葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物的制作方法

专利名称：葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物的制作方法
葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物本发明涉及显示优异的葡糖激酶(葡糖激酶激活剂，GKAs)活性的新化合物和包 含其作为活性成分的药物组合物。糖尿病对人体健康产生有害影响，导致各种并发症。可以将糖尿病分类成1型糖 尿病，其中因胰腺细胞破坏而无法分泌胰岛素；和2型糖尿病，其中因其他疾病无法产生胰 岛素或身体对胰岛素无应答。2型糖尿病占患有糖尿病的患者总数的90%以上。伴随糖尿 病的典型并发症包括高脂血症、高血压、视网膜变性、肾衰竭等(Zimmer P.等人，Nature, 2001，414，782)。作为糖尿病治疗剂，使用磺酰脲类(有利于胰腺细胞中的胰岛素分泌)、 双胍类(抑制肝中葡萄糖产生)、α-糖苷酶抑制剂(抑制肠中葡萄糖摄取)等，其中近期 集中于过氧化物酶体增生物激活受体Y (PPARy)激动剂(噻唑啉二酮类，增加胰岛素敏感 度)。然而，根据相应作用机制，这些药剂显示一定的副作用，例如体重增加(Moller D. Ε.， Nature, 2001,414,821)。因此，已经对研发治疗糖尿病、但不会导致这种副作用的活性剂存 在需求。对正常健康人而言，血糖通过各种内分泌血糖稳定(glucostatic)系统精确控制 在安全而狭窄的生理范围内。如果这种血糖稳定系统不工作，则首先发生葡萄糖耐受不良， 逐步发展成2型糖尿病。这种控制机制的功能障碍是因如下原因所致(i)胰岛素从胰腺 细胞分泌减少；(ii)肝、脂肪组织细胞和骨骼肌细胞中胰岛素抗药性增加；和(iii)肝过量 产生血糖。根据过去40年中获得的许多研究信息，属于己糖激酶IV系列的葡糖激酶涉及直 接控制血中葡萄糖含量的第一个葡萄糖代谢步骤，由此它在维持体内葡萄糖动态平衡中起 重要作用。胰腺细胞中的葡糖激酶可以通过作为葡萄糖感受器起作用来确定葡萄糖刺激的 胰岛素释放(GSIR)的阈值。葡糖激酶通过将葡萄糖磷酸化成消耗ATP的葡萄糖-6-磷酸 并且将葡萄糖-6-磷酸保持在细胞中而降低血糖(Meglasson M. D.和Matschinsky F. M.， Diabetes Metab Rev，1986，2，163)。另一方面，肝细胞中的葡糖激酶具有受葡糖激酶调节蛋白短期调控的特征。葡糖 激酶调节蛋白与葡糖激酶形成1 1复合物并且作为“竞争性抑制剂”对葡萄糖起作用， 以将失活的葡糖激酶限制在核内并且防止其受到其他蛋白质类例如分解酶等的作用而使 其保持稳定。据报道果糖-6-磷酸进一步稳定葡糖激酶调节蛋白，而果糖-1-磷酸使葡 糖激酶从葡糖激酶调节蛋白中分离并且将其从核转移至细胞质，以保持其活化状态(Van Schaftingen Ε. ,Eur J Biochem，1989，179)。肝细胞中的葡糖激酶控制肝中的葡萄糖代谢。 即，葡萄糖摄取和产生在饱腹或空腹状态下得到有效控制(Agius L.等人，J Biol Chem, 1996，271，30479)。如上所述，葡糖激酶活化如下两个功能⑴直接控制肝中血糖；和(ii)在检测胰腺中葡萄糖浓度后有利于胰岛素在生理范围内分泌，且由此在维持葡萄糖动态平衡中起极 为重要的作用。在许多啮齿动物模型中的实验结果启示，葡糖激酶是维持葡萄糖动态平衡的关键 调节剂。胰腺β细胞中缺乏葡糖激酶基因功能的大鼠显示显著的血糖过多症状，肝细胞 中缺乏葡糖激酶基因功能的大鼠显示葡萄糖摄取抑制和血糖过多症状。另一方面，当葡糖 激酶基因在正常大鼠肝细胞中过度表达时，显示了葡萄糖耐受的改善效果(RossettiL.等 人，Am J Physiol，1997，273，E743)。葡糖激酶在糖尿病大鼠中的过度表达诱导在空腹状态 下的葡萄糖耐受改善和降血糖效果(Desai U. J.等人，Am J Diabetes，2001，50，2285)。迄今为止，在临床上报道了人类的约200种葡糖激酶基因突变体。MODY(青年发病 的成年型糖尿病)-2患者，即2型糖尿病亚型因功能缺失性突变而显示一些葡糖激酶活性 下降、因胰岛素分泌减少而显示高血糖症。相反，基于功能获得性突变，PNDM(持久型新生 儿糖尿病)和PHHI (持续型超高胰岛素血症婴儿期低血糖)患者显示因葡糖激酶活化导致 的严重低血糖症(Matsinsky F. M.等人，Frontiers inDaibetes，2004，16，4-7 章)。这种 与葡糖激酶相关的疾病的表型启示葡糖激酶在维持体内葡萄糖动态平衡中起重要作用，这 暗示了可以研发提高葡糖激酶活性的药物。根据近其月研究(Nakamura A.等人，Impact of small moleculeglucokinase activator on glucose metabolism and beta cell mass, Endocrinology,2008 年 11 月)，葡糖激酶激活剂有利于胰腺β细胞分裂以通过维持胰腺细胞群而改善葡萄糖代谢。 此外，据报道，可以通过仅在20周龄ZDF(Zucker糖尿病脂肪)大鼠模型中恢复肝细胞葡 糖激酶活性来校正葡萄糖代谢和高血糖症(Torres Τ. P.等人，Restoration of hepatic glucokinase expression corrects hepaticglucose flux and norma Iize plasma glucose in zucker diabeticfatty rats，2008 年 10 月，Endocrinology)，这启Tj^可以 肝细胞特异性葡糖激酶激活剂研发为未来可用于1型糖尿病和慢性2型糖尿病的治疗剂。报道了大量葡糖激酶激活剂的研究。作为近期公布的专禾I』，可举出 W02007/007910AU W02006/112549AU W02007/031739, W02007/037534, W02007/043638、 W02007/028135、US20070099930、W02007/041365、W02007/051847、W02007/053345、 W02007/007910,W02006/049304 等。本发明人深入研究了葡糖激酶激活剂，结果发现式(1)的吲哚化合物可有效用作 葡糖激酶激活剂，从而完成了基于吲哚结构的葡糖激酶激活剂的本发明。[发明要解决的技术课题]本发明的目的在于提供式(1)的吲哚化合物的葡糖激酶激活剂。本发明的另一个 目的在于提供用于预防或治疗因葡糖激酶活性下降而引起的疾病的组合物，其包含本发明 化合物作为活性成分。[解决技术课题的方法]本发明提供了下式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体[式1]
(1)其中X 表示 0 或 NH，η表示0-3的数，Y 表示直接键，-(CH2) p0-、- (CH2) 或-(CH2) ,SO2-,ρ表示0-2的数，q表示1-3的数，Rl 表示氢、-(CR4R5) P_A_R6 或-(CR4R5) q-R6，ρ和q如上述所定义，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或任选包含氧代的C3-C8-环烷基，或者表示3 10元杂环 基或杂芳基，它们各自具有1-3个选自0、S和N的杂原子，R6表示氢、羟基、卤素、硝基W1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧羰基 或羧基，R2表示氢、硝基、卤素、C1-C6-烷基或三氟甲基，表示5 12元杂芳基或杂环基，它 们各自具有1-3个选自N和0的杂原子，或者表示任选被C1-C6-烷基磺酰基取代的6 12 元芳基、R3 表示 R7-X-B-X'-，B表示直接键，或者表示3 10元杂环基或杂芳基，它们各自任选包含氧代、任选 稠合以及具有1-4个选自N、0和S的杂原子，X 和 X'彼此独立地表示直接键或选自-CO-A-(CH2)trA-NIMC(O)-A-NIM-A-OC(O)-、-0-、- (CH2)PC (0) -、- (CH2)p0-、- (CH2)PNR4-、-C (0) NR4-和-S (0)厂，其中 ρ 和 q 如上述所定 义，r表示0-2的数，且R4表示氢或C1-C5-烷基，R7表示氢、羟基W1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，表 示6 12元芳基，或者表示4 8元杂芳基或杂环基，它们各自具有1-4个选自N和0的 杂原子，其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可以任选被取代且取代基是一 个或多个选自羟基、卤素、腈、氨基、C1-C6-烷氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基、卤 代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷氧基和氧代的基团。在上述式(1)化合物的定义中，术语“烷基”是指脂族烃基。烷基可以是不合烯基 或炔基部分的饱和烷基、或包含至少一个烯基或炔基部分的不饱和烷基。“烯基”是指包含 至少一个碳_碳双键的基团，“炔基”是指包含至少一个碳_碳三键的基团。烷基在单独使 用或以复合形式例如烷氧基使用时，可以是支链或直链的。除非另有定义，否则烷基可以具有1-20个碳原子。烷基可以是中等大小的具有 1-10个碳原子的烷基。否则，烷基可以是具有1-6个碳原子的低级烷基。其典型的实例包 括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、
18丁烯基等。例如C1-C4-烷基在烷基链上具有1-4个碳原且选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。除非另有定义，否则术语“烷氧基”是指具有1-10个碳原子的烷氧基。除非另有定义，否则术语“环烷基”是指饱和的脂族3 10元环。其典型的实例 包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有定义，否则术语“芳基”包括至少一个具有共价π电子系统的环，例如单 环或稠合多环(即共有相邻碳原子对的环)基团。在本说明书中，芳基是指芳族4 10元、 优选6 10元单环或多环，包括苯基、萘基等。除非另有定义，否则术语“杂芳基”是指芳族3 10元、优选4 8元、更优选5 6元环，其具有1-3个选自N、0和S的杂原子，且可以与苯并或C3-C8环烷基稠合。单环杂 芳基包括但不限于噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、三唑、三嗪、噻 二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳基包括但不限于吲哚、二氢吲哚、苯 并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、 异喹啉、嘌呤、嘌呤并吡啶等。除非另有定义，否则术语“杂环”是指3 10元、优选4 8元、更优选5 6元 环，其具有1-3个选自N、0和S的杂原子，可以与苯并或C3-C8环烷基稠合、且是饱和的或 包含1或2个双键。杂环包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡 喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氢化呋喃等。除非另有定义，否则在本说明书中的其他术语和缩写可以理解为具有本领域技术 人员在本领域中通常使用的含义。在上述式(1)化合物中优选的化合物是这样的化合物，其中X 表示 0 或 ΝΗ，η表示0-3的数，Y 表示直接键，-(CH2) p0-、- (CH2) 或-(CH2) ,SO2-,ρ表示0-2的数，q表示1-3的数，Rl 表示-(CR4R5) P_A_R6 或-(CR4R5) q-R6，ρ和q如上述所定义，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或任选包含氧代的C3-C7-环烷基，或者表示4 8元杂环基 或杂芳基，它们各自具有1-3个选自0、S和N的杂原子，R6表示氢、羟基、卤素、硝基W1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧羰基 或羧基，R2表示氢、卤素、C1-C6-烷基或三氟甲基，表示5 8元杂芳基或杂环基，它们各 自具有1-3个选自N和0的杂原子，或者表示任选被C1-C6-烷基磺酰基取代的6 10元芳 基，R3 表示 R7-X-B-X'-，B表示直接键，或者表示4 10元杂环基或杂芳基，它们各自任选包含氧代、任选 稠合以及具有1-4个选自N、0和S的杂原子，
X 和 X ‘彼此独立地表示直接键或选自-CO-、- (CH2) ,_、-NR4C (0) -、_NR4_、-OC (0) -、-0-、- (CH2)PC (0) -、-C (0) NR4-和-S (0)厂，其中ρ和q如上述所定义，r表示0_2的数，且 R4表示氢或C1-C5-烷基，R7表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，表示6 12元 芳基，或者表示4 8元杂芳基或杂环基，它们各自具有1-4个选自N和0的杂原子，其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可以任选被取代，且取代基是一 个或多个选自羟基、卤素、腈、氨基、C1-C6-烷氨基、二(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基，卤 代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷氧基和氧代的基团。在本发明式⑴的化合物中，取代基Y更优选表示直接键、-0-、-(CH2) 0-、-(CH2)-或-(CH2) SO2-。取代基Rl更优选表示-(CH2)p-A_R6或-(CR4R5) ,-R6，其中ρ表示0_2的数，q表 示1-3的数，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或任选包含氧 代的C3-C6-环烷基，或者表示具有1-2个选自0、S和N的杂原子的5 6元杂环基，R6表 示氢、卤素、硝基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧羰基或羧基。Rl最优选 选自环丙基、环丁基、环戊基、二氟环己基、四氢呋喃，四氢吡喃、(四氢吡喃-4-基)甲基、 四氢噻喃，4-氧代-环己基、(1-甲磺酰基)吡咯烷、(1-乙酰基)哌啶、4-硝基苯基和甲基 丙炔酸酯。取代基R2更优选表示氢、卤素、C1-C3-烷基或三氟甲基，表示5 6元杂芳基或杂 环基，它们各自具有1-3个选自N和0的杂原子，或者表示任选被甲磺酰基取代的6 10 元芳基。R2最优选选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、苯基、甲磺酰基苯基、吡啶，吗啉、1， 2-咪唑、1，3-咪唑，吡咯烷和吡咯。在取代基R3的基团R7-X-B-X'-中，取代基B更优选表示直接键，表示吡唑、咪唑 或噁二唑，它们各自任选被C1-C6-烷基取代，或者表示5 9元杂环基，其任选包含氧代，任 选稠合、以及具有1-4个选自N、S和0的杂原子。B最优选表示直接键或者可以是选自下 式(i)-(xi)的结构 其中R7如上述所定义。取代基X'更优选表示直接键或选自-CO-、-NR4C0-、-SO2-和_0_。取代基X 更优选表示直接键或选自-C (0) NR4-、_NR4_、-OC (0) -、-NR4C (0) -、- (CH 2) C(O)-, -S (0) 2"和-C (O)-O X 最优选表示直接键或选自-C (0) NH-、-C (0) N (Me) -、-NH-、-N (Me) -、-OC (0) -、-N (Me) C(O)-,- (CH2) C(O)-, -S (0) 2-禾口 -C (0)-。取代基R7更优选表示氢、羟基W1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或C4-C6-环烷基，表 示任选被卤素取代的6 10元芳基，或者表示5 6元杂芳基或杂环基，它们各自具有1-4 个选自N和0的杂原子。R7最优选选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、环己基、吡 咯烷、苯基、2-氟苯基、哌啶、吡啶、1，3-吡嗪、1，4-吡嗪、呋喃，三氟甲基、1，2，3，4_四唑和 四氢呋喃。式(1)化合物中的典型化合物是选自如下的化合物-甲醇； {(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-噻
唑-4-基}_甲醇；{(R)-2-[7-(四氢-呋喃-3-基氨基)_1Η_ 吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基}-甲醇；{(R) -2- [7- (1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[ (R)-2-(7_环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-甲醇；{(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[ (R)-2-(5_氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-甲醇；{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；
21
{(R) -2-[5-氯-7-(四氢-噻喃 ~4~ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[ (R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-甲醇;
{(R) -2- [5-溴-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇； [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑-4-基]-甲{(R) -2-[7-环戊氨基-5-(吡啶_3_基氧基)-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；{(R) -2- [5-(吡啶-3-基氧基)_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；环戊基-[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5- 二氢-噻唑_2_基)-IH-吲 哚-7-基]-胺；环戊基-[2-((R)-4-吗啉-4-基甲基_4，5_ 二氢-噻唑_2_基)_1Η_吲 哚-7-基]-胺；环戊基_[2-((R)-4- 二甲氨基甲基-4，5_ 二氢-噻唑_2_基)_1Η_吲 哚-7-基]-胺；{(R) -2- [5-吗啉-4-基甲基-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；[ (R) -2- [7-环戊氨基-5-吡唑-1-基甲基-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-咪唑-1-基甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇； {(R) -2- [7-环戊氨基-5- (1Η-吡咯-3-基甲基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基_1Η_吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-甲醇；[7-环戊氨基-2-((R)-4-羟基甲基-4，5- 二氢-噻唑_2_基)_1Η_吲 哚-5-基]-甲醇；[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸 甲酯；[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸;[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸 乙酯；2-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-1,3-噻 唑-4-基]-乙醇；{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸甲酯；{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻唑-4-基}_乙酸； 2- {(R) -2" [5-氯-7"(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇； [ (R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸;2-[(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢 _1，3_ 噻 唑-4-基]-乙醇；{(R) -2- [5-溴-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [5-溴-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸;[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸 乙酯；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙{(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇；[ (R)-2-(7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸；[ (R)-2-(7_环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；2-[ (R)-2-(7_环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙醇；{(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇；[ (R) -2" (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸甲酯；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸乙酯；{(R) -2- [5-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸甲酯；{(R) -2- [5-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-乙氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸； [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-丙氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸； Jfig[(R)-2_HX ；
(R)-2-P坐-4-基-乙酸
(R)-2-P坐-4-基-乙酸
(R)-2-P坐-4-基-乙酸
(R)-2-
塞唑-4_ (R)-2-塞唑-4_ (R)-2-
(R)-2-
(R)-2--乙酸 (R)-2--乙酸 (R)-2--乙酸 (R)-2-
7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙
5-苯氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻
7-环戊氨基-5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 甲酯；
7-环戊氨基-5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻
5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4， 基}-乙酸甲酯；
5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4， 基}-乙酸;
