉淀)的体积净皮记录。浓HN03华皮加入到这个沉淀，新的体积4皮i己录。管,皮方欠置在室温下直到所有的沉淀被溶解，等分试样被收集用于ICPOES分4斤以测定湿润'沉淀中的《失浓度。38緩冲剂为具有具有0.9%NaCl，pH7.0的50mMMOPS，；具有0.9%NaCl,pH5.8-6.0和1.8-2.2的50mM马来酸;具有0.9%NaCl的pH4.0-4.5的50mM醋酸钠/50mM;水醋酸。体,/、,應谅化实一發一定量的固体配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料或对照材料，即硫酸亚铁、氯化铁、或未改性的铁氧-氢氧化物，相当于60mg元素铁，被加入到合成的胃(胃)溶液(50mL2g/LNaCl,0.15MHC1和0.3mg/mL猪胃蛋白酶)并在37。C孵育30分钟，剧烈摇动。随后5mL的获得的胃的混合物纟皮加入到30mL合成的十二指肠溶液(包含10g/L胰酶和2g/LNaCl，50mM碳酸氢盐緩冲剂中，pH9.5)。终体积为35mL并且终pH为7.0。混合物在37°C^皮孵育60分钟，伴随剧烈摇动。在所述过程中在不同的时间点收集均一等分试样(lmL),并在13,000rpm离心10分4中以分离凝集和水合相。通过ICPOES分析上清液的《失含量。在试-验的最后，残余的溶液在4,500rpm离心15分钟，上清液通过ICPOES^皮分析Fe含量。残余材料(即湿润沉淀)的体积净皮记录。浓HN034皮力口入到这个湿润沉淀，记录新体积。试管纟皮it置在室温直到所有的沉淀溶解，等分试样一皮收集用于ICPOKS分析，以测定没有解聚/溶解的铁的量。铁的起始量一皮计算为湿润沉淀的4失加上上清液中的名失。为了区别上清液中的溶解铁和水合微粒铁，在每个时间点，这个分4留亏皮超滤(Vivaspin3,000Damolecularweightcut-offpolyethersulfonemembrane,SartoriusStediumBiotechGmbH,Goettingen，Germany)并通过ICPOES被再次分析。商业铁制备的胃肠消化也利用由生产商推荐的总铁的剂量用这个实-验测试焦石粦酸《失14mg(Lipofer，Boots);二甘氨酸亚4失20mg(Gentleiron,Solgar);氲氧4匕4失聚麦芽斗唐复合物80mg(Maltofer,FerrumHausmann);三麦芽糖铁30mg(Trimaltol，IronUnlimited)。政#的体,/、眾應^r化实—绘在模拟胃和肠条件下，配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的粒径利用适合的"体外胃肠消化试验"(其中在溶液中没有蛋白)被测定。需要没有蛋白质以测量粒径，因为它们干扰测量，但是所述过程另外相同于"体外胃肠消化实验"，额外的等分试样在各个时间点被收集用于粒径的测定。感应4f合等离子体发射充谬为V^/c尸(9五》矛寸用JY2000—2ICPOES(HoribaJobinYvonLtd.,Stanmore，U.K.)在259.940nm的铁特定波长测量溶液或固体(包括湿润固体)的铁含量。溶液在分析前在5%硝酸中稀释，而固体用浓HN03消化。溶液中或固相中离子的百分比依赖于该实验通过起始铁含量和溶液相中的铁或固相中的铁的差别测定。在径的辦定微米-大小的樣l粒的粒径分布利用具有Hydro卞P分散单位的Mastersizer2000观'J定(MalvernInstrumentsLtd,Malvern,UK)，而纟内米-大小的孩史并立用ZetasizerNanoZS(MalvernInstrumentsLtd,Malvern,UK)测定。Mastersizer测量不要求才羊品预处理，而需要离心以在Zetasizer测量前去除大颗4立。结构分析速#*子Jf微镜和能量为、教X-射戏'分浙fED^)通过首先在曱醇中分散粉末，随后在标准有孔碳TEM支持膜上滴才更(drop-casting)来分析粉末才羊品。商购片剂#1类似地分析，1旦是首先一皮石展石卒以释方文4分末。由InstituteforMaterialsResearch,UniversityofLeeds,UK进行分析。^搭速射!岂子i微镜通过首先在甲醇中分散粉末，随后在标准有孔碳TEM支持膜上滴才更(drop-casting)来分4斤4分末样品。商购片剂,皮类似地分析，但是首先被碾碎以释放粉末。分析通过偏差-校正的扫描透射电子显微镜(Daresbury;superSTEM沐行。