7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 5-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 5-甲基-7- (4-氧代-环己基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 7-环戊氨基-5- (4-甲磺酰基-苯氧基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 7_环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
-乙酸甲酯； (R)-2--乙酸 (R)-2-
5-二氢- 5-二氢-
酸甲酯；
酸；
唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-4-基 唑-2-基
氢-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；
24
7_环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
7-环戊氨基-5-吡咯烷-1-基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 -乙酸甲酯；
(R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 -乙酸甲酯；
(R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 -乙酸；
-[(R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 -乙醇；
环戊基-{5-甲磺酰基甲基-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻 -IH-吲哚-7-基}-胺； -(4- {2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二
2--[(R)--2-(5-氯--7-环戊氨基-IH-吲哚-2--基)-4,5-1二氢-噻唑ι-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
2--[(R)--2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氢_噻P坐-4-基].-N- (2--吗啉-4-基—乙基)—乙酰胺；
2--[(R)--2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氢_噻P坐-4-基].-N- (3--吗啉-4-基_丙基)_乙酰胺；
2--[(R)--2-(5-氯_-7-环戊氨基-IH-吲哚-2--基)-4,5-1二氢-噻唑I-基]-N-甲
基_乙酰胺；2- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-N， N-二甲基-乙酰胺；2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲 唑-4-基]-1- (3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲 唑-4-基]-1- (3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮；2- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]哌 啶-1-基-乙酮；2- {(R) -2" [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-Ν-甲基-乙酰胺；2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基} -1-吗啉-4-基-乙酮；2-[(R)-2-(7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-[(R)-2-(7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺；1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2- [ (R) _2_ (7~ 环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4， 5-二氢-噻唑-4-基]-乙酮；2-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N-甲基-乙酰胺；2-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-N-乙基-乙 酰胺；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-N-甲基-乙 酰胺；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]吗 啉-4-基-乙酮；N-甲基-2- {(R) -2- [7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻
25
哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻唑-4-基}_乙酰胺；1-吗啉-4-基-2- {(R) -2- [7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4， 5-二氢-噻唑-4-基}-乙酮；{5-氯-2-[(R)-4-(2-二 甲氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-环戊基-胺；{5-氯-2- [ (R) -4- (2_ 吗啉 _4_ 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-环戊基-胺；{5-氯-2-[(R) -4-(2-哌嗪 基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_1H_ 吲 哚-7-基}-环戊基-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-甲基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；1-{2-[ (R) -2-(5-氯 _7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氢-噻唑_4_基]-乙 基}_哌啶-4-醇；(4-{2-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；5--氯-2-{(R)_-4-[2--(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)_乙基]_-4，5- 二氢唑-2-基-IH-吲哚-7-基)_环戊基-胺；
5--氯-2-[(R)-4-(2--哌啶_-1-基-乙基)-4，5_二氢-噻唑--2-基]-1Η哚-7-基-环戊基_胺
5--氯-2-{(R)_-4-[2--(1,1-1二氧代-硫代吗啉-4-基)__乙基]-4，5-二氢唑-2-基-IH-吲哚-7-基)_环戊基-胺；
5--氯-2-[(R)-4-(2--吡唑_-1-基-乙基)-4，5_二氢-噻唑--2-基]-1Η哚-7-基-环戊基_胺 (S)-1-{2- [ (R) -2- (5_ 氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸；{5-氯-2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-环戊基-胺；3- {2- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 基} -5-甲基-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯；3- {2- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 基} -5-甲基-3Η-咪唑-4-甲酸；1-{2-[ (R) -2-(5-氯 _7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_二氢-噻唑_4_基]-乙 基}_吡咯烷-2-酮；
26
1-(2- {(R) -2- [5-氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸； 1-(2- {(R) -2- [5-氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-甲酸二甲酰胺；[ (S)-1-(2- {(R) -2-[5_ 氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；(2-{(R)-4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基} -5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；N- [ (S)-1-(2- {(R) _2_ [5_ 氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；{5-氯-2- [ (R) -4- (2_ 哌嗪 基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺；1-[4- (2- {(R) -2- [5_ 氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5_ 氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-四唑-1-基-乙酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5_ 氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-3，3，3-三氟-丙-1-酮；[4-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；(5-氯-2-{(1 )-4-[2-(2，3，5，6-四氢-[1，2']联吡嗪 _4_ 基)-乙基]_4，5_ 二 氢-噻唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺； (5-氯-2- {(R) -4- [2- (4-嘧啶 _2_ 基-哌嗪 基)-乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；{2- [ (R) -4- (2-氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_基]_5_ 氟-IH-吲哚-7-基}-环 戊基-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；环戊基-{5-氟-2-[(R)-4_(2-吗啉_4_ 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；环戊基-{2- [ (R) -4- (2- 二甲氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]_5_氟-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{5-氟-2-[(R)-4_(2-吡咯烷基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；环戊基-(2- {(R) -4- [2- (1，1_ 二氧代-硫代吗啉_4_基)-乙基]_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基} -5-氟-IH-吲哚-7-基)-胺；4- {2- [ (R) -2- (7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 基}-哌嗪-2-酮；1-(4-{2-[(R)-2-(7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻P坐-4-基]-乙基}_■哌嗪_-1-基)-2_羟基-乙酮；
环戊基_{5-氟-2--[(R) -4- (2-甲磺酰基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-_基].-IH--吲哚-7-基}_胺;
{2-[(R)-4--(2-二.甲氨基-乙基)-4，5_二氢-噻唑-2-基]-5-_氟_-IH-吲哚-7-基}_(四氢_■吡喃_-4-基)_胺；
{5-氟-2-[(R)-4--(2-吡咯烷-1-基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_-IH-吲哚-7-基}_(四氢_■吡喃_-4-基)_胺；
{5-氟-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]_-IH-吲哚-7-基}_(四氢_■吡喃_-4-基)_胺；1-[4- (2- {(R) -2- [5_ 氟 _7_ (四氢-吡喃 ~4~ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基-哌嗪-1-基)-乙酮；(2-{(R)-4-[2-(1,1- 二氧代 _ 硫代吗啉 _4_ 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基} -5-氟-IH- B引哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_1Η_ 吲 哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；4- (2- {(R) -2- [5_ 氟 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5_ 氟 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；环戊基-{2-[(R)-4_(2-甲氧基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4_(2- 二甲氨基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑_2_基]_1Η_吲 哚-7-基}-胺；环戊基_ (2- [ (R) -4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二 氢-噻唑 _2_ 基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(2-哌啶基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-胺；{2- [ (R) -4- (2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]-IH-吲哚_7_基}-(四 氢-吡喃-4-基)-胺；1-(4- {2- [ (R) -2- (7_ 环戊氨基 _5_ 甲氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；2-羟基-1-[4- (2- {(R) _2_ [5_ 甲氧基 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-乙酮；3- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸乙酯；3- [ (R) -2- (5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸；3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-丙-1-醇；
28
3- {(R) -2- [5-氯 _7_ (四氢-吡喃 ~4~ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-丙酸；3- {(R) -2- [5-氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-丙-1-醇；3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)-丙酰胺；3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)_丙-1-酮；1-(4-{3-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；{5-氯-2- [ (R) -4- (3_ 吗啉 _4_ 基-丙基)_4，5_ 二 氢-噻唑 _2_ 基]-IH-吲 哚-7-基}-环戊基-胺；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基_5_甲基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-丙 酸乙酯；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基_5_甲基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-丙 酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸乙酯；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸；3- [ (R) -2- (5-溴 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸乙酯； 3- [ (R) -2- (5-溴 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 酸；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-丙酸;3-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_乙氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸乙酯；3-[(R)-2-(7-环戊氨基_5_乙氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸乙酯；3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸；[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基甲氧 基]-乙酸乙酯；
[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基甲氧 基]-乙酸；环戊基_{2-[(R)-4-(3-环戊基 _[1，2，4]噁二唑 _5_ 基甲基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；环戊基-{2- [ (R) -4- (3-哌啶-1-基-[1，2，4]噁二唑 _5_ 基甲基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；[ (R) -2- (7-苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙酸;1-(4- {2- [ (R) _2_ (7_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 基}-哌嗪-1-基)-乙酮；2- [ (R) -4- (2-吗啉 ~4~ 基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]~7~ 苯氧基-IH-吲 哚；7-苯氧基-2- [ (R) -4- (2-吡咯烷基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]-IH-吲 哚；二甲基-{2- [ (R) -2- (7-苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙
基}_胺;[ (S) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸;{(S)-2-[7-(l-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-5-甲基-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙酸；((S) -2- {7-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-IH-吲哚_2_基} -4，5_ 二氢-噻 唑-4-基)-乙酸；((S) -2- {7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚_2_基} -4，5_ 二氢-噻 唑-4-基)-乙酸；{(S)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基}-乙酸；{(S) -2- [7- (1-乙酰基-吡咯烷-3-基氨基)_5_甲基-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙酸；[ (S) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸;(⑶-2-{5-苯氧基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚_2_基} _4， 5-二氢-噻唑-4-基)-乙酸；{⑶-2- [5-苯氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；{(S) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；[ (S) -2- (7-环丁氨基-5-甲基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 酸；{(S) -2- [5-甲基-7-(四氢-呋喃_3_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；{(S)-2-[7_(环丙基甲基-氨基)-5_甲基-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；