ir,A为、浙卿利用具有NicoletAvatar360光i普i十(具有4000-650cm-1的》皮长范围详口4cm—1的分多争率)的DurasamplIRdiamondATRaccessory#:集。由ITSTestingServices(UK)Ltd,SunburyonThames,UK进4亍分析。Z-射彭'f射为、浙样品作为干粉分析。商购片剂被碾碎以释》文粉末。在UniversityofCambridge，利用PhilipsX'PertPW3020(theta/2theta，2motors)，通过X-射线衍射分析进行分析，达到14小时的扫描时间和CuKalpha上5-70。20。体内吸收研究受试者招募患有轻微铁缺乏性贫血(定义为血红蛋白在10-11.9g/dL之间，加上血清铁蛋白低于20昭/L或转铁蛋白饱和度低于10%)或明显的铁缺乏(定义为血清铁蛋白低于12昭/L)的健康年轻妇女(年龄18-45岁)参与这项研究。排除标准为怀孕或哺乳和已知乳糜泄、中度/严重贫血(血红蛋白水平<10g/dL)、心血管疾病、十曼性呼吸道疾病、慢性肝疾病、肾病、慢性感染、或慢性炎症。其他排除标准为在过去三个月内手术、在过去十年内"i貪断癌症、遗传性血色病或血红蛋白病的已知病史、可能改变《失^i射的目前治疗、最近的血液捐赠/重度血液丧失(在过去3个月内)。规律服用维生素和矿物补充剂的受试者一皮要求筛选前2周停止补充。从所有受试者获4寻书面知'lt同意书。研究方案由SuffolkLocalResearchEthicsCommittee批准。研宏財实验处理为单剂量的58Fe标记的配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料(60mg总铁)或疏酸亚铁(64mg总铁)。石克酸亚铁被用作参考剂量以对照不良口及收个体(定义为那些在石克酸亚4失4聂取后只于于血浆铁在曲线(AUC)下没有显著的净区域的个体)。交叉研究设计被使用，每个志愿者充当她自身的对照。Fe吸收是基于摄取标记的铁实验化合物后14天后，Fe稳定同位素标记的红细胞并入。在具有14天时间的整夜禁食后，在严格的标准化条件和密切的监督下，摄取(有或没有早餐)实验化合物和参考化合物(硫酸亚4失)，在纟失化合物4菱取后4小时不允许4聂耳又食物或流体(除了水)。在2个访问的每个期间4聂取10个血液样品(12mL)以测定Fe在下面的时间的吸收摄取前和摄取铁化合物后30、60、90、120、180、210和240分钟。另外的血液样品在基线处获取(才聂取前)以确定铁水平(全血计数、铁蛋白、可溶转铁蛋白受体、转铁蛋白饱和度)并测定红细力包58Fe并入。基于Smithctal的方法，通过利用生色团Ferene,通过标准临床化学实验分析总血清铁浓度。矛J用ElanDRCPlusInductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometer(PerkinElmerSciex，Beaconsfield,UK)观'J定58Fe的RBC并入。进样系统由V-槽雾化器、双程喷雾室、可卸下的石英喷灯、和石英注射器(2mm内径)组成。柏-尖端的采样器和截取锥(PerkinElmerSciex,Beaconsfield,UK)用作全部分析。基线全血才羊品在研究中在纟会予60mg用2mg58Fe标记的口月lFe补充剂前立即/人参予者收集，第二血液样品在给予后14天收集。全血用包含0.5%TritonX-100,1%bulan-1-ol,0.5%氨，和0.007%硝酸的水溶液稀释100倍。仪器情况被调整为最佳信号灵敏度(经由24Mg,115Inand238U同位素的测量)、最小氧化物形成(经由140Ceand155Gd同位素的测量以允许监测在m/z=155处CeO形成的程度)和最小双带电离子形成(经由138Baand69Ga同位素信号的测量允许监测在m/z=69处138Ba2+形成的程度)。进一步调整随后#:进行以减少58Fe和57Fe之间的质量偏倚(约5%)。检测器电压对于模拟和脉冲阶段分别从典型的-2400详口1550VP争到-1725和1050V。"Fe-麵记的Jt化的*备58Fe标记的氯化铁溶液通过将100mg富含58Fe的的元素铁(Chemgas,Boulogne,France)〉容解在梨形3皮璃烧并瓦中的4mL37%HC1中制备，所述烧弁瓦连^t妄到冷凝器并在水浴中在48°C加热。随着氯浓度降低，温度随时间逐渐升高以保持溶液沸腾。当元素铁粉末一皮〉容解时，0.5mL30%过氧4匕氢#皮加入以fU匕二^介4失为正4失。