((S)-2-{5-甲基_7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)_氨基]-IH-吲哚-2-基}_4， 5-二氢-噻唑-4-基)-乙酸； {(S) -2- [5-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；[ (S) -2- (7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸甲酯；[ (S) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 酸；{(S) -2- [7- (4，4_ 二氟-环己基氨基)_5_ 甲基-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；(2-{(S)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基} -5-氯-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；(5-氯-2- {(S) -4- [2~ ((R) _3_ 二甲氨基-吡咯烷 基)_ 乙基]_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；1-(4- {2- [ (S) -2- (7~ 氨基 _5_ 氯-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻唑 _4_ 基]-乙 基}-哌嗪-1-基)-乙酮；1-(4-{2-[(S)-2-(5-甲基 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4， 5-二氢-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺； 1-(4- {2- [ (S) -2- (7_ 环戊氨基 _5_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；环戊基-{5-苯氧基-2-[(S)-4_(2-哌嗪基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；4- {2-[⑶-2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；环戊基-(2-{(S)-4-[2_(3-甲基_5，6-二氢 _8H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 嗪-7-基)-乙基]-4，5- 二氢-噻唑-2-基} -5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-胺；4- {2-[⑶-2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；(4- {2- [ (S) -2- (7_ 环戊氨基 _5_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；环戊基_ (5-苯氧基-2- {(S) -4- [2_ (4_吡啶_2_基-哌嗪基)-乙基]_4， 5- 二氢-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-胺；环戊基-[2-((S) -4- {2- [4_ (2_ 氟-苯基)-哌嗪 基]-乙基} _4，5_ 二氢-噻 唑-2-基)-5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-胺；1-(4- {2- [ (S) -2- (7_ 环戊氨基 _5_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-噻
31唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮； {(R)-1-[2- [ (S) -2- {5_ 甲基 _7_ [(四氢-吡喃 _4_ 基甲基)-氨基]-IH-吲 哚-2-基} -4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
N- ((R)-1-{2- [ (S) _2_ (7_ 环戊氨基 _5_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺； (2- {(S) -4- [2- (4_ 苄基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基} _5_ 苯 氧基-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；{5.-甲基--2-[(S) -4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]--IH-吲哚-7-基 -_(四氢--吡喃-4-基甲基)甲基-胺；
ο.-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]-5-_苯氧基-IH-吲哚-7-基}__(四氢--吡喃-4-基甲基)-胺；
4-[2-((S)-2-{5-苯氧基_7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]_-IH-吲哚-2-基}_-4,5- 二.氢-噻唑-4-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；环戊基-{5-苯氧基-2-[⑶-4- (2-吡咯烷基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-胺；(4，4- 二氟-环己基)-{2-[⑶-4- (2-吗啉 _4_ 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-胺；(2-{(S) -4-[2-(3-甲基-5，6_ 二氢 _8H_[1，2，4]三唑并[4，3_ 吡嗪 _7_ 基]-乙 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基}-5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺；4-[2-((S)-2-{5-苯氧基_7_[(四氢-吡喃_4_基甲基)-氨基]_1Η_吲 哚-2-基} -4，5- 二氢-噻唑-4-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；和4- (2- {(S) -2- [7- (4，4_ 二氟-环己基氨基)_5_ 苯氧基-7-1Η-吲哚 _2_ 基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-2-酮。除非另有定义，否则本说明书中的其他术语和缩写可以理解为具有本领域技术人 员在本领域中通常使用的含义。本发明式(1)的化合物还可以形成药学可接受的盐。这种药学可接受的盐包括 包含药学可接受的阴离子的无毒酸加成盐，例如与无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴 酸、氢碘酸等形成的盐；与有机酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡 糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等形成的盐；或与磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯 磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。此外，例如药学可接受的羧酸盐包括与碱金属或碱土金属例 如锂、钠、钾、钙、镁等形成的盐；与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、胍等形成的盐；或与二环己 胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等形成的有机盐。可以 根据任意常规方法将本发明式(I)的化合物转化成其盐。本发明式(1)的化合物可以在结构上具有不对称碳中心，且由此可以以R或S异 构体、外消旋物、非对映异构体混合物或单独的非对映异构体等形式存在。本发明也函盖所 有这些异构体。本发明还提供了式(1)化合物的制备方法。下文通过示例性反应路线示例了式 (1)化合物的制备方法，以便更好地理解本发明。然而，本发明所属领域普通技术人员可以 根据其结构通过各种途径制备式(1)的化合物，而这样的方法也应被视为属于本发明的范围。换句话说，可以通过任选组合本说明书所述或现有技术公开的各种合成方法制备式(1) 的化合物。式(1)化合物的制备方法还涵盖这样的方法并且并不限于如下所解释的方法。可以根据如下反应路线(1)，通过还原化合物(2)的硝基、得到胺化合物(3)、将Rl 取代基引入得到的胺基来制备式⑴的化合物。或者，可以根据如下反应路线(2)-(7)，通 过修饰化合物(4)上的R1、R2、R3取代基来制备式(1)的化合物。可以根据如下反应路线⑶和(9)制备化合物(5)。可以根据如下反应路线(10) 制备化合物(7)，可以根据如下反应路线(11)制备化合物(20)。反应路线1
(2)(3)⑷在上述反应路线(1)中，a 表示 Fe、Zn、Pd/C 等，b表示Rl = 0形式的酮化合物、三乙酰氧基硼氢化钠{NaBH(0Ac)3}、氰基硼氢化 钠(Naffl3CN)等，R1、R2，R 3如式(1)所定义，且R8表示Y-R2，其中Y和R2如式(1)所定义。可以根据如下反应路线(2)-(9)制备化合物(2)。可以通过还原化合物(2)制备化合物(3)。可以使用酸催化剂和金属、或使用金属 催化剂在氢气的存在下进行还原反应。可用于使用酸催化剂和金属的还原反应的酸包括例如，无机酸例如盐酸、硫酸、 硝酸、磷酸等；有机羧酸例如乙酸、三氟乙酸等；胺类例如氯化铵，优选盐酸、乙酸、氯化铵 等。相对于Ieq.(当量)的化合物(2)，酸的典型使用量是0.01 IOeq.、优选0. 1 5eq.。 可以使用的金属包括例如铁、锌、锂、钠、锡(通常是氯化锡)等，特别优选铁、锌、氯化锡等。 相对于Ieq.的化合物(2)，金属的典型使用量是1 20eq.、优选1 IOeq.。在酸催化剂 的存在下金属的反应可以在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，可举出例如，烷基醇类例如甲 醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚等；烷基酯类例如乙酸乙酯等，优选甲醇、乙醇、四氢 呋喃、乙酸乙酯等。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在 IOmin 60h、优选 IOmin 12h。可用于使用金属催化剂的在氢气存在下的还原反应的金属催化剂包括钯、镍、 钼、钌、铑等，特别优选钯、镍等。相对于Ieq.的化合物(2)，金属催化剂的典型使用量是 0. 001 2eq.、优选0. 01 Ieq.。氢气压力典型地在1 lOatm、优选1 3atm。反应可 以在惰性溶剂中进行，例如，烷基醇类例如甲醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚等；烷基 酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。使用金属催化剂的反应温 度典型地在-10 200°C、优选25 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。
可以通过化合物(3)的还原烷基化反应制备化合物(4)。可以使用酮、应用还原剂且如果必要使用酸催化剂来对化合物(3)的胺基进行还 原烷基化。相对于Ieq.的化合物(3)，酮的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。可以 使用的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。相对于Ieq.的化合 物(3)，还原剂的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。可以使用的酸催化剂包括例 如，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机羧酸例如乙酸、三氟乙酸等；胺化物例如氯 化铵，特别优选盐酸、乙酸等。相对于Ieq.的化合物(3)，酸的典型使用量是0. 1 IOeq.、 优选1 5eq.。反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂选自例如，醚类例如四氢呋喃、乙 醚等；氯烷类例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等，优选二氯乙烷、氯仿等。反应温度典型地 在-10 100°C、优选-10 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以根据特别是以如下反应路线(2)_(9)为典型的方法制备本发明的化合物(1) 或⑵。反应路线2
在上述反应路线(2)中， a表示金属氢氧化物(例如NaOH、LiOH)， b表示偶合剂(例如EDC、CDI、B0P-C1)和化合物(7)， c 表示 PCl5 或 Tf2O 和 Ph3PO,
d表示偶合剂(例如EDC、CDI、B0P-C1)和化合物(11)， R8如反应路线(1)所定义， R9表示C1-C6-烷基，
RlO表示N02或R1-X，其中X和Rl如式(1)所定义， Rll 表示 p-MeOBn 或 Ph3C,且
R3'和R3"彼此独立地表示R7-X-B-，其中R7、X和B如式(1)所定义。 可以根据反应路线(8)和(9)制备化合物(5)。
可以通过使用碱的化合物(5)的水解反应制备化合物(6)。可以使用的碱包括氢
34氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。相对于Ieq.的化合物(5)，碱的典型使用量是1 IOeq.、 优选1 5eq.。水解反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂选自例如水；烷基醇类例如甲 醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚等。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C， 反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以根据如下反应路线(10)和(11)制备化合物(7)。可以通过使化合物(6)的羧酸与化合物(7)的胺基的偶合反应制备化合物(8)。 可用于偶合反应的已知偶合剂包括但不限于碳二亚胺类，例如混合了 ι-羟基_苯并三唑 (HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或双_(2_氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯 (BOP-Cl)的二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3_ 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺(EDC)、1， 1' _ 二羰基二咪唑(⑶I)等、二苯基磷酰基叠氮化物(0 幻、1[二甲氨基-1!1-1，2，3-三 唑[4，5_b]_吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷鐺(HATU)等。相对于Ieq.的化合物(6)，偶 合剂的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。相对于Ieq.的化合物(6)，HOBT或HOAT 的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。当胺盐酸盐用于偶合反应时，应通过使用碱除 去酸。可以使用的碱包括有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺。相对于Ieq.的化合物(7)， 碱的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。偶合反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂 选自四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过如 Journal of Organic Chemistry,68(24),2003,9506 9509， Tetrahedron, 55 (34)，1999，10271 10282等中所述，环化化合物(8)来制备化合物(9)。当Rll是对甲氧基苄基(P-MeOBn)时，环化反应在二氯甲烷溶剂中、使用五氯化 磷(PCl5)进行。相对于Ieq.的化合物(8)，PCl5的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。反应温度典型地在-10 50°C、优选0 25°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优 选 IOmin 12h。当Rll是三苯基甲基(Ph3C)时，环化反应在二氯甲烷溶剂中、使用三氟甲磺酸酐 (Tf2O)和三苯基氧化膦(Ph3PO)进行。相对于Ieq.的化合物(8)，Tf2O和Ph3PO的典型使 用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。反应温度典型地在-10 50°C、优选0 25°C，反应时 间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。化合物(11)是商购的胺化合物。可以根据化合物(8)的制备方法，通过化合物(10)的羧酸与化合物(11)的偶合 反应来制备化合物(12)。反应路线3
35 在上述反应路线(3)中，a 表示还原剂(例如 NaBH4, LiAlH4)，b 表示 I2 或 MsCl 等，c表示碱和化合物(11)，d表示碱和化合物(15)，R8如反应路线(1)所定义，R9 表示 C「C6-烷基，RlO表示NO2或附1，其中X和Rl如式(1)所定义，R12表示C1-C6-烷氧基、氰基或5 6元杂芳基，R'禾PR"如反应路线⑵所定义，且W表示离去基，例如卤化物，例如氯化物、溴化物、碘化物等，或磺酸酯类例如甲磺 酸酯、对甲苯磺酸酯等。可以通过将化合物(9)的酯基转化成醇基来制备化合物(13)。可用于将酯基还原 成醇基的还原剂包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化铝锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H) 等。相对于Ieq.的化合物(9)，还原剂的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。反应可 以在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如选自醇类例如甲醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚 等，优选四氢呋喃、乙醚等。反应温度典型地在-78 100°C、优选-78 50°C，反应时间典 型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过将化合物(13)的醇基转化成离去基W来制备化合物(14)。可以通过卤 化或磺化反应引入离去基W。卤化反应可以使用卤化剂在碱和膦的存在下进行，所述卤化 剂选自碘、溴、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、四氯化碳(CC14)、四溴化 碳(CBr4)等，所述碱例如为咪唑、二甲氨基吡啶(DMAP)等，所述膦例如为三苯膦(Ph3P)、三 丁基膦(Bu3P)等。相对于Ieq.的化合物(13)，卤化剂、碱和膦各自典型的使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如选自醚类例如 四氢呋喃、乙醚等；和二氯甲烷、氯仿等。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C， 反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。磺化反应可以使用磺化剂在有机碱的存在下进行，所述磺化剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，所述有机碱例如为吡啶、三乙胺等。相对于Ieq.的化合物(13)，磺化剂和碱 各自典型的使用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述惰性 溶剂例如选自醚类例如四氢呋喃、乙醚等；氯烷类例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，优选 二氯甲烷、二氯乙烷。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在 IOmin 60h、优选 IOmin 12h。可以通过使用碱的化合物(11)与化合物(14)的偶合反应制备化合物(16)。作为 碱，可举出例如，无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、 1，8_ 二氮杂双环[5，4，0] i^一 -7-烯(DBU)等。相对于Ieq.的化合物(14)，碱的典型使 用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如选 自醚类例如四氢呋喃、乙醚等；烷基腈类例如乙腈、丙腈等；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰 胺等，优选四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度典型地在-10 200°C、优选 25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以根据化合物(16)的制备方法通过化合物(14)与化合物(15)的偶合反应制 备化合物(17)。反应路线4 在上述反应路线(4)中，a表示偶合剂(例如EDC、CDI、B0P-C1)和化合物(18)，R8如反应路线(1)所定义，RlO表示NO2或附1，其中X和Rl如式(1)所定义，且R13表示C3-C6-环烷基或哌啶基。可以根据拖{61~0。7(；168，60(10)，2087，2003或財00印&11化&16(1士(^皿1 Chemistry Letters，11 (24)，3164，2001中公知的方法制备化合物(18)。可以通过化合物(10)与化合物(18)的偶合反应制备化合物(19)。作为偶合剂可 以使用二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1，1' -二 羰基二咪唑(CDI)等，但不限于此。相对于Ieq.的化合物(10)，偶合剂的典型使用量是1 10eq、优选1 3eq。该反应可以在选自四氢呋喃、乙醚、N，N_ 二甲基甲酰胺等的惰性溶剂 中进行。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选 IOmin 12h。反应路线5 在上述反应路线(5)中，a 表示偶合剂(例如 EDC、CDI、BOP-C1)，b 表示 PCl5 或 Tf2O 和 Ph3PO,c表示金属氢氧化物(例如NaOH，LiOH)，d 表示 I2 或 MsCl 等，e表示碱和化合物(11)，R8如反应路线(1)所定义，RlO表示NO2或附1，其中X和Rl如式(1)所定义，Rl 1 表示 p-MeOBn 或 Ph3C,R14 表示 C1-C6-烷基，R'和R"如反应路线(2)所定义，且W表示离去基，例如，卤化物例如氯化物、溴化物、碘化物等，或磺酸酯类例如甲磺 酸酯、对甲苯磺酸酯等。可以根据反应路线(11)制备化合物(20)。可以使用化合物(6)和(20)、根据反应路线(2)中化合物(8)的制备方法制备化 合物(21)。可以使用化合物(21)、根据反应路线(2)中化合物(9)的制备方法制备化合物 (22)。可以使用化合物(22)、根据反应路线(2)中化合物(6)的制备方法制备化合物
(23)。可以使用化合物(23)、根据反应路线(3)中化合物(14)的制备方法制备化合物
(24)。可以使用化合物(24)、根据反应路线(3)中化合物(16)的制备方法制备化合物
(25)。反应路线6 在上述反应路线(6)中，a 表示二叔丁氧基二羰基(Boc 20)、碱(例如 NaOH、K2CO3)，b表示溴化剂(例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS))，c表示乙酸钠(NaOAc)，d表示酸(例如盐酸、三氟乙酸)，e表示金属氢氧化物(例如NaOH，LiOH)，f表示偶合剂(例如EDC、CDI、BOP-C1)和化合物(33)，g 表示 PCl5,h表示碱和化合物(33)，R2如式(1)所定义，R9 表示 C1-C6-烷基，Rl 1 表示 p-MeOBn，且R15表示C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-烷基羰基氧基。可以根据反应路线(9)制备化合物(26)可以通过依次使用Boc2O在碱的存在下保护化合物(26)的胺基、使用溴化剂将甲 基转化成溴甲基来制备化合物(27)。相对于Ieq的化合物(26)，胺基保护反应中使用的Boc2O的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。相对于Ieq的化合物(26)，碱的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。催化剂可用于促进反应。使用的催化剂是二甲氨基吡啶(DMAP)，相对于Ieq的化合 物(26)，DMAP的典型使用量是0.01 2eq.、优选0. 1 0. 3eq.。该反应可以在选自四氢 呋喃、乙醚、N，N_ 二甲基甲酰胺、二氯甲烷等的惰性溶剂中进行。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。溴甲基化反应中使用的溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和1，3_ 二溴_5，5_ 二 甲基乙内酰脲，相对于Ieq的化合物(26)，其典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。催化 剂可用于促进反应。使用的催化剂是2，2'-叠氮基双(2-甲基丙腈)(AIBN)或过氧化苯 甲酰，相对于Ieq的化合物(26)，其典型使用量是0. 001 2eq.、优选0. 01 0. 3eq.。该 反应可以在选自苯、甲苯、四氯化碳等的惰性溶剂中进行。反应温度典型地在-10 200°C、 优选在25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。
可以通过使乙酸钠(NaOAc)与化合物(27)反应制备化合物(28)。相对于Ieq的 化合物(27)，乙酸钠的典型使用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。该反应可以在惰性溶剂中 进行，所述溶剂例如选自醚类例如四氢呋喃、乙醚等；烷基腈类例如乙腈、丙腈等；酰胺类 例如N，N- 二甲基甲酰胺等。反应温度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间 典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过依次使用酸除去BOC基团和使用碱进行水解反应来制备化合物(29)。用 于除去BOC基团的酸是盐酸、三氟乙酸等。相对于Ieq的化合物(28)，酸的典型使用量是 1 IOeq.、优选2 5eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如选自醚类例如四 氢呋喃、乙醚、二噁烷等；烷醇类例如甲醇、乙醇等；氯烷类例如二氯甲烷、氯仿等。反应温 度典型地在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。用于水解反应的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。相对于Ieq的化合物 (28)，碱的典型使用量是2 20eq.、优选2 IOeq.。该水解反应可以在惰性溶剂中进行， 所述溶剂例如选自烷醇类例如甲醇、乙醇等，醚类例如四氢呋喃、乙醚等。反应温度典型地 在-10 200°C、优选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以根据反应路线(10)和(11)制备化合物(30)。可以根据反应路线(2)中化合物(8)的制备方法，通过使化合物(29)与化合物 (30)的偶合反应制备化合物(31)。可以通过使PCl5与化合物(31)反应制备化合物(32)。在使用PCl5的反应中，醇 基的环化和氯化同时进行。相对于Ieq的化合物(31)，PC I5的典型使用量是1 IOeq.、优 选1 3eq.。该反应可以在选自二氯甲烷、氯仿等的溶剂中进行。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。化合物(33)是商购的。可以根据化合物(16)的制备方法，通过化合物(32)与化合物(33)的偶合反应制 备化合物(34)。反应路线7 在上述反应路线(7)中，a 表示酰化剂[例如 Rl 1-C0-C1、(R11-C0) 20]，b 表示 PCl5, c表示金属氢氧化物(例如NaOH、LiOH)，Rll 表示 p-MeOBn，R14 表示 C1-C6-烷基，且R15表示C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-烷基羰基氧基。可以通过用酰基保护化合物(31)的醇基并且使用PCl5进行环化来制备化合物 (35)。使用碱和酰化剂进行醇基的保护反应。使用的碱包括有机碱例如三乙胺、二异丙基乙
40胺、吡啶等。相对于Ieq的化合物(31)，碱的典型使用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。使 用的酰化剂是R14-C0-C1或(RH-CO)2O(R14 = C1 C6-烷基)形式的化合物。相对于Ieq 的化合物(31)，酰化剂的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。该反应可以在选自二氯 甲烷、氯仿、二氯乙烷等的溶剂中进行。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C，反 应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。使用PCl5进行环化反应。相对于Ieq的化合物(31)，PCl5的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。该反应可以在选自二氯甲烷、氯仿等的溶剂中进行。反应温度典型 地在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过使用碱的化合物(35)的羟基的脱保护反应制备化合物(36)。脱保护反 应中使用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。相对于Ieq的化合物(35)，碱的典型 使用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如选自水； 烷醇类例如甲醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚等。反应温度典型地在-10 200°C、优 选25 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。反应路线8
在上述反应路线(8)中，a表示亚硝酸钠(NaNO2)；氯化锡(SnCl2),b表示酮化合物(39)、碱(例如NaOAc)，c表示酸(例如多磷酸PPA)，d 表示 NaNO2,e表示化合物(42)、碱(例如NaOH)，R8如反应路线(1)所定义，且R9和RlO如反应路线⑵所定义。化合物(37)是商购的或可以通过Heterocycles，68(ll)，2285 99，2006或 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，14 (19)，4903 4906，2004 中公知的方法制备。化合物(38)是商购的或可以根据 Journal of the AmericanChemical Society, 198(48)，15374 75，2006中公知的方法，通过将化合物(37)的胺基转化成胼基来制备。或者，可以通过下列步骤制备胼化合物(38)使化合物(37)的胺基与NaNO2在盐 酸的存在下反应，得到重氮盐(41)，不将该重氮盐分离而是通过使用SnCl2还原。相对于 Ieq的化合物(37) ,NaNO2的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。相对于Ieq的化合物(37)，SnCl2的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。该反应在1 12N、优选4 8N盐 酸水溶液中进行。反应温度在-10 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 6h。化合物(39)是商购的。可以通过化合物(38)与酮化合物(39)的偶合反应制备腙化合物(40)。当化合 物(38)是中性形式时，不使用碱，但是当化合物(38)是酸式盐时，应当使用碱使其成为中 性形式。作为碱，可以使用例如，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂等；金属碳酸盐例如 碳酸氢钠、碳酸钾等；金属醋酸盐例如醋酸钠等；有机碱例如三乙胺、吡啶等，优选醋酸钠、 碳酸氢钠等。相对于Ieq的化合物(38)，碱的典型使用量是1 5eq.、优选1 2eq.。该 反应可以在选自四氢呋喃、甲醇、乙醇等的惰性溶剂中进行。反应温度在- ο 100°C，反应 时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。还可以根据 Organic Process Research & Development，2，1988，214 220 中所 述的Japp-Klingemarm重排方法，通过使重氮盐(41)与化合物(42)在碱的存在下反应制 备化合物(40)。相对于Ieq的化合物(37)，在制备重氮盐(41)中使用的盐酸的典型使用量 是1 IOeq.、优选2 4eq.。相对于Ieq的化合物(42)，用于化合物(41)和化合物(42) 的反应中的碱是氢氧化钠，其典型使用量是1 20eq.、优选1 IOeq.。将80%乙醇水溶 液用作溶剂，反应温度在-10 50°C，反应时间典型地在IOmim 60h、优选IOmin 12h。可以使用酸催化剂和化合物(40)制备化合物(5)。用于合成的酸是多磷酸、盐酸、 对甲苯磺酸、硫酸、乙酸等，优选多磷酸。多磷酸可以单独使用或作为与芳族烃类例如苯、甲 苯等的混合物使用。反应温度在25 150°C，反应时间典型地在5mim 60h、优选5min 12h。反应路线9 在上述反应路线(9)中，a表示醇钠(例如甲醇钠)，b表示加热，Rl如式(1)所定义，R8如反应路线(1)所定义，且R9 表示 C1-C6-烷基。化合物(43)是商购的。化合物(44)可以通过Journal of Medicinal Chemistry，31 (11)，2145，1988 中 公知的方法制备。化合物(45)是商购的或可以通过WO 2007040289, W0200601079 或 Organic Letters9 (3)，397 400，2007中公知的方法制备。
或者，可以通过在碱的存在下化合物(43)与化合物(44)的偶合反应制备化合物 (45)。使用的碱是甲醇钠、乙醇钠等。相对于Ieq的化合物(43)，碱的典型使用量是1 IOeq.、优选1 3eq.。该反应可以在惰性溶剂中进行，所述溶剂例如选自烷基醇类例如甲 醇、乙醇等；醚类例如四氢呋喃、乙醚等。反应温度典型地在-10 200°C、优选-10 25°C， 反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过环化化合物(45)制备化合物(46)。环化反应可以通过将化合物(45)溶 于惰性溶剂并加热该溶液来进行。可以使用的惰性溶剂包括四氢呋喃、苯、甲苯等。反应温 度典型地在25 200°C、优选50 120°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。反应路线10 在上述反应路线(10)中，a表示对甲氧基苄基氯(PMBCl)或三苯基甲基氯(TrCl)、碱(例如NaOH)，b 表示二叔丁氧基二羰基(Boc2O)、碱(例如 NaOH、K2CO3)，c表示氯甲酸烷基酯(例如EtOCOCl)、碱(例如N-甲基吗啉)，d表示重氮甲烷(CH2N2)、碱(例如Κ0Η)，e表示银离子(例如苯甲酸银)，f表示酸，g 表示 MsCl、Et3N,h表示对甲氧基苄硫醇(PMBSH)、NaH,R9表示C1-C6-烷基，且Rl 1 表示 p-MeOBn 或 Ph3C。可以通过使用对甲氧基苄基氯(PMBCl)或三苯基甲基氯(TrCl)在碱的存在下保 护半胱氨酸的巯基来制备化合物(47)。相对于Ieq的半胱氨酸，用于巯基保护反应的PMBCl或TrCl的典型使用量是1 5eq.、优选1 2eq.。使用的碱是氢氧化钠、碳酸钾等，相对于Ieq的半胱氨酸，该碱的典 型使用量是1 5eq、优选1 2eq.。该反应可以在选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等的惰性 溶剂中进行。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选 IOmin 12h。可以通过使用BOC基团保护化合物(47)的胺基制备化合物(48)。相对于Ieq的半胱氨酸，用于胺基的保护反应的Boc2O的典型使用量是1 5eq.、 优选1 2eq.。使用的碱例如选自氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂等；碳酸盐例如碳酸
43钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等；有机碱例如二异丙基乙胺、三乙胺等，优选碳酸钾、三乙 胺等。该反应可以在选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等的惰性溶剂中进行。反应温度典型地 在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过Helvetica Chimica Acta，87，2004，3131 3159 中公知的方法制备化 合物(49)。使Ieq.化合物(48)与1 2eq.氯甲酸乙酯(EtOCOCl)或氯甲酸异丁酯 (iBuOCOCl)在维持在室温的四氢呋喃溶剂中、在1 2eq.碱{例如N-甲基吗啉(NMM)、三 乙胺等}的存在下反应，得到酸酐化合物。使得到的酸酐化合物与1 5eq。重氮甲烷和 1 5eq.氢氧化钾水溶液在维持在0°C的乙醚溶剂中反应，然后与0. 1 2eq。Ag离子(例 如三氟乙酸银(CF3CO2Ag)、苯甲酸银等)和1 IOeq.烷基醇(例如甲醇、乙醇等)在黑暗 条件中、在室温下反应，得到烷基酯。可以使用酸进行除去BOC基团的反应。使用的酸包括盐酸、三氟乙酸等。相对于 Ieq的化合物(48)，酸的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。该反应可以在惰性溶 剂中进行，所述溶剂例如选自醚类例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷等；烧基醇类例如甲醇、乙醇 等；氯烷类例如二氯甲烷、氯仿等。反应温度典型地在-10 20(TC、优选25 120°C，反应 时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以通过Synlett，15，2005，2397 2399、Journal of OrganicChemistry, 66 (5), 2001，1919 1923等中公知的方法，由谷氨酸或天冬氨酸制备化合物(50)。可以通过磺化化合物(50)制备化合物(51)。可以使用甲磺酰氯、在有机碱例如吡 啶、三乙胺等的存在下进行磺化反应。相对于Ieq的化合物(50)，磺化剂和碱各自的使用 量是1 IOeq.、优选1 5eq.。该反应可以在选自二氯甲烷、二氯乙烷等的惰性溶剂中进 行。反应温度典型地在-10 200°C、优选0 50°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选 IOmin 12h。可以通过使对甲氧基苄硫醇(PMBSH)与化合物(51)在碱的存在下反应和使用酸 除去BOC基团来制备化合物(7)。使用的碱是氢化钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选氢化钠。相对 于Ieq.的化合物(51)，碱的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。相对于Ieq的化合 物(51)，对甲氧基苄硫醇(PMBSH)的典型使用量是1 IOeq.、优选2 5eq.。该反应可以 在选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的惰性溶剂中进行。反应温度典型地 在-10 200°C、优选25 100°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以按照与化合物(49)制备方法中解释的除去BOC基团相同的方式进行除去BOC 基团的反应。反应路线11 在上述反应路线(11)中，a表示烷基醇(例如甲醇、乙醇)、乙酰氯或亚硫酰氯，
b 表示二叔丁氧基二羰基(Boc2O)、碱(例如 NaOH、K2CO3)，c表示还原剂(例如NaBH4)，d表示烷基羰基氯(例如叔丁基羰基氯(tBuCOCl))、碱(例如Et3N)，e表示酸，R9 表示 C「C6-烷基， Rl 1 表示 p-MeOBn 或 Ph3C,且R14 表示 C1-C6-烷基。可以通过酯化化合物(47)的羧基和用BOC基团保护胺基来制备化合物(52)。酯 化反应可以使用乙酰氯或亚硫酰氯在烷基醇溶剂中进行。相对于Ieq的化合物(47)，乙酰 氯或亚硫酰氯的使用量是1 IOeq.、优选1 5eq.。反应温度典型地在25 200°C、优选 25 100°C，反应时间典型地在IOmin 60h、优选IOmin 12h。可以按照与化合物(48)的制备方法相同的方式进行胺基的保护反应。可以依次通过还原酯基、保护醇基和除去BOC而由原料化合物(52)制备化合物 (20)。酯基的还原反应可以通过与氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)在室 温的四氢呋喃溶剂中、在1 5eq.碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)的存 在下进行反应，得到酸酐，然后与1 5eq.硼氢化锂或硼氢化钠在0 25°C的四氢呋喃水 溶液中反应IOmin 12h。可以通过与烷基羰基氯例如t-BuC0Cl在0 25°C的二氯甲烷溶剂中、在1 5eq. 选自三乙胺、吡啶等的碱的存在下反应IOmin 12h，进行醇基的保护反应。可以通过将反应物溶于选自四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷等的惰性溶 剂，并与1 IOeq.盐酸或三氟乙酸在0 50°C反应IOmin 12h，进行除去BOC基团的反应。其制备方法在本说明书中没有具体解释的化合物本身是已知的或可以根据公知 方法或其类似方法由已知化合物制备。可以通过各种方法例如重结晶、离子电泳、硅胶柱色谱法、离子交换色谱法等分离 或从反应产物中纯化上述方法得到的式(1)的化合物。如上所述，可以通过各种方法得到本发明的化合物、用于其制备的原料、中间体 等，并且这种制备式(1)化合物的方法应被视为属于本发明的范围。[效果]本发明还提供了用于活化葡糖激酶的药物组合物，其包含式(1)的化合物、其药 学可接受的盐或异构体作为活性成分与药学可接受的载体。因葡糖激酶失活导致并且可以用本发明的药物组合物预防或治疗的疾病包括但 不限于糖尿病、糖尿病并发症、肥胖等。本发明的药物组合物可用于预防或治疗1型糖尿病 或2型糖尿病，特别优选用于预防或治疗2型糖尿病。可以用本发明药物组合物预防或治 疗的糖尿病并发症包括但不限于高脂血症、高血压、视网膜变性、肾衰竭等。本发明还提供了降血糖组合物，其包含式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异 构体作为活性成分与药学可接受的载体。本发明还提供了活化葡糖激酶、更具体地说是预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症 或肥胖的药物组合物的制备方法，包括混合作为活性成分的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可接受的载体的步骤。上述“药物组合物”或“降血糖组合物”可以包含药学可接受的载体、稀释剂、赋形 剂或其组合(如果需要)与本发明的化合物。药物组合物有利于化合物给药入活生物体。 存在许多给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、喷雾、胃肠外和局部给药。本文所用的术语“载体”是指有利于使化合物掺入细胞或组织的物质。例如二甲 亚砜(DMSO)是用于促进将各种有机化合物引入活生物体的细胞或组织的典型载体。将本文所用的术语“稀释剂”定义为用水稀释的物质，它溶解化合物并且稳定对象 化合物的生物活性形式。溶于缓冲液的盐用作本领域中的稀释剂。典型使用的缓冲液是模 拟人类体液的盐形式的磷酸盐缓冲盐水。缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性，因为缓 冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH。本文所用的术语“药学可接受的”是指不损害化合物的生物活性和物理特性的性质。可以根据目的将本发明的化合物配制成各种药物剂型。在制备本发明药物组合物 的过程中，将活性成分、特别是式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与各种药学可 接受的、可以根据所要制备的制剂选择的载体混合。例如，可以根据目的将本发明的药物组 合物配制成注射剂、口服制剂等。可以通过本领域公知的方法，使用本领域公知的药用载体和赋形剂，将它们掺入 单位剂型或多剂量形式的容器中，由此配制本发明的化合物。制剂形式可以是在油性或水 性介质中的溶液、混悬剂或乳剂，并且可以包含典型的分散剂、混悬剂或稳定剂。此外，例如 它可以是干粉形式，用于在临用前通过溶于无菌、无热原的水而再溶解。还可以使用典型的 栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯类将本发明的化合物配制成栓剂形式。作为用于口服给 药的固体剂型，可以制备胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒，其中胶囊和片剂是特别有用的。优 选将片剂和胶囊制备成包肠溶衣剂型。可以通过混合本发明的化合物与载体，例如一种或 多种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖、淀粉等、润滑剂例如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂等制备固体 剂型。如果需要，还可以将本发明的化合物或包含它们的药物组合物与其他活性剂例如 用于治疗糖尿病的其他活性剂联合给药。式(1)化合物的剂量取决于临床医师在考虑到例如患者体重或年龄、疾病具体 性质或疾病严重程度等这样的因素时的处方。然而，治疗成年人所需的剂量一般在约 l-500mg/天，这取决于给药的强度和频率。当通过肌内或静脉内途径对成年人给药时，分别 以单剂量给药时，总剂量一般在约5-300mg/天是足够的，但对一些患者而言，可能需要更
高的日剂量。本发明还提供了使用有效量的式(1)化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活 性成分预防或治疗由葡糖激酶失活导致的疾病的方法。本发明还提供了用于预防或治疗由葡糖激酶失活导致的疾病的药物组合物的制 备方法，包括混合作为活性成分的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可 接受的载体的步骤。本文所用的术语“治疗”是指在施用于显示疾病症状发作的受试者时阻止或延缓 疾病发展，术语“预防”是指在施用于未显示疾病症状发作、但处于其风险中的受试者时阻止或延缓疾病发作征兆。 通过如下制备例和实施例更具体地解释本发明。然而，应当理解它们是用于示例 本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。在如下制备例和实施例中，M是指摩尔浓度， N是指标准浓度。制备例1 :2_[ (4-氟-2-硝基-苯基)_亚胼基]-丙酸乙酯的合成
2-[(4-氟-2-硝基-笨基) -亚肼基]-丙酸乙酯在0°C向溶于6Ν盐酸(64ml，0. 27mol)的4-氟-2-硝基苯胺(10g，64mmol)中缓 慢滴加溶于水(50ml)的硝酸钠(4.4g，64mmol)，将该混合物在0°C 室温搅拌30min。同时 将2-甲基乙酰乙酸乙酯(9. 2ml,64mmol)和氢氧化钠(19g，0. 34mol)溶于80%乙醇水溶液 (95ml)，在0°C搅拌lOmin。混合由此制备的两种溶液，在0°C 室温搅拌8h。向反应液中 加入水，收集不溶性固体。用水洗涤固体，干燥，得到标题化合物(7.9g，收率46%)。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 81 (br s，1H)，8. 05 (m，1H)，7. 90 (m，1H)，7. 41 (m， 1H)，4. 36 (q, 2H)，2. 22 (S, 3H)，1. 38 (t, 3H)制备例2 5-氟-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸乙酯的合成