一旦氧化反应完成，即，一旦02气泡的形成停止，烧瓶随后被密封。终:容液中《失的浓度通过ICPOES测定，Ferrozine实-睑用于确i人二伤、铁的缺乏。5Ve标记的躯伴攻控的果真差-,差i获封辨的劍务按照上面描述的方案(常见固体配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的制备)，利用包含3.5%w/w58Fe的氯化铁储备溶液(在摄取的固体材料中每60mg总铁2mg的58Fe)，从上述58Fe标记的氯化铁溶液制备富含58Fe的选择配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料。结果和讨论躯体J的效^一系列配体，即麦芽4唐醇、琥珀酸、4宁檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、葡糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸和谷胺酰胺，被研究它们对4失聚氧-氢氧化物乂人溶液沉淀的作用。最初，利用上面描述的筛选实-验在1:1到l:5的比率测试全部配体并分为三个组。第一组，"强配体"，为发现在比率1:1时抑制80%的固体材料的形成的配体，包括葡糖酸、柠檬酸和麦芽糖醇。第二组，"弱配体"，为发现对于固体材料形成的量的作用极小的配体(在所有测试比率<10%),包括天冬氨酸、琥珀酸、乳酸、谷氨酸和组氨酸。第三组，"中间配体"，为发现在至少测试的一个比率对于固体材料形成的量具有介于强和弱配体之间的影响的配体，包括苹果酸、酒石酸和谷胺酰胺。在第二个实例中，来自上面描述的三个组的六个配体4皮重新筛选它们在不同M:L比率对4失聚氧基-氢氧化物沉淀的形成和pH6和pH4緩冲剂中形成的固体材料的溶解的作用(常见上面的筛选实验)。如预期的，配体对于被沉淀的聚氧基-羟基铁的百分比具有不同的作用，依赖于(a)配体所属的组和(b)M:L比率。然而，形成的固体材料，表明不同的重新水合性能，其从沉淀行为不是被预测。利用强亲和力配体，即麦芽4唐醇，弱亲和力配体，即琥珀酸，中间亲和力配体，即苹果酸的结果的实例在图1A和B中显示。再溶清楚地依赖于配体和其与《失的比率，其可以纟皮预期。不能预期的是强配体，麦芽糖醇在pH6.0，没有促进铁的任何再溶，尽管事实是在这个pll下，可溶的铁-麦芽糖醇复合体可以被形成(对于铁的至少一部分)。此外，中间配体，苹果酸，与强配体麦芽糖醇相比，在pH6.0允许铁从固相更多地溶解-甚至当比率为匹配时(c.f.1:1)。与其^也配体或比率的进一步的结果的实例在表1中示出。表1:单个配体对聚氧基-羟基铁沉淀和铁的再溶的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>两个配体，即苹果酸和酒石酸，其在筛选实验中表现出最大的作用，一皮选择用于更详细的研究。利用更限定的实-验在四个不同的纟爰冲剂中研究再;容寸生能(常见DisaggregationAssayinMethods)。纟爰沖剂包含0.9%w/v的电解质，以便获得的结果能反映生物学离子强度环境中材料的行为。并且pH环境被选择以反映从胃(pH1.8)到肠(pH7.0)的胃肠道的不同部分。首先，表2中示出的结果确定两个配体不仅影响沉淀还影响解聚性能，取决于在铁聚氧基-氢氧化物材料的制备中所用的比率，其可以在上面的筛选实验中看出。通常，提高配体比率降低配体-修饰的聚氧基-羟基正铁固体材料的形成并提高解聚性能。然而，用一个配体看到的作用的程度不反映用其他配体(如这里示出的苹果酸和酒石酸)看到的作用的程度。如表2中示出的，用苹果酸^L察到的结果是可再生的，M:L比率1:2。表2:苹果酸和酒石酸比率对作为配体一务饰的聚氧基-羟基正铁材料的铁沉淀百分比和所述材料的解聚的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>配体—j奮饰的聚氧基-羟基正4失材料在50mMMOPS和0.9%NaCl在pH6.5一皮制备。起始铁浓度为26.7mM。沉淀步骤在单独的管中进行(a)按照筛选实,睑中描述的沉淀过程，或作为成批(b)*接照配体"'务饰的聚氧基-羟基正铁材料的制备(参见方法)。所有材料的解聚根据解聚实验(参见方法)中列出的方法进行。其次，利用方法部分描述的滴定方案研究配体对配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的形成速率的作用。