5-氟-7-稍基-IH-吲咮-2-曱酸乙酯将制备例1中制备的化合物(8. 8g,33mmol)与多磷酸(50ml)混合，在60°C搅拌 7h。向反应液中加入水，收集不溶性固体。用水洗涤固体，干燥，得到标题化合物(3. 4g，收 率 41% )。1H-NMR (400HMz, DMS0_d6) ； δ 11. 55(brs, 1H)，8· 16 (m, 1Η)，8· 10 (m, 1Η)，7· 42 (s, 1Η)，4. 40 (q, 2Η)，1. 36(t，3H)制备例3 (4-氯-2-硝基-苯基)_胼盐酸盐的合成 将4-氯-2-硝基苯胺(40g，0. 23mol)溶于12N盐酸(100ml)。在0°C向其中缓慢 滴加溶于水(50ml)的硝酸钠(16g，0. 23mol)，将该混合物在0°C 室温搅拌30min。使温度 降至0°C，向其中缓慢滴加溶于12N盐酸(IOOml)的氯化锡(II) (132g，0. 70mol)。将该混 合物在0°C 室温搅拌3h。过滤得到的黄色固体，用少量6N HCl洗涤，干燥，得到标题化合 物(30g，收率 63% )。
1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 9. 21 (s，1H)，7. 98 (d，J = 2. 4Hz，1H)，7· 66 (d，J = 9. 6Hz, 1Η)，7. 55 (dd, J = 2. 4,9. 6Hz, 1Η)，4. 74(brs,2H)制备例4 2-[(4-氯-2-硝基-苯基)_亚胼基]-丙酸甲酯的合成 将制备例3中制备的胼(30g，0. 14mol)和丙酮酸甲酯(14. 4ml,0. 16mol)溶于甲 醇(300ml)，向其中加入乙酸钠(14. 2g，0. 17mol)。将该混合物在室温搅拌8h。过滤得到的 黄色固体，用水和甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(30g，收率82% )。1H-WrgooHMzjCDCI3) ； δ 10. 88 (s, 1Η) , 8. 21 (d, J = 2. 4Hz，1H)，8. 01 (d，J = 9. 2Hz, 1H)，7. 56 (dd, J = 2. 4,9. 2Hz, 1H)，3. 90(s，3H)，2. 23(s，3H)。质谱(ESI,m/z) =C10H10ClN3O4 计算值 271. 04，实测值 271. 66制备例5 5-氯-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 向制备例4中制备的化合物(13g，46mm0l)中加入多磷酸(IOOml)，然后在100°C 加热4h。反应结束后，向反应液中加入水，收集不溶性固体。用水洗涤固体，干燥，得到标题 化合物(6.0g，收率49% )。1H-WrgoohMzJDCI3) ； δ 10. 32 (br s，1H)，8. 29 (d，1H)，8. 03 (d，J = 2. 4Hz，1H)， 7. 31 (d, J = 2. 0Hz，lH)，4. 01(s，3H)质谱(ESI,m/z)计算值 254. 01，实测值 254. 63制备例6 :5-溴-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 根据与制备例3 5相同的方法，使4-溴-2-硝基苯胺(15. 6g，71. 9mmol)反应， 得到标题化合物(7. 2g，收率73% )。1H-WrgoohMzADCI3) ； δ 10. 33 (br s，1H)，8. 41 (s，1H)，8. 18 (s，1H)，7. 30 (d，J = 4. 0Hz，lH)，4. 01(s，3H)制备例7 5-甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成
5-曱基-7-硝基-IH-吲咮-2-甲酸曱酯根据与制备例3 5相同的方法，使4-甲基-2-硝基苯胺(40g，0. 26mol)反应， 得到标题化合物(20g，收率32% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 25 (br s，1H)，8. 08 (3，1H)，7. 96 (s，1H)，7. 32 (s， 1H)，3· 87(s，3H)，2· 44(s，3H)制备例8 -J-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯的合成 根据与制备例3 5相同的方法，使2-硝基苯胺(30g，0.21mol)反应，得到标题 化合物(llg，收率23% )01H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 36 (br s，1H)，8· 23 (d，1H)，8· 17 (d，1H)，7· 42 (s， 1H)，7· 32 (t, 1H)，3· 88(s，3H)制备例9 5-甲氧基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 根据与制备例3 5相同的方法，使4-甲氧基-2-硝基苯胺(30g，0. 18mol)反应， 得到标题化合物(12g，收率27% )。制备例10 4-乙氧基-2-硝基-苯胺的合成 4-乙氧基-苯胺 4-乙氧基-2-硝基-苯胺将4-乙氧基苯胺(40g，0. 29mol)和三乙胺(61ml，0. 44mol)溶于二氯甲烷 (200ml)。向其中滴加乙酐(30ml，0. 32mmol)，将该混合物在0°C 室温搅拌lh。向其中加 入IN盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁 干燥。将得到的乙酰胺化合物溶于二氯甲烷(200ml)，在0 °C向其中滴加发烟硝酸 (13ml，0.29mol)。将该混合物在0°C 室温搅拌lh。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙 酯萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥。将得到的硝酸盐化合物溶于甲醇(IOOml)和四氢呋喃(IOOml)，向其中滴加6N氢
7-确基-IH-吲味 -2-甲酸曱酯
o、V_0- 5_曱氧基_7-稍基-IH-吲咮-2-曱酸曱酯化钠。将该混合物在室温搅拌6h。反应结束后，用6N盐酸溶液将反应液中和至约pH7，用 乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，得到标题化合物(44g， 收率83% )。制备例11:5-乙氧基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 根据与制备例3 5相同的方法，使制备例10中制备的4-乙氧基_2_硝基苯胺 (40g,0. 22mol)反应，得到标题化合物(13g，收率22% )。1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 10. 20 (br s，1H)，7. 86 (s，1H)，7. 51 (s，1H)，7. 26 (s， 1H)，4. 13 (m, 2H)，3. 98 (s, 3H)，1. 47 (m, 3H)制备例12 -J-硝基-5-苯氧基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 依次根据与制备例10和制备例3 5相同的方法，使4-氨基苯基苯基醚(20g， 0. llmol)反应，得到标题化合物(5g，收率15% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 26 (br s，1H)，8. 05 (s，1H)，7. 69 (s，1H)，7. 39 (m， 2H)，7. 26 (s，1H)，7. 15 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，4. 00 (s, 3H)制备例13 -J-硝基_5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚_2_甲酸乙酯的合成 (步骤1) 3-(4-硝基-苯氧基)_吡啶4_(吡啶-3-基氧基)_苯 胺将1-氯-4-硝基苯(40g, 0. 25mol)和 3_ 羟基吡啶(36g, 0. 38mol)溶于 N, N- 二 甲基甲酰胺(IOOml)。向其中加入碳酸钾(52. 6g，0. 38mol)，将该混合物在100°C搅拌20h。 向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干 燥，得到3- (4-硝基-苯氧基)-吡啶。用水(100ml)、四氢呋喃(IOOml)和甲醇(IOOml)溶解由此得到的化合物。向其 中加入铁粉(103g，1. 84mol)和氯化铵(99g，1. 84mol)，用机械搅拌器将该混合物在80°C搅拌3h。反应结束后，通过硅藻土过滤反应液，用甲醇洗涤，浓缩。过滤得到的固体，用乙醚洗 涤，干燥，得到4-(吡啶-3-基氧基)-苯胺(17g，收率36% )。
(步骤 2) 7-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-甲酸乙酯依次根据与制备例10和制备例3 5相同的方法，使步骤1中制备的4_(吡 啶-3-基氧基)_苯胺(25g，0. 13mol)反应，得到标题化合物(4. 2g，收率10% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 32 (br s，lH)，8.51 8. 47 (m，2H)，8. 05 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，7. 73 (d, J = 2. OHz，1H)，7. 42 7. 35 (m, 2H)，7. 31 (d，J = 2. 4Hz, 1H)，4. 48 (q, 2H)，1. 47(t，3H)制备例14 5-(4-甲磺酰基-苯氧基)_7_硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 将1-氯-4-硝基苯(15g,95mmol)和4_(甲基巯基)苯酚(13. 3g,95mmol)溶于 二甲亚砜(100ml)。向其中加入碳酸钾(15.8g，134mm0l)，将该混合物在100°C搅拌12h。 反应结束后，加入过量水，得到沉淀的固体。过滤该固体，干燥，得到1-(4_甲基硫烷基苯氧 基)-4-硝基苯。将由此得到的化合物溶于二氯甲烷(500ml)。向其中加入mCPBA(3_氯过苯甲酸) (83g，330mmol)，将该混合物在0°C 室温搅拌2h。反应结束后，加入过量6N氢氧化钠水溶 液，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干 燥，得到1-(4-甲磺酰基苯氧基)-4-硝基苯(28g，收率100% )。(步骤2) 4- (4-甲磺酰基-苯氧基)-苯胺将步骤1中制备的1-(4_甲磺酰基苯氧基)-4-硝基苯(28g)溶于甲醇(500ml) 和乙酸乙酯(500ml)。向其中加入10%Pd/C(1.0g)，将该混合物在常压氢气气氛中搅拌3h。反应结束后，通过硅藻土过滤反应液，用甲醇洗涤，浓缩，干燥，得到4-(4_甲磺酰基苯 氧基)-苯胺(25g，收率100%)。(步骤3) 依次根据与制备例10和制备例3 5相同的方法，使4-(4-甲磺酰基苯氧基)-苯 胺(25g,95mmol)反应，得到标题化合物(0. 9g，收率2. 4% ) 0制备例15 (R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_ 丁酸甲酯盐酸盐的合成 (步骤1)
(R)-2-象基-3-(4-甲氧基 -苄基硫烷基)-丙酸向乙醚(400ml)和浓盐酸(400ml)的混合溶剂中滴加溶于乙醚(400ml)的4_甲 氧基苄醇(280g，1780mmol) 2h，将该混合物搅拌lh。分离有机层，加入到通过将L-半胱氨 酸(197g，1625mmol)和2N氢氧化钠水溶液(980ml)溶于乙醇(1890ml)而制备的溶液中。 将该混合物在室温搅拌2h。反应结束后，将反应液冷却至0°C，用3N盐酸水溶液中和至 PH7。过滤得到的固体，干燥，得到(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_丙酸(250g， 1035mmol，收率)。(步骤2) 将步骤1中制备的化合物(30. 7g，127. 3mmol)溶于四氢呋喃(150ml)和水 (150ml)。向其中加入碳酸钾(26. 4g，190mmol)和二叔丁氧基二羰基(27. Ig, 127. 3mmol)， 将该混合物在室温搅拌2h。反应结束后，减压蒸馏反应液，以除去四氢呋喃。将残余物冷却 至0°C，用3N盐酸水溶液酸化至pH 3。用水洗涤得到的固体，干燥，得到(R)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_丙酸(43g，126mmol，收率99% )。
(步骤3) 将步骤2中制备的化合物(43g)，l-甲基吗啉(14. 5ml，132mmol)和氯甲酸乙 酯(14. lml,132mmol)溶于四氢呋喃(500ml)，在-25°C搅拌Ih0同时将氢氧化钾(75g， 1336mmol)溶于水(75ml)和乙醚(750ml)，在0°C向其中滴加N-甲基-亚硝基脲(26g， 252mmol) 2h，将该混合物搅拌30min。混合由此制备的两种溶液，在_25°C 室温搅拌3h。 反应结束后，加入水，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤该混合物。浓缩 有机层，得到[(R) -3-重氮基-1- (4-甲氧基-苄基硫烷基甲基)-2-氧代_丙基]_氨基甲 酸叔丁酯。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 7. 25 (d, J = 8. 8Hzm 2H) ,6. 86 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)， 5. 48 (br s 1H)，5. 29 (m, 1H) ,4. 31 (m, 1H)，3. 79 (s, 3H)，3. 69 (s, 2H)，2. 76 (d, J-6. OHz, 2H)， 1. 45(s，9H)(步骤4) 将步骤3中制备的化合物溶于甲醇(1000ml)，向其中加入苯甲酸银(7. Ig, 31. lmmol)，将该混合物超声处理lh。反应结束后，浓缩反应液，通过柱色谱法分离，得到 (R) -3-叔丁氧羰基氨基-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)_ 丁酸甲酯(35. 2g，95. 3mmol,收率 76% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 7.24 (d，J = 8. 6Hz，2H)，6. 83 (d，J = 8·6Ηζ，2Η)， 5. 09 (m, 1Η)，4· 08 (m, 1Η)，3· 79(s，3H)，3· 68(s，2H)，3· 66(s，3H)，2· 70 2. 52(m，4H)， 1. 44(s，9H)(步骤δ)将步骤4中制备的化合物(35. 2g)溶于二氯甲烷(70ml)，向其中加入4N盐酸/1， 4_ 二噁烷溶液(71ml)，将该混合物在室温搅拌2h。反应结束后，浓缩反应液。向残余物 中加入二氯甲烷(30ml)和乙醚(150ml)，过滤得到的固体，干燥，得到标题化合物(25. 5g， 83. 3mmol，收率 87% )。1H NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ 8. 21 (br s，3H)，7· 25 (d，2H)，6· 83 (d，2H)，3· 78 (s， 3Η)，3. 68 (s，2H)，3. 65 (s, 3H)，3. 29 (m, 1H)，2. 51-2. 48 (m, 2H)，2. 35-2. 31 (m, 2H)制备例16 (R)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_ 丁酸乙酯盐酸盐的合成(R)-3-教基-4-(4-曱氧基 -苄基硫烷基)-丁酸乙酯 根据与制备例15相同的方法，使L-半胱氨酸(50g，0.41mol)反应，除了在制备例 15的步骤4中使用乙醇代替甲醇，得到标题化合物(5. 2g，收率40% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 8. 37 (br s,3H) ,7. 28 (d, J = 8. 0Hz,2H) ,6. 87 (d, J = 8. 0Hz，2H)，4. 11 (m, 2H)，3. 73 (s, 3H)，3. 70 (s，2H)，2. 81 2. 67 (m, 4H)，1. 18 (t, 3H)

制备例17 (R)-4-氨基-5-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_戊酸乙酯盐酸盐的合成 。
(R)-4-教基-5-(4-曱氧基 N -苄基硫烷基)-戊酸乙酯
(步骤1)
(R)-4-叔丁氧羰基氨基 -5-羟基-戊酸乙酯
(R)-4-叔丁氧羰基氨基 -5-曱磺酰氧基-戊酸乙酯将可通过公知方法得到的(R)-4_叔丁氧羰基氨基-5-羟基-戊酸乙酯(36g， 137. 8mmol)和三乙胺(38. 4ml, 275. 5mol)溶于二氯甲烷(200ml)。向其中滴加甲磺酰氯 (11.71111，151.5讓01)，将该混合物在01 室温搅拌lh。向其中加入IN盐酸溶液，用乙酸 乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，得到(R)-4-叔丁 氧羰基氨基-5-甲磺酰基氧基_戊酸乙酯。(步骤2)
(R) -4-叔丁氧羰基氨基-5- (4-曱氧基-苄基硫烷基)-戊酸乙酯将氢化钠(5.5g, 137. 8mmol)和 4_ 甲氧基苄硫醇(15. 4ml, 110. 2mmol)溶于 N， N-二甲基甲酰胺(150ml)，在0°C搅拌lOmin。向得到的溶液中滴加步骤1中制备的甲磺酸 酯。将该混合物在0°C搅拌4h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取反应液。用饱和氯 化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，通过柱色谱法分离，得到(R) -4-叔丁氧羰基氨 基-5-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-戊酸乙酯(21. Og,收率38% )。1H-NMR(400HMz, CDCl3) ； δ 7. 25 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 85 (d, J = 8. 8Hz，2H)， 4. 56 (m, 1H)，4. 12 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 69 (s, 2H)，2. 53 (m, 2H)，2. 33 (t, 2H)，1. 93 (m, 1H)，
541. 70 (m, 1H)，1. 44 (s,9H)，1. 25 (t, 3H)(步骤3) 将步骤2中制备的化合物(llg，62. 7mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，向其中加入4N 盐酸/乙酸乙酯溶液(20ml)。将该混合物在室温搅拌2h。反应结束后，充分浓缩反应液， 向其中加入乙醚(150ml)。过滤得到的固体，干燥，得到标题化合物(20g，收率96%)。1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ； δ 8. 69 (br s,3H) ,7. 29 (d, J = 8. 0Hz,2H) ,6. 89 (d, J =8. OHz，2H)，4. 08 (m, 2H)，3. 74 (m, 5H)，3. 26 (m, 1H)，2. 76 2. 63 (m, 2H)，2. 49 2. 40 (m, 2H)，1. 89 (m, 2H)，1. 20(t，3H)制备例18 :2，2_ 二甲基-丙酸(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_丙酯 的合成

2, 2-二曱基-丙酸(R)-2-氨基 -3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-丙 酯(步骤1)
(R)-2-氨基-3-(4-平氧基-苄基硫烷基)-丙酸曱酯
0^ (R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-曱氧基-苄基硫烷基)-丙酸曱酯
制备例15的步骤1中制备的化合物(50g，207. 2mmol)溶于甲醇(300ml)。向其中 滴加乙酰氯(211111，207.2讓01)，在501搅拌1211。反应结束后，充分浓缩反应液，向其中加 入乙醚。过滤得到的固体，干燥，得到(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-丙酸甲1H NMR(400MHz, DMS0_d6，HCl 盐)；δ 8· 81 (br s, 3H)，7. 29 (d, J = 8. 4Hz,2H)， 6. 91 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,4. 28 (m, 1H), 3. 18 (br s,8H) ,2. 95 (m, 2H)(步骤2) 将步骤1中制备的化合物溶于四氢呋喃(200ml)和水(200ml)。向其中加入三 乙胺(87ml，621.6mm0l)，向其中滴加溶于四氢呋喃(IOOml)的二叔丁氧基二羰基(43. Og, 196.8mmol)，同时搅拌。将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，向反应液中加入水，然后 用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，得到(R)-2-叔丁氧 羰基氨基-3_(4-甲氧基-苄基硫烷基)_丙酸甲酯。(步骤3)
N'b°C f^0^ [(R)-2-羟基-l-(4-曱氧基-苄基 o^^s^S^硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将步骤2中制备的化合物溶于四氢呋喃(300ml)。向其中加入硼氢化锂(9. Og, 414. 4mmol)，将该混合物在0°C搅拌3h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取该反应液。用 饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，得到[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苄基 硫烷基甲基)_乙基]_氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (500MHz, DMS0_d6) ； δ 7. 24 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，6· 84 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)， 4. 96 (br s，1Η)，3. 78 (s, 3Η)，3. 76 (br s，1H)，3. 70 (s, 2H)，3· 7 3· 66 (m, 3H)，2. 58 (m, 2H)， 1. 44(s，9H)(步骤4) 将步骤3中制备的化合物溶于
2，2-二曱基-丙酸(R) -2-叔丁 氧羰基教基-3-(4-平氧基-苄 基硫烷基)-丙酯
氯甲烷(300ml)。向其中加入三乙胺(58ml， 414. 4mmol)和三甲基乙酰氯(28ml，227. 9mmol)，将该混合物在0°C搅拌6h。反应结束后， 加入水，用乙酸乙酯萃取反应液。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，通过 柱色谱法分离，得到2，2_ 二甲基-丙酸(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基硫烷 基)_丙酯(81.(^，收率95%)。 1H NMR(400MHz, CDC I3) ； δ 7. 25 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 85 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)， 4. 71(m，lH)，4. ll(m，2H)，3. 79(s，3H)，3. 70(s，2H)，2. 55(d，J = 6. 4Hz，2H)，1. 52 (s，(H, 1. 27(s，9H)