图2是随着pH的提高，固体材料的形成速率。苹果酸的加入被发现与配体缺失相比延迟固体材料形成。在配体与导致固体材料形成的聚氧基-羟基正铁物质的聚合竟争时，这个情况一皮预期。然而，未预并+到的是，酒石酸纟皮发现在较低pH时对固体材料的形成具有促进作用。这与竟争不相关。在这个配体的情况下，酒石酸表现出增强沉淀。另一观察是酒石酸，在碱性pH(>7.5)，促进这个材料的解聚。实际上，图16表现出两个固相的形成的典型特征，即凝聚和水合的酒石酸-改性的正铁聚氧基-氢氧化物按照方法中描述的滴定方案具有提高的Ph。这些结果也用其他配体A和配体B观察到(结果未示出)。在不同pll形成的配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的解聚特性如图3中示出的对于苹果酸盐/酯表现出变化。随着材料的制备的pH提高，解聚特征降低。这是根据随着提高的pH，氧桥的聚合和形成提高，可能限制材料上配体的改性作用。还研究了在配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的制备中，以氯化钠(NaCl)或氯化钟(KCl)存在的0.9%w/v电解质。图4A示出了与没有NaCl制备的相同材料相比，0.9%NaCl的存在在M:L比率4:1处不影响酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料的解聚特征。类似地，图4B示出了0.9%KC1的存在不改变M,L比率2:1处(包含50mM尼克酸的溶液)酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料的解聚特征。最后，相对于解聚研究了干燥配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的作用。干燥所述材料通常导致其解聚的中等减少，如通过M:L比率4:1处酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料示例的，其在图5中示出。在烘炉-干燥和冷冻-干燥方法之间^见察到不一致的差别(图5)。鉱体S的放果上面描述的几乎所有研究均用在MOPS緩沖剂中产生的配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料进行。MOPS由于其与最多的金属离子的非常弱的羟化作用，因此它很少干扰金属复合体的形成，经常用在金属物种形成研究中。然而，MOPS具有7.2的pKa，由此具有约中性pH的緩冲能力。因此，虽然MOPS将不与铁直接相互作用或防止固体材冲牛的形成，^f旦是它可以通过控制环境pH的变化速率间接影响固体的形成。此外，在配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料样的。因此，为了研究緩冲剂或配体B对配体-修饰的聚氧基-羟基正4失材料的形成和再溶性能的影响，我们选才奪在不同pH范围具有緩冲能力的一系列化合物-即己二酸、碳S臾氢盐、醋酸、戊二酸、戊二酸二曱酯、庚二酸、琥珀酸、香草醛、色氨酸、苯甲酸、丙酸、;朋酉交、尼克酉臾和盐酸p比口多醇。图6示出了改变用于己二酸盐的MOPS对于酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料(在M:L比率4:1处)的形成速率的作用(图6(i))，以及其另一方面对未改性的聚氧基-羟基正铁材料的作用(图6(ii))。在两种情况中，己二酸盐对固体材料的形成速率具有促进作用。这些观察后，利用改变M:L比率研究酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料的形成和解聚特征。与MOPS相比(表2),己二酸降低了形成的材料的解聚能力(表3)，除了在胃pH(pH1.8),其用两种緩沖剂均表现出低解聚能力。相反，在苹果酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料的情况中，碳酸氢盐对于材料的沉淀百分比和解聚能力具有消极影响(表2和3)。这些作用下降伴随较低浓度的己二酸而不是碳酸氢盐下降(表3,粗体lt据)。