(步骤5) 将步骤4中制备的化合物(81g，196mmol)溶于二氯甲烷(300ml)。向其中4N盐酸 /1,4- 二噁烷溶液(IOOml)，将该混合物在室温搅拌8h，在反应完成后，充分浓缩反应液，加 入乙醚。过滤得到的固体，干燥，得到标题化合物(68g，收率95%)。1H NMR (400MHz, DMS0_d6，free form) ； δ 7. 24 (d, J = 12. 0Ηζ，2Η)，6· 85 (dd, J =
4. 0，8. 0Hz, 2H)，4. 04 (m, 1H)，3. 95 (m, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 68 (s,2H)，3. 10 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H), 2. 36 (m, 1H)，1. 18(s，9H)制备例19 :2，2-二甲基-丙酸(R) _2_ (7_氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基甲酯的合成
2，2-二甲基-丙酸(R)-2-(7-氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5-二氢-噻唑-4-基曱酯(步骤1) 将制备例8中制备的7-硝基吲哚-2-甲酸甲酯(13g,59mmol)溶于四氢呋喃和水 (1 1，300ml)的混合溶剂，向其中加入IN氢氧化钠水溶液(180ml，177mmol)。将该混合 物在室温搅拌3h，加入过量6N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和氯化钠溶液洗 涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，得到7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸(12g， 收率99% ) ο(步骤2)
2，2- 二曱基-丙酸(R) -3-(4-甲氧基-苄基硫烷 基)-2-[(7-硝基-IH-吲咮 -2-羰基)-氣基-丙酯将步骤1中制备的7-硝基吲哚-甲酸化合物(8. 2g，22. 7mmol)和制备例18中制 备的胺化合物(13. 2g，27. 2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(IOOml)，向其中加入EDC (6. 6g， 25. Ommol)和HOBT(4. 6g，25. Ommo 1)。将该混合物在室温搅拌8h，向其中加入饱和碳酸氢 钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩，通过柱 色谱法纯化残余物，得到2，2-二甲基-丙酸(R)-3-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-2-[(7-硝 基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基-丙酯(8. lg，收率71 % )。1H-NMR(400HMz, CDCl3) ； δ 10. 47 (br s, 1H) ,8. 27 (d, J = 8. 0Hz，1H)，8. 01 (d，J =8. OHz，1H)，7. 26 (m, 2H)，6. 93 (d，J = 4. OHz，1H)，6. 83 (m, 2H) ,6. 74 (d, J = 8. OHz，1H)， 4. 56 (m, 1H)，4. 44 (m, 1H)，4. 24 (m, 1H)，3. 74 (m, 5H)，2. 77 (m, 1H)，2. 62 (m, 1H)，1. 18 (s,9H)(步骤3)
2, 2-二曱基-丙酸(R)-2-(7-硝基-IH-吲咮-2-基)-4,5-二氩-噻唑-4-基-曱酯 将步骤2中制备的化合物(1. 6g，3. 2mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。向其中加入五氯化磷(1. 3g，6. 4mmol)，将该混合物在室温搅拌5h。反应结束后，向其中加入饱和碳酸氢 钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩，通过柱 色谱法纯化残余物，得到2，2- 二甲基-丙酸(R) -2- (7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二 氢-噻唑-4-基甲酯(0. 8g，收率69% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 53 (br s，1H)，8. 26 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 99 (d，J =8. OHz，1H) ,7. 04 (d, J = 2. OHz，1H) ,6. 90 (d, J = 7. 6Hz，1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 46 (m, 1H)， 4. 30 (m, 1H)，3. 59 (m, 1H)，3. 36 (m, 1H)，1. 20 (s,9H)(步骤4)
2, 2-二曱基-丙酸(R)-2-(7-^Xn I 教基-IH-哼丨味-2-基)-4，5-
T 0 LsVAjQ 二氢-噻唤-4-基-甲醋将步骤3中制备的化合物(2. 7g，7. 5mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂 (1:1: 1，150ml)。加入铁粉(4. 2g，74. 7mmol)和氯化铵(4. 0g，74. 7mmol)，用机械搅拌 器将该混合物在60°C搅拌30min。反应结束后，向其中加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物， 用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2.0g，收率 81% )。1H-WR (400HMz，CDCl3) ； δ 9. 86 (br s，1H)，7. 30 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 14 (d，J = 8. OHz, 1Η) ,6. 89 (d, J = 2. 0Hz，1H)，6. 61 (dd，J = 0. 8，7. 2Hz，1H)，4. 96 (m，1H)，4. 36 (m， 2H)，3. 55 (m, 1H)，3. 33 (m, 1H)，1. 18 (s,9H)制备例20 :2，2-二甲基-丙酸(R) _2_ (7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二
氢-噻唑-4-基甲酯的合成
X} 2, 2-二曱基-丙酸(R)-2-σο“环戊氨基-IH-吲咮-2-
基)-4，5-二氢-噻唑-4-基曱 酯将制备例19中制备的化合物(2. Og, 5. Ommol)溶于1，2_ 二氯乙烷(IOOml)。向其 中加入环戊酮(0.8g，7. 5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g，7. 5mmol)，将该混合物在室 温搅拌8h。反应结束后，向其中加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过 滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.3g，收率54%)。实施例1 :[(R)-2-(7-环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二氢-1,3-噻
唑-4-基]-甲醇的合成
N-0[(R)-2-(7-环戊氨基-IH-
O-XrN Ν^Λ.吲咮-2-基)-4，5-二 氢-噻
LsVAJU唑-4-基]-曱醇将制备例20中制备的化合物(1. 3g，3. 3mmol)溶于四氢呋喃(IOml)、甲醇(IOml) 和水(10ml)。向其中加入水合氢氧化锂(0.48，9.8讓01)，将该混合物在室温搅拌41!。通过2,2-二曱基-丙酸01)-2-[7-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基曱酯
减压蒸馏浓缩反应液。向残余物中加入IN盐酸，然后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥， 过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(820mg，收率80% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 17 11. 08 (m，1Η)，7. 09 (m，1Η)，6. 99 (t，1Η)， 6. 96 (s，1H)，6. 52 (m, 1H)，4. 72 (m, 1H)，4. 04 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，3. 51 (m, 1H)， 3. 40 (m, 1H)，1. 90 (m, 2H)，1. 60 1. 49 (m, 4H)，1. 41 1. 24 (m, 2H)质谱(ESI，m/z)计算值315. 14，实测值 315. 44实施例2 {(R) -2- [7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基}-甲醇的合成 (步骤1) 将步骤1中制备的化合物溶于甲醇(32ml)、四氢呋喃(32ml)和水(16ml)。向其 中加入IN氢氧化钠(7ml)，将该混合物在室温搅拌4h。反应结束后，减压蒸馏反应液，用二 氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱 法纯化，得到标题化合物(700mg，收率78% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 04 10. 95 (m，1Η)，7. 11 (m，1Η)，6. 99 (t，1Η)， 6. 96 (s，1H)，6. 52 (m, 1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，3. 92 (m, 2H)，3. 68 (m, 1H)，3. 46 3. 30 (m, 5H)，1. 91 (m, 2H)，1. 28 (m, 2H)将制备例19中制备的化合物(900mg，2. 7mmol)溶于1，2_二氯乙烷(IOOml)。向其 中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0. 8ml,8. 13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1. 72g，8. 13mmol) 和乙酸(0.47ml，8. 13mmol)，将该混合物在室温搅拌48h。反应结束后，用二氯甲烷稀释反 应液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯 化，得到2，2- 二甲基丙酸(R) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二 氧-噻唑_4_基甲酯。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 91 (br s，lH)，7.01 6. 91 (m，3H)，6. 48 (d，J = 7. 2Hz，1H)，4. 86 (m, 1H)，4. 34 (m 2H)，4. 00 (m, 2H)，3. 61 (m, 1H)，3. 54 (m, 3H)，3. 31 (m, 1H)， 2. 05 (m, 2H)，1. 55 (m, 2H)，1. 16 (s,9H)(步骤2) 质谱(ESI，m/z)计算值331. 14，实测值 331. 44实施例3 {(R) -2- [7-(四氢-呋喃_3_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇的合成 根据与实施例2相同的方法，使制备例19中制备的化合物(940mg，2. 9mmol)和四 氢呋喃-3-酮而不是四氢-4H-吡喃-4-酮反应，得到标题化合物(650mg，收率69% )。1H-Wr(SooHMzjCDCI3) ； δ 10. 58 (br s，1H)，7. 14 (d，J = 7. 95Hz，1H)，7· 00 (m， 1Η) ,6. 94 (m, 1Η) ,6. 48 (d, J = 7. 35Hz, 1Η) ,4. 79 (m, 1Η) ,4. 15 3. 95((m,3H) ,3. 90 3. 65 (m, 4H)，3. 50 3. 39 (m, 2H)，2. 20 (m, 1H)，1. 83 (m, 1H)实施例4 :{(R)-2-[7-(l-甲磺酰基_吡咯烷_3_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成 (步骤1) 根据与实施例2的步骤1相同的方法将制备例19中制备的化合物(l.Omg， 3. Ommol)和3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1. Ig, 6. Ommol)而不是四氢-4H-吡喃-4-酮 反应，得到吡咯烷化合物(853mg，收率57% )。(步骤2) 将步骤1中制备的化合物(460mg，0. 9mmol)溶于甲醇(50ml)，向其中加入4N盐酸 溶液(0.8ml，2.7mmol)。将该混合物在室温搅拌8h，减压蒸馏，通过柱色谱法纯化。
将由此纯化的化合物(313mg，0.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入三乙胺 (158mg, 1. 6mmol)和甲磺酰氯(90mg，0. 8mmol)，将该混合物在0°C 室温搅拌30min。反应 结束后，向反应液中加入水，然后用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁 干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到磺酰胺化合物(223mg，收率58%)。(步骤3)根据与实施例1相同的方法，使步骤2中制备的化合物(223mg，0. 47mmol)反应， 得到标题化合物(152mg，收率82% )。1H-WR(SOC)HMz, CDCl3) ； δ 10. 50 (br s，1H)，7. 15 (d，J = 7. 95Hz，1H)，7· 00 (dd， 1Η)，6· 93 (s，1Η)，6· 46 (d, J = 7. 35Hz, 1Η)，4· 77 (m, 1Η)，4. 18 (m, 1Η)，4· 08 (dd, 1Η)， 3. 75 (dd, 1Η)，3. 59 3. 36 (m, 6Η)，3. 48 (s, 3H)，2. 27 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)制备例21 :2，2-二甲基-丙酸(R) _2-[7_ 氨基 _5_ 氟-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二
氢-噻唑-4-基甲酯的合成 根据与制备例19相同的方法，使制备例2中制备的5-氟-7-硝基-IH-吲哚-2-甲 酸乙酯(6. Og, 23. Smmol)反应，得到标题化合物(2. 3g，收率28% )。实施例5 [ (R) -2- (7-环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-甲醇的合成 根据与制备例20和实施例1相同的方法，使制备例21中制备的胺化合物(1. Ig, 3. Immol)反应，得到标题化合物(600mg，收率58% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 73 (br s，1H)，6. 91 (s，1H)，6. 72 (m，1H)，6. 33 (m， 1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 12 (m, 1H)，3. 97 (br s，1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 49 (m, 2H)， 2. 01 (m, 2H)，1. 62 (m, 4H)，1. 41 (m, 2H) 实施例6 {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二
氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
根据与实施例2相同的方法，使制备例21中制备的胺化合物(1. Ig, 3. Immol)反 应，得到标题化合物(750mg，收率68% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 45 (br s，1H)，6. 90 (s，1H)，6. 75 (m，1H)，6. 34 (m， 1H)，4. 82 (m, 1H)，4. 12 (m, 1H)，4. 01 (m, 2H)，3. 94 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 54 3. 43 (m, 5H)，
2,2-二甲基-两酸(10-2-[7-氨 基-5-氟-IH-吲咮-2-基]-4, 5-F 二氢-噻唑-4-基曱酯-曱醇2. 03 (m, 2H)，1. 50 (m, 2H)实施例7 [ (R) -2- (5-氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-甲醇的合成 -曱醇(步骤1)
2, 2-二1f 基-丙酸(R)-2-(7-氨基-5-氯-IH-吲哚-2-^ci基)-4，5-二氢-盡唑-4-基曱根据与制备例19相同的方法，使制备例5中制备的5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-甲 酸甲酯(3.0g，11.8mmOl)反应，得到胺化合物(2. 4g，收率56% )。(步骤2)根据与制备例20和实施例1相同的方法，使步骤1中制备的胺化合物(150mg，
0.4mmol)反应，得到标题化合物(50mg，收率36% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 53 (br s，1H)，7. 24 (s，1H)，6. 84 (d，1H)，6. 45 (s， 1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 71 (m, 1H)，3. 45 (dd, 2H)，1. 99 (m, 2H)，
1.60(m，4H)，1. 37 (m, 2H)实施例8 {(R) -2- [5-氯_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二
氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
nO {(11)_2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-O^VN N^X 基氨基)-IH-吲咮-2-基]-4，5-二 氢-噻唑-4-基}-曱醇根据与实施例2相同的方法，使实施例7的步骤1中制备的胺化合物(150mg， 0. 4mmol)反应，得到标题化合物(40mg，收率27% )。实施例9 {(R) -2- [5-氯_7_ (四氢-噻喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二
氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
NiD{(R)-2-[5-氯-7-(四氩-噻喃
O^N N^X-4-基氨基)-1Η-吲咮-2-
Ls>-\XAci基]“4' 二氢-噻唑-4-基}-曱酵根据与实施例2相同的方法，使实施例7的步骤1中制备的胺化合物(150mg， 0. 4mmol)和四氢-噻喃-4-酮而不是四氢-4H-吡喃-4-酮反应，得到标题化合物(130mg， 收率85% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 87 (br s，1H)，7. 01 (s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 40 (s， 1H)，4. 80 (m, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 50 (m, 2H)，3. 32 (m, 1H)，2. 76 (m, 4H)，2. 29 (m,2H)，1. 56(m，2H)实施例10 [ (R) -2- (5-溴_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-甲醇的合成
N-0 [(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基 O-^rN N^L -IH-吲哚-2-基)-4, 5-二氢-噻
唑-4-基]-曱醇依次根据与制备例19、制备例20和实施例1相同的方法，使制备例6中制备的 5_溴-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(1.3g，4. 3mmol)反应，得到标题化合物(lOOmg，收
率 6% )。 1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 59 (br s，1H)，7. 23 (s，1H)，6. 88 (s，1H)，6. 64 (d， 1H)，4. 77 (m, 1H)，4. 14 (m, 1H)，3. 82 (m, 1H)，3. 76 (m, 1H)，3. 49 (dd, 2H)，2. 04 (m, 2H)， 1.65(m，4H)，1.41(m，2H)实施例11 :{(1 )-2-[5-溴-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
ΝΧ) {(R)-2-[5-溴-7-(四氢-吡喃 O^n ΝJL -4-基氨基)-1Η- | 咮-2-Χ^\ΧΧΒγ 基]_4，5-二氢-噻唑-4-基}-曱依次根据与制备例19和实施例2相同的方法，使制备例6中制备的5_溴_7_硝 基-IH-B引哚-2-甲酸甲酯(1.3g，4. 3mmol)反应，得到标题化合物(70mg，收率4% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 53 (br s，1H)，7. 25 (s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 63 (d， 1H)，4. 80 (m, 1H)，4. 14 (m, 1H)，4. 03 (m, 2H)，3. 79 (m, 1H)，3. 56-3. 3. 44 (m, 4H)，2. 02 (m, 2H)， 1. 45 (m, 2H)实施例12 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-甲醇的合成
N-0[(R)-2-(7-环戊氨基-5-曱氧
O-XrN NvL基-IH-吲味-2-基)-4，5-二氢-
Ls^AAqZ噻唑-4-基]-甲醇依次根据与制备例19、制备例20和实施例1相同的方法，使制备例9中制备的 5-甲氧基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(700mg，2. 8mmoL)反应，得到标题化合物(80mg， 收率8% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 23 (br s，1H)，6. 60 (s，1H)，6. 23 (s，1H)，5. 89 (m， 1H)，5. 84 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，4. 65 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 70 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 33 (m, 1H)，3. 29 (s，3H)，1. 91 (m, 2H)，1. 67 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)
63
实施例13 :{(R)-2-[7-环戊氨基_5_(吡啶_3_基氧基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成 依次根据与制备例19、制备例20和实施例1相同的方法，使制备例13中制备的 7-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，l. 5mmol)反应，得到标题化 合物(35mg，收率6% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 16(br s，1H)，8· 42 (d，1H)，8· 28 (m，1H)，7· 30 (m， 1H)，7. 22 (m, 1H)，6. 88 (s, 1H)，6. 67 (d, 1H)，6. 28 (d, 1H)，4. 83 (m, 1H)，4. 02 (m, 1H)，3. 75 (m, 2H)，3. 46 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H)，1. 43 (m, 2H)实施例14 :{(R)-2-[5-(卩比啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成 依次根据与制备例19和实施例2相同的方法，使制备例13中制备的7_硝 基_5-(吡啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，1. 5mmol)反应，得到标题化合物 (40mg，收率 6% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 10. 96(brs, 1H)，8· 36 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，8· 26 (m, 1H)， 7. 27 (m, 1H)，7· 19 (m, 1H)，6· 83 (s, 1Η)，6· 63 (d, J=L 6Hz, 1Η)，6· 24 (d, J=L 6Hz, 1Η)， 4. 81 (m, 1Η)，4. 01 3. 94 (m, 3Η)，3. 75 (m, 1Η)，3. 47 (s, 3H)，3. 48 3. 29 (m, 5H)，1. 93 (m, 2H)，1. 52(m，2H)制备例22 甲磺酸(R)-2-(7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基
甲酯的合成 将实施例1中制备的化合物(820mg，2. 6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。向其中加入 甲磺酰氯(0. 24ml, 3. Immo 1)和三乙胺(0. 81ml, 3. lmmol)，将该混合物在0°C搅拌30min。 反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。 减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(600mg，收率60% )。实施例15 环戊基_[2-((R)-4-吡咯烷基甲基_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺的合成 将制备例22中制备的化合物(150mg，0. 38mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(5ml)。 向其中加入吡咯烷(0. 08ml, 1. lmmol)，将该混合物在70°C搅拌4h。反应结束后，加入水，然 后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题 化合物(20mg，收率14% )01H-WrGOOHMz, DMS0_d6) ； δ 11. 37 (br s, 1H) ,6. 83 (m, 1H) ,6. 75 (d, J = 2. OHz, 1Η) ,6. 29 (d, J = 8. OHz，1H) ,5. 86 (d, J = 8. OHz，1H)，4. 80 (m, 1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 43 (m, 1H)，3. 33 (m, 2H)，2. 78 (m, 2H)，2. 61 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 72 (m, 6H)，1. 60 (m, 4H)实施例16 环戊基-[2-((R)-4-吗啉-4-基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-IH-吲
哚-7-基]-胺的合成
JTy环戊基-[2-((R)-4-吗啉-4-
基曱基-4,5-二氢-噻唑-2-
丄^ T -S- *·> J 一 '公
OjIv^O基)_ih_ 吲哚 _7_基]_ 胺
Qv、根据与实施例15相同的方法，使制备例22中制备的化合物(150mg，0. 38mmol)和 吗啉而不是吡咯烷反应，得到标题化合物(50mg，收率34% )。1H-WrgoohMzJMSo-D6) ； δ 11. 37 (br s，1H)，6. 83 (m，1H)，6. 75 (m，1H)，6. 29 (d，J =8. OHz，1H)，5. 85 (d，J = 8. OHz，1H)，4. 87 (m, 1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 61 (m, 4H)，3. 35 (m, 3H)， 2. 71 (m, 1H)，2. 54 (m, 2H)，2. 44 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 74 (m, 6H)，1. 59 (m, 4H)实施例17 环戊基-[2-((R)-4-二甲氨基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-IH-吲
哚-7-基]-胺的合成
环戊基-[2-((R)-4-二甲氨基 曱基-4, 5-二氢-噻唑-2-基)-IH-吲咮-7-基]-胺根据与实施例15相同的方法，使制备例22中制备的化合物(150mg，0. 38mmol)和 二甲胺而不是吡咯烷反应，得到标题化合物(20mg，收率15% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 9. 87 (br, 1H) ,7. 05 (d, J = 8. 0Hz，1H)，6. 99 (t，1H)， 6. 89 (s，1H)，6. 52 (d, J = 8. OHz, 1H)，4. 83 (m, 1H)，3. 91 (m, 1H)，3. 50 (t, 1H)，3. 29 (t, 1H)， 2. 63 (m, 1H)，2. 44 (m, 1H)，2. 29 (s,6H)，2. 04 (m, 2H)，1. 70 (m, 2H)，1. 50 (m, 4H)实施例18 :2_[2-((R)-4-羟基甲基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基氨
基]-丙酸的合成 依次根据与制备例20和实施例1与相同的方法，使制备例19中制备的化合物和 丙酮酸甲酯反应，得到标题化合物。1H-Nmr(^oHmzjCDCI3) ； δ 11. 16 (m, 1H)，10. 43 (br, 1H)，7. 04 (m, 1H)，7. 00 (m, 1H)， 6. 97 (m, 1H)，6. 53 (m, 1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 14 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)， 3. 42 (m, 1H)，1. 43 (d, 3H)实施例19 :{(R)-2-[7_(4-硝基-苯基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基}-甲醇的合成 根据与实施例15相同的方法，使制备例19中制备的化合物和4-氟-硝基苯在碱 Cs2CO3的存在下反应，得到标题化合物。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 15 (br，1H)，7. 85 (d，2H)，7. 04 (m，1H)，6. 97 (m，1H)， 6. 96 (m, 1H)，6. 65 (d, 2H)，6. 53 (m, 1H)，4. 73 (m, 1H)，4. 10 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)， 3. 38 (m, 1H)制备例23 5-甲基-7-硝基-吲哚_1，2_ 二甲酸1_叔丁酯2_甲酯的合成 将制备例7中制备的化合物(24. 0g, IOOmmol)溶于二氯甲烷(500ml)。加入三 乙胺(84ml, 60 lmmol)和4_( 二甲氨基)吡啶(600mg，5mmol)，向其中滴加溶于二氯甲烷 (IOOml)的二叔丁氧基二羰基(43. 7g，200mmol)。将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后， 加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到标题 化合物(34.0g，收率100% )01H-NMR(500HMz, CDCl3) ； δ 7. 80 (s，1H)，7· 67 (s, 1H)，7· 15 (s，1H)，3. 93(s，3H)， 2.51(s，3H)，1.62(s，9H)制备例24 5-溴甲基-7-硝基-吲哚_1，2_ 二甲酸1_叔丁酯2_甲酯的合成 将制备例23中制备的化合物(34g，101. 7mmol)溶于四氯化碳(IOOml)。向其中 加入N-溴琥珀酰亚胺(27. 2g，152. 6mmol)和AIBN(1. 7g，10. 2mmol)，将该混合物在80°C 搅拌5h。反应结束后，减压蒸馏反应液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(48.0g，收率 100% )。1H-NMR(500HMz, CDCl3) ； δ 8. 01 (s, 1H)，7. 90 (s，1H)，7. 21 (s, 1H) ,4. 60(s，2H)， 3. 93(s，3H)，1. 62(s，9H)制备例25 :5-乙酰氧基甲基-7-硝基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合 成
5-乙酰氧基甲基-7-硝基-吲咮 -1,2-二曱酸1-叔丁酯2-曱酯将制备例24中制备的化合物(10.0g，24. 2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。 向其中加入乙酸钠(2.48，29.0讓01)，将该混合物在室温搅拌41!。反应结束后，减压蒸馏反 应液。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过 柱色谱法纯化，得到标题化合物(4. 7g，收率50% )。1H-NMR(500HMz, CDCl3) ； δ 7. 99 (s，1H)，7· 90 (s，1H)，7· 21 (s, 1H)，5. 22(s，2H)， 3. 94 (s，3H)，2. 12 (s, 3H)，1. 63 (s,9H)制备例26 5-乙酰氧基甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸甲酯的合成 将制备例25中制备的化合物(4. 7g，12. Ommol)溶于二氯甲烷(50ml)。向其中 加入2N盐酸溶液(30ml，60mmol)，将该混合物在室温搅拌12h，减压蒸馏，得到标题化合物 (3. 5g，收率100% )，为固体。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 33 (br s，1H)，8. 32 (s，1H)，8. 06 (s，1H)，7. 34 (s， 1H)，5. 24 (s，2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H)制备例27 5-羟基甲基-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸的合成
Γ2 5-羟基曱基- -硝基-IH-吲哚 IKIXo +甲酸将制备例26中制备的化合物(3. 5g，12. Ommol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶 剂(1 1 1，100ml)。向其中加入水合氢氧化锂(1.5g，35.9mm0l)，将该混合物在室温搅 拌3h。减压蒸馏该混合物后，向残余物中加入IN盐酸。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水 硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2. 3g，收率81 % )。
1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 02 (br s，1H)，8. 21 (s，1H)，8. 10 (s，1H)，7. 34 (s， 1H)，5· 43 (br s, 1H)，4· 64(s，2H)制备例28:2，2-二甲基-丙酸(R) _2_[ (5_羟基甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_羰 基)_氨基]-3- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-丙酯的合成 根据与制备例19的步骤2相同的方法，使制备例27中制备的化合物(2. 2g， 9. 3mmol)反应，得到标题化合物(4. Og,收率84% )。制备例29 :2，2-二甲基-丙酸(R) _2_ (5_氯甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)_4， 5- 二氢-噻唑-4-基甲酯的合成 将制备例28中制备的化合物(1. Og, 1. 9mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。向其中加入 五氯化磷(0. Sg, 3. 9mmol)，将该混合物在室温搅拌6h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶 液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，得到标题化合物 (0. 7g，收率 90% )01H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 12. 89 (br s，1H)，8. 40 (s，1H)，7. 98 (s，1H)，7. 42 (s， 1H)，5. 30 (m, 1H)，4. 73 (s, 2H)，4. 61 (m, 1H)，4. 54 (m, 1H)，3. 97 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H)，1. 20 (s, 9H)实施例20 :{(R)-2-[5-吗啉_4_基甲基_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成 依次根据与实施例15、制备例20和实施例1相同的方法，使制备例29中制备的化 合物、吗啉和四氢吡喃-4-酮反应，得到标题化合物(20mg，收率12% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 77 (br s，1H)，7. 06 (s，1H)，6. 95 (s，1H)，6. 62 (s， 1H)，4. 80 (m, 1H)，4. 11 (m, 1H)，3. 99 (m, 2H)，3. 76 (m, 1H)，3. 75 (m, 4H)，3. 51 (s，2H)，3. 45 (m, 5H)，2. 51 (brs,4H)，2. 00 (m, 2H)，1. 45 (m, 2H)实施例21 [ (R) -2-[7-环戊氨基_5_吡唑基甲基-IH-吲哚_2_基]_4，5_ 二
氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
682，2-二甲基-丙酸(R) -2-(7-硝基 -5-吡唑-1-基曱基-IH-吲咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基曱酯将制备例29中制备的化合物(300mg，0. 73mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(IOml)。 向其中加入碳酸钾(300mg，2. 2mmol)和吡唑(149mg，2. 2mmol)，将该混合物在室温搅拌lh。 反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液， 得到吡唑化合物(225mg，收率70% )。(步骤2)依次根据与制备例19的步骤4、制备例20和实施例1相同的方法，使步骤1中制 备的化合物(300mg，0.68mmol)反应，得到标题化合物(42mg，收率24% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 05(br s，1H)，7· 52 (s，1H)，7· 34 (s，1H)，6· 93 (s， 1H)，6. 87 (s，1H)，6. 34 (s, 1H)，6. 23 (m, 1H)，5. 30 (s,2H)，4. 71 (m, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 66 (m, 2H)，3. 42 (m, 2H)，1. 86 (m, 2H)，1. 52 (m, 4H)，1. 26 (m, 2H)实施例22 [ (R) -2- (7_环戊氨基_5_咪唑基甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二 氧-噻唑_4_基]-甲醇的合成
NX}
-曱醇根据与实施例21相同的方法，使制备例29中制备的化合物(300mg，0. 73mmol)和 咪唑而不是吡唑反应，得到标题化合物(65mg，收率23% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 10(br s，1H)，8· 20 (s，1H)，7· 25 (s，1H)，7· 23 (s， 1H)，6. 87 (m, 2H)，6. 16 (s, 1H)，5. 05 (s, 2H)，4. 77 (m, 1H)，3. 96 (m, 1H)，3. 73 (m, 2H)，3. 43 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 59 (m, 4H)，1. 38 (m, 2H)实施例23 {(R) -2- [7-环戊氨基_5_ (1H-吡咯_3_基甲基)-IH-吲哚_2_基]-4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇的合成
^O {(R)-2-[7-环戊氨基-5-(1H-吡咯 O-VN NvL ΓΝ -3-基曱基)-IH-吲哚-2-基]-4,5-Ls^ivAJV 二氢-噻唑-4-基}-曱醇根据与实施例21相同的方法，使制备例29中制备的化合物(300mg，0. 73mmol)和
N^ [(R)-2-[7-环戊氨基-5-吡唑 ^W1 Yl-Ι·基曱基-IH-吲咮-2-
基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-曱 醇
(步骤1)吡咯而不是吡唑反应，到标题化合物(65mg，收率23% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 04 (br s，1H)，7. 85 (s，1H)，6. 88 (m，2H)，6. 61 (s， 1H)，6. 36 (s，1H)，6. 13 (m, 1H)，6. 00 (s, 1H)，4. 71 (m, 1H)，4. 04 (m, 1H)，3. 99 (s, 2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 45 (m, 2H)，1. 90 (m, 2H)，1. 55 (m, 4H)，1. 32 (m, 2H)实施例24 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-甲醇的合成 根据与实施例21相同的方法，使制备例29中制备的化合物(330mg，0. Slmmol)和 甲烷亚磺酸钠而不是吡唑反应，得到标题化合物(152mg，收率46% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11.10 (br s，1H)，7. 01 (s，1H)，6. 88 (m，1H)，6. 49 (s， 1H)，4. 76 (m, 1H)，4. 26 (s, 2H)，3. 99 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 68 (m, 1H)，3. 43 (m, 2H)，2. 73 (s, 3H)，1. 96 (m, 2H)，1. 57 (m, 4H)，1. 35 (m, 2H)制备例30 :2，2-二甲基-丙酸(R)-2-{[5-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7-硝 基-IH-吲哚-2-羰基]-氨基} -3- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-丙酯的合成 将制备例28中制备的化合物(3. Ig, 6. Ommol)溶于二氯甲烷(50ml)。向其中加入 三乙胺(1. 2g，12. Ommol)和新戊酰氯(0. 8g，6. 6mmol)，将该混合物在0°C搅拌8h。反应结 束后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱 色谱法纯化，得到标题化合物(3. 6g，收率98% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 47 (br s，1H)，8. 27 (s，1H)，8. 01 (s，1H)，7. 27 (d，J =8. 0Ηζ，2Η)，6· 92 (s，1Η)，6· 83 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，6· 76 (d, J = 8. OHz, 1Η)，5· 25(s，2H)， 4. 56 (m, 1Η)，4. 42 (m, 1Η)，4. 22 (m, 1H)，3. 75 (s, 3H)，3. 74 (s, 2H)，2. 82 (m, 1H)，2. 69 (m, 1H)， 1. 25(s，9H)，1. 20(s，9H)制备例31 :2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[5_(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-7_硝 基-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基甲酯的合成 根据与制备例19的步骤3相同的方法，使制备例30中制备的化合物(3. 6g，5. 9mmol)反应，得到标题化合物(2. Og,收率72% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 12. 91 (br s，1H)，8. 35 (s，1H)，7. 96 (s，1H)，7. 46 (s， 1H)，5. 40 (m, 1H)，5. 23 (s, 2H)，4. 64 (m, 2H)，4. 09 (m, 1H)，3. 64 (m, 1H)，1. 27 (s,9H)，1. 19 (s, 9H)制备例32 :2，2- 二甲基-丙酸(R)-2_[7-氨基_5-(2，2- 二甲基-丙酰氧基甲 基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基甲酯的合成