配体B对酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料的解聚特征的影响与尼克酸和苯甲酸进一步在图7中示出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>酒石酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料是按照方案"配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材津牛"(参见方法)，在pH4.0，在50mM己二酸(Ad50)或20mM己二酸(Ad20)中，没有电解质的存在下制备的。苹果酸-改性的聚氧基-羟基正铁材料是按照同样的过程，在pH8.5,在lOOmM石友酸氢盐(Bic100)或25mM碳酸氢盐(Bic25)中，没有电解质的存在下制备的。才艮据解聚实-验(参见方法)中列出的方法，利用非-干燥的材料(对于FeOHT-Ad50和FeOHM-Bic100)和烘干的材料(对于FeOHT-Ad20和FeOHM-Bic25),进4亍所述材料的解聚。修谬#菜褒差_,差j￡获/^f^潜游々浙上面制备的固体配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料不同于目前可获得的铁制剂，不同在于它们不是简单的无机亚铁离子盐(如硫酸亚铁)、其中金属与有机配体(如三麦芽糖醇铁)配位的铁复合体，也不是有才几配体包裹4失矿物孩史粒(如，聚麦芽糖4失或"Maltofer'，)。通过能量分f^X-射线分析(EDX)测量的来自我们的固体配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的微粒的元素分析清楚地表明在包含铁—和氧-的微粒中碳原子的存在(实例在图8中示出)。此外，所述材料的红外光谱表明除了丰富存在的羟基基团，配体和金属之间(图9)的类似-共价键的存在(图9)。这表明配体通过表面结合#1并入金属氧-氢氧化物的结构中，而不是简单地吸附或"捕获"。所述材料的溶解特征的变化可以通过这样的方式容易地解释，其中所述配体改变金属-氧-氢氧化物晶才各。在新鲜沉淀的4失氧-氢氧化物中，水合氧化铁-类似结构被观察到，具有一些清楚的结晶区配体B的加入，在色氨酸的这个情况下，降低结晶程度，而配体A和B的加入，在色氨酸和酒石酸的情况下，几乎完全消除结晶度(图l1)。Maltofer，其是有机配体包裹的铁矿物微粒，看起来更像新鲜沉淀的正4失氧基-氢氧化物，表明所述配体没有显著改变其初级结构。这个比较利用X-射线衍射被最佳观察到，其中氢氧化铁峰对于配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料没有检测到，而尽管由于非常小的初级孩吏粒(小纟内米数)造成宽峰和噪声峰，它们在Maltofer中可以;波看到(图12)。^体配傳-修彿的聚真差—秀差i获封辨的眾應谅化我们比较在显示的胃肠条件下一些现有#支术和商业4失化合物的解聚与配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的解聚(参见方法)。与硫酸亚铁、正铁氧基-氢氧化物和聚麦芽糖铁(Maltofer)相比，两个配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的胃解聚(pHl.2)和胃溶解特征在图IO中示出。在酸性pH，硫酸亚铁解聚和溶解非常好，其对于金属盐是预期到的。相反，Maltofer在胃条件中解聚非常快(5分钟后几乎80%的铁被解聚)但是仍然维持水合微粒形式(通常约20nm粒径结果未示出)(图10)。来自Maltofer的铁溶解百分比小于5%，虽然应当注意到通过结合到超滤膜可以有直到10%的4失损失。相比较，与正铁氧基-氢氧化物和石克酸亚4失相比，两个新型配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料具有中间的解聚特征。此外，这些材料的溶解在胃条件下接近平行于解聚特征，虽然对于这些新型材料不需要是这种情况。这些#t据表明未改性的正4失氧基-氪氧化物、Maltofer、硫酸亚铁和我们的配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料之间的明显不同。我们的新型配体"奮饰的聚氧基-羟基正4失材并牛在胃和肠情况下的解聚也与其他商业上可获得的铁化合物(即，焦磷酸铁、氯化铁、三麦芽糖醇铁和二甘氨酸亚《失)的解聚比4交。商业上的化合物不能适当地解聚(如焦磷酸铁)或者它们解聚非常快速(图14)。这个快速解聚，如果与溶解平行，认为与造成肠腔中的铁离子的单次递送是有关系的，类似地，因此，对于副作用的发生是有责任的。新型配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料表明控制释放的程度，虽然，在对于新型材料的解聚的速率中可以看到清楚的区别,表明它们的性能可以根据需要调整(图14)。应当注意到图14中，铁是否维持在溶液中或不在pll7.0仅是是否螯合剂/配体是否存在的参数(因为它们将天然存在肠中)，所以对于石克酸亚4失和氯化《失的凄t据(其中没有配体存在于化合物中)不应当被过度解释。在对于在人类志愿者中,皮进一步测试(参见下面)的一些配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料在胃和肠条件下的铁解聚和溶解在图15中示出。我们再次示出了对于新型材^1"的一定范围的不同解聚和溶解特征，表明需要时调整它们的可能性。在通过一些酒石酸盐-改性的聚氧基-羟基正4失材冲牛的改性的胃肠消4匕实-验后的if立径分布研究示于图17中。改变M:L比率(第一与第二条)、pII的制备(第二与第三条)和配体B的类型(第四条)清楚地影响获得的微粒大小并因此影响解聚/溶解特征。随着提高的酒石酸盐浓度尤其存在较小微粒大小的增加，表明随着提高的L含量，初级粒子的凝集较少。此外，制备的pH越高，获得的微粒粒径越小。^体躯体—修辟的菜真差—趁差^获#_#在人类哞的获吸收七个配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料已经被进一步评估它们在人类志愿者中的吸收，结果与未改性的正铁氧基-氢氧化物对比。结果的总结在表4中示出。表4:不同配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的体内吸收<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在固体配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料的消化和百分比铁吸收(以并入58Fe的红血球细胞除以0.80计算)后3个小时血清铁提高。平均数士SEM(n范围从2-4);*对于FeOH,在180分钟CONG基线血清铁值的下降。化合物的血清吸收特征(图13)表明新型配体-修饰的聚氧基-羟基正铁材料与硫酸亚铁相比具有更低的铁吸收速率，这会是有利的，因为这将防止来自4失的瞬时高水平的系统暴露和潜在损害。存在来自所有制剂的清楚的铁吸收(图13),并且对于至少一个制剂，据估计相当于硫酸亚铁。尤其值得注意的是文献报道表明聚麦芽糖铁在消化后不产生可检测的血清铁的提高，铁的吸收非常低(Kaltwasseretal,1987)，将与我们对于正《失氧基-氢氧化物的^t据一致。化合物FeOHT-2:1-TRP15和FeOH葡糖酸20是怎样改变这些新型材料的组成的实例，改变它们的血清铁特征但是维持铁吸收的相同百分比(图13)再次表明所述材料可以:被调整以获得理想的结果。参考文献本文引用或与这个申请一起提交的公开出版物、专利和专利申请，包括作为信息披露声明的部分提交的参考文献的全部内容通过引用结合于此。BobtelskyMandJordanJ.Thestructureandbehaviourofferrictartrateandcitratecomplexesindilutesolutions.JournaloftheAmericanChemicalSociety1947;69:2286-2290.EdgertonVR,GardnerGW，OhiraY，GunawardenaKA，SenewiratneB.Iron-deficiencyanaemiaanditseffectonworkerproductivityandactivitypatterns.BritishMedicalJournal1979;2(6204):1546-1549.GeisserPandMi311erA.Pharmacokineticsofironsaltsandferrichydroxide-carbohydratecomplexes.Arzneimittelforshung/DmgResearch1987;37(1》100-104.GoddardAF,JamesMW，MclntyreASandScottBB.Guidelinesforthemanagementofirondeficiencyanaemia.BSGGuidelinesinGastroenterology.2005HarveyRSJ，ReffittDM,DoigLA,Mee廳J，EllisRD,ThompsonRPH,andPowellJJ.Ferrictrimaltolcorrectsirondeficiencyanaemiainpatientsintoleranttoiron.AlimentaryPharmacology&Therapeutics1998;12(9):845-848.HeinrichI-IC.Bioavailabilityoftrivalentironinoralpreparations.Arzneimittelforshung/DrugResearch1975;25(3):420-426.HercbergS,PreziosiP&GalanRIrondeficiencyinEurope.PublicHealthNutrition2001;4，537-545.JugdaohsinghR,AfsharmdS，McCrohanCR，WhiteKN，ThompsonRPIIandPowellJJ.Arapidnon-equilibriumcriticalprecipitationassaytoassessaluminium-ligandinteractions.ChemicalSpeciationandBioavailability2004;16(3):87-96.KaltwasserJP;Werner,E;Niechzial,M(1987).Bioavailabilityandtherapeuticefficacyofbivalentandtrivalentironpreparations.Arzneimittelforshung/DrugResearch,37(Ia):122-129.NielsenP，GabbeEE,FisherR,andHeinrichHC.Bioavailabilityofironfromoralferricpolymaltoseinhumans.Arzneimittelforshung/DrugResearch1994;44(1):743-748.PowellJ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光i普进一步包括对应M-O、O-H之间的键:和单独L的一个或多个峰。52.根据权利要求48至51中任一项所述的正铁组合物，其中所述配体L包括酒石酸根或己二酸才艮或琥珀酸才艮。53.根据权利要求52所述的正铁组合物，其中所述配体L包括酒石酸才艮和己二酸才艮。54.根据权利要求52所述的正铁组合物，其中所述配体L包括酒石酸4艮和琥珀酸才艮。55.根据权利要求48至54中任一项所述的正铁组合物，其中所述比率M:L在约1:5和5:1之间。56.才艮据4又利要求48至55中4壬一项所述的正4失组合物，是FeOIIAdlOO和FeT-3:1-Ad20。57.根据权利要求45至56中任一项所述的正铁组合物，其中所述组合物为补充剂、强化剂或食品添加剂。58.通过一又利要求1至44中4壬一项所述的方法获得的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(MxLy(OH)n)的组合物或如权利要求45至57中任一项限定的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(M山y(OH)n)的组合物在制备将所迷金属离子治疗性递送给所述受试者的药物中的应用。59.通过权利要求1至44中任一项所述的方法获得的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(MxLy(OH)n)或如权利要求45至57中任一项所限定的固体配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料(M山y(OH)n)在将所述金属离子递送给所述受试者的治疗中的应用。全文摘要本发明披露了配体-修饰的聚氧基-羟基金属离子材料及它们的应用，尤其是用于营养、医疗、化妆或生物相关的应用，例如用于治疗与所述材料的成分相关的缺乏或者用于去除能够结合所述材料的内源性物质。本发明进一步涉及用于制备所述材料和优化它们的物理化学性质的方法和它们的医疗应用。文档编号C07G99/00GK101627047SQ200880004288公开日2010年1月13日申请日期2008年2月6日优先权日2007年2月6日发明者乔纳森·约瑟夫·鲍威尔,努诺·乔治·罗德里格斯·法里亚,多拉·伊沙贝尔·阿马拉尔·佩雷拉,西尔万·弗朗索瓦丝·阿里内·布鲁格格拉贝申请人:医学研究委员会