2，2-二甲基-丙酸(R) -2- [7-氨基 -5- (2，2- 二〒基-丙酰氧基曱 基)-IH-吲咪-2-基]-4, 5-二氢-缘 ° 唑-4-基曱酯根据与制备例19的步骤4相同的方法，使制备例31中制备的化合物(2. 0g，
4.2mmol)反应，到标题化合物(1. Og,收率53% )。1H-WrgoohMzJDCI3) ； δ 10. 08(brs, 1H)，7· 26 (s, 1H)，6· 87 (s, 1H)，6· 60 (s, 1Η)，
5.09 (s，2Η)，4. 95 (m, 1H)，4. 40 (m, 2H)，3. 58 (m, 1H)，3. 35 (m, 1H)，1. 20 (s,9H)，1. 12 (s,9H)实施例25 [7-环戊氨基-2- ((R) ~4~羟基甲基_4，5_ 二氢-噻唑_2_基)-IH-吲
哚-5-基]-甲醇的合成
X) [7-环戊氨基-2-((R)-4-羟基 ν JL 甲碁-4,5-二氣-噻吐-2-基)-1Η- |咮-5-基]-甲醉根据与制备例20和实施例1相同的方法，使制备例34中制备的化合物(lOOmg，
0.22mmol)反应，得到标题化合物(10mg，收率13% )。1H-WrgoohMzJDCI3) ； δ 9.63 (br s，1H)，7. 40 (s，1H)，7. 18 (s，1H)，6. 90 (s，1H)， 4. 80 (m, 1H)，4. 73 (s, 2H)，4. 06 (m, 1H)，3. 84 (m, 1H)，3. 66 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，
1.79 (m, 2H)，1. 43 (m, 4H)，1. 26 (m, 2H)制备例35 5-溴甲基-7-硝基-吲哚_1，2_ 二甲酸1_叔丁酯2_乙酯的合成
5-溴曱基-7-硝基-吲咮-1，2-二曱酸1-叔丁酯2-乙酯厂。(步骤1)
““ 5-甲基-7-硝基-1H-1丨咮-2-曱 酸乙酯根据与制备例1和制备例2相同的方法，使4-甲基-2-硝基苯胺(20g，131mmol) 反应，得到5-甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(16g，收率49% )。(步骤2)根据与制备例23和制备例24相同的方法，使步骤1中制备的化合物(15. lg，60. 8mmol)反应，得到标题化合物(6. 3g，收率24% )。制备例33 5-氯-7-硝基-IH-吲哚_2_甲酸的合成 将制备例5中制备的化合物(15. Og, 59. Immol)溶于四氢呋喃(300ml)和甲醇 (IOOml)。将一水合氢氧化锂(7. 43g，177mmol)溶于水(100ml)，加入到反应液中，然后在室 温搅拌3h。反应结束后，减压蒸馏反应液，以除去氢呋喃和甲醇。用3N盐酸溶液将残余物 中和至约PH 6。过滤得到的固体，干燥，得到标题化合物(13. lg，收率92%)。制备例34 [ (R) -2- (7_氨基_5_氯-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙
酸甲酯的合成 (步骤1) -乙酸曱酯
(R)-3- [ (5-氯-7-硝基-IH-吲咮 -2-羰基)-氨基]-4- (4-甲氧基-苄基硫烷基)-丁酸曱酯将制备例33中制备的化合物(12.5g，52.0mmOl)和制备例15中制备的化合 物(19. Ig,62. 4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。向其中加入三乙胺(8.7ml， 62. 4mmol)、HOBT (14. 0g, 104mmol)和 EDC (16. 9g，88. 4mmol)，将该混合物在室温搅拌 4h。 反应结束后，浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗 涤。浓缩有机层，通过柱色谱法纯化，得到(R)-3_[(5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)-氨 基]-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_ 丁酸甲酯。(20. 2g，41.0mmOl，收率79% )。1H-WR(SOC)HMz, CDCl3) ； δ 10. 47 (br s, 1H) ,8. 24 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 96 (d, J =1. 9Hz, 1H)，7. 24 (d, J = 8. 6Hz，2H)，6. 89 (s, 1H)，6. 81 (d, J = 8. 6Hz，2H)，4. 58 (m, 1H)， 3. 75 (s，3H)，3. 73 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)，2. 86 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，2. 73 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)(步骤2) 将步骤1中制备的化合物溶于二氯甲烷(200ml)。向其中加入五氯化磷(17. Ig, 82mmol)，将该混合物在室温搅拌lh。反应结束后，浓缩反应液，加入乙醚(200ml)。过 滤得到的固体，干燥，得到[(R) -2- (5-氯-7-硝基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯。1H-WR(SOC)HMz, CDCl3) ； δ 10. 48 (br s, 1H) ,8. 22 (d, J = 1. 8Hz, 1H), 7. 94 (d, J =1.8Ηζ，1Η)，7. 29 (d, J = 8. 6Hz，2H)，6. 96 (d，J = 2. 5Hz，1H)，6. 89 (d，J = 8.6Hz，2H)，
5.00 (m, 1H)，3. 76 (s, 3H)，3. 71 (m, 1H)，3. 26 (m, 1H)，2. 99 (m, 1H)，2. 67 (m, 1H)(步骤3) 将步骤2中制备的化合物溶于四氢呋喃(200ml)、甲醇(200ml)和水(200ml)。向 其中加入铁粉(22.9g，410mmol)和氯化铵(21. 9g，410mmol)，使用机械搅拌器将该混合物 在60°C搅拌lh。反应结束后，向其中加入四氢呋喃(300ml)。通过硅藻土过滤该混合物，用 四氢呋喃(100ml)洗涤，减压蒸馏，浓缩。用乙酸乙酯萃取残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(9.0g，收率 68% )。实施例26 [ (R) -2- (5-氯_7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 将制备例34中制备的化合物(4. 9g，15. Immo 1)溶于二氯乙烷(IOOml)。向其中 加入环戊酮(2. 7ml, 30. 3mmol)、乙酸(0. 86ml, 15. Immo 1)和三乙酰氧基硼氢化钠(6. 42g， 30. 3mmol)，将该混合物在室温搅拌36h。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤 反应液，浓缩，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(5. 15g，收率87% )。1H NMR(DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 51 (s, 1H)，6. 79 (s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 16 (s，1H)，
6.13 (d, 1H)，4. 85 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H)，3. 58 (s,3H)，3. 19 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H)， 2. 63 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H)，1. 56 (m, 4H)FAB MS (m/e) = 392实施例27 [ (R) -2- (5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-乙酸的合成 将实施例26中制备的化合物(1.5g，3.83mm0l)溶于四氢呋喃(IOOml)和甲醇 (50ml)。将一水合氢氧化锂(640mg，15. 3mmol)溶于水(50ml)并加入到反应液中，然后在 室温搅拌4h。反应结束后，减压蒸馏反应液，以除去四氢呋喃和甲醇。将IN盐酸溶液加入 到残余物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。 减压蒸馏滤液，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(13. lg，收率92% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 12. 51 (br s，1H)，11. 51 (s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 79 (s， 1H)，6. 16 (s，1H)，6. 14 (d, 1H)，4. 87 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 61 (m, 1H)，3. 19 (m, 1H)，2. 72 (m, 1H)，2. 64 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H)，1. 56 (m, 4H)FAB MS (m/e) = 378实施例28 [ (R) -2- (5-氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸乙酯的合成
-V^0I [(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基
-IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-s v^kCi噻唑-4-基]-乙酸乙酯根据与制备例34和实施例26相同的方法，使制备例33中制备的化合物(4. 5g， 18. 7mmol)和制备例16中制备的化合物(6. 3g，19. 7mmol)反应，得到标题化合物(840mg, 收率11% )。1H-WR(SOC)HMz, CDC 1 3) ； δ 10. 01 (br s，1H)，6. 99 (s，1H)，6. 80 (s，2H)，6. 43 (s， 1H)，5. 03 (m, 1H)，4. 07 (q, 2H)，3. 81 (m, 1H)，3. 64 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 81 (m, 1H)，2. 67 (m, 1H)，2. 04 (m, 2H)，1. 64 (m, 4H)，1. 49 (m, 2H)，1. 20 (t, 3H)实施例29 2-[ (R) _2_ (5_ 氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢 _1，3_ 噻 唑-4-基]-乙醇的合成
2-[(R)_2-(5-氯-7-环戊氨基 0^VnWn-Ai -IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-Us^AJUlci 噻唑-4-基]-乙醇将实施例26中制备的化合物(550mg，1. 4mmo 1)溶于四氢呋喃(50ml)。向其中加 入IM硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2. Ilml, 2. llmmol)，将该混合物搅拌lh，同时使反应温度 从-60°C升至0°C。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗 涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(510mg， 收率100% )。1H NMR (DMS0_d6，ppm) ； δ 11. 47 (1Η, s) ,6. 79 (1H, s)，6. 67 (1H, s) ,6. 11 (1H, s)， 6. 09 (1H, m)，4. 65 (1H, t)，4. 54 (1H, m)，3. 80 (2H, m)，3. 61 (2H, m)，3. 52 (1H, m)，3. 15 (1H, m)， 2. 47 (1H, m)，1. 97 (2H, m)，1. 68 (2H, m)，1. 54 (4H, m) 实施例30 :{(R)-2-[5-氯_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}_乙酸甲酯的合成
74

,{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-
0TVnSWnYS 基氨基)-111-喷味-2-基]-4,5-二 ο 、^ΛΛΛα 氢-噻唑-4-基}-乙酸曱酯将制备例34中制备的化合物(1. Og, 3. Immol)溶于1，2_ 二氯乙烷(IOOml)。向其 中加入四氢-4Η-吡喃-4-酮(0. 57ml, 6. 18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1. 31g，6. 18mmol) 和乙酸(0. 181111，3.09讓01)，将该混合物在室温搅拌2411。反应结束后，用二氯甲烷稀释反 应液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯 化，得到标题化合物(0. 5g，收率40% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 52 (1Η, s) ,6. 81 (1H, s)，6. 71 (1H, s)，6. 28 (1H, s)，6. 07 (1H, d)，4. 90 (1H, m)，3. 86 (2H, m)，3. 64 (3H, s)，3. 62 (2H, m)，3. 44 (2H, t)， 2. 82-2. 71 (2H, m)，1. 94 (2H, m)，1. 40 (2H, m)FAB MS (m/e) = 408实施例31 :{(1 )-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成
{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲咮-2-氢-噻唑-4-基}-乙酸
N
'TxC基 t 基)-1H-I 丨味-2-基]-4,5-根据与实施例27相同的方法，使实施例30中制备的化合物(400mg，1. Ommol)反 应，得到标题化合物(360mg，收率92% )。1H 匪 R(DMS0-d6，ppm) ； δ 12. 43 (1Η, s, br), 11. 53 (1H, s)，6.81(lH，s),6. 71 (1H, s)，6. 28 (1H, s)，6. 06 (1H, d)，4. 87 (1H, m)，3. 87 (2H, m)，3. 62 (2H, m)，3. 44 (2H, t)，3. 19 (1H, m)，3. 74 (1H, m)，2. 63 (1H, m)，1. 94 (2H, m)，1. 41 (2H, m)FAB MS (m/e) = 394实施例32 :2-{(1 )-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成
ΝχΟ 2_{(R)_2_[5_ 氯 _7_(四氩-吡喃 0^YnSWnIII -4-基氨基)-1Η-吲哚-2-
基]-4, 5-二氩-噻唑-4-基}-乙醇根据与实施例29相同的方法，使实施例30中制备的化合物(2. 5g，6. 12mmol)反 应，得到标题化合物(2. 19g，5. 76mmol，收率94% )。1H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 11. 48 (1Η, s)，6.81(lH，s) ,6. 68 (1H, s) ,6. 28 (1H, s)， 6. 05 (1H, d)，4. 66 (1H, qui η)，4，54 (1Η, t)，3. 87 (2H, m)，3. 61-3. 54 (3H, m)，3. 44 (2H, t)， 3. 15 (1H, m)，1. 99-1. 93 (3H, m)，1. 73 (1H, m)，1. 40 (2H, m)，1. 20 (1H, m)FAB MS (m/e) = 380制备例35 [ (R) -2- (7_氨基_5_溴-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例6中制备的5_溴_7_硝 基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(2. 7g，9. Ommol)反应，得到标题化合物(585mg，收率18% )。实施例33 [ (R) -2- (5-溴_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 根据与实施例26和实施例27相同的方法，使制备例35中制备的化合物(340mg， 0. 9mmol)反应，得到标题化合物(250mg，收率66% )。1H-NmrGOOHMz, CDCl3) ； δ 12. 50 (br s，1H)，7. 10 (sm 1H) ,7. 06 (s, 1H) ,6. 56 (s, 1H)，5. 31 (m, 1H)，3. 89 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，2. 99 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 08 (m, 2H)，1. 86 (m, 2H)，1. 66(m，4H)实施例34 2-[ (R) _2_ (5_ 溴 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢 _1，3_ 噻
唑-4-基]-乙醇的合成 (步骤1)根据与实施例26相同的方法，使制备例35中制备的化合物(582mg，1. 58mmol)反 应，得到环戊胺化合物(430mg，收率62% )。(步骤2)将步骤1中制备的化合物(150mg，0. 34mmol)溶于四氢呋喃(8ml)。向其中加入氢 硼化锂(151^，0.69讓01)，将该混合物在室温搅拌111。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃 取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱 法纯化，得到标题化合物(135mg，收率96% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 42 (br s，1H)，7. 18 (s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 59 (d， 1H)，4. 67 (m, 2H)，4. 02 (m, 2H)，3. 91 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 16 (t, 1H)，2. 10 (m, 4H)，1. 74 (m, 2H)，1. 4(m，4H)实施例35 :{(R)-2-[5-溴_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 根据与实施例30和实施例27相同的方法，使制备例44中制备的化合物(50mg，
0.14mmol)反应，得到标题化合物(54mg，收率88% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 7. 07 (m，2H)，6. 50 (s，1H)，5. 10 (m，1H)，4. 03 (m，2H)， 3. 91 (m, 1H)，3· 70-3. 41 (m，4H) ,3. 11 (m, 1H)，2· 83 (m, 2Η) ,2. 52 (m, 1Η)，2· 04(m，2H)，
1.69(m，2H)实施例36 2-{ (R) _2_[5_溴_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成 根据与实施例30和实施例34的步骤2相同的方法，使制备例35中制备的化合物 (50mg，0. 14mmol)反应，得到标题化合物(35mg，收率59% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 50 (br s，1H)，7. 19 (s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 59 (d， 1H)，4. 67 (m, 2H)，4. 05 (m, 4H)，3. 63 (m, 4H)，3. 18 (t, 1H)，2. 12 (m, 4H)，1. 64 (m, 4H)制备例36 [ (R) -2- (7-氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙
酸甲酯的合成 根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例2中制备的5_氟_7_硝 基-IH-B引哚-2-甲酸乙酯(2. 3g，9. lmmol)反应，得到标题化合物(650mg，收率23% )。实施例37 [ (R) -2- (7_环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 根据与实施例26和实施例27相同的方法，使制备例36中制备的化合物(361mg， 1. 2mmol)反应，得到标题化合物(189mg，收率44% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 09 (br s，1H)，6. 73 (s，1H)，6. 45 (dd，1H)，6. 07 (dd， 1H)，4. 98 (m, 1H)，3. 79 (m, 1H)，3. 59 (m, 1H)，3. 16 (m, 1H)，2. 79 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，1. 96 (m, 2H), 1. 71(m，2H)，l. 58(m，4H)实施例38 [ (R) -2- (7-环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯的合成 将实施例37中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)溶于乙醇(2ml)。向其中加入乙酰 氯(0.1ml)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸 氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合 物(50mg，收率 58% ) ο1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 71 (br s，1H)，6. 86 (s，1H)，6. 64 (dd，1H)，6. 23 (dd， 1H)，5. 07 (m, 1H)，3. 99 (q, 2H)，3. 91 (m, 1H)，3. 76 (m, 1H)，3. 64 (m, 1H)，3. 22 (m, 1H)，2. 88 (m, 1H)，2. 65 (m, 1H)，2. 00 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H)，1. 40 (m, 2H)，1. 12 (t, 3H)实施例39 2-[ (R) _2_ (7_环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙醇的合成 根据与实施例26和实施例34的步骤2相同的方法，使制备例36中制备的化合物 (90mg，0. 29mmol)反应，得到标题化合物(46mg，收率46% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 90 (br s，1H)，6. 91 (s，1H)，6. 65 (dd，1H)，6. 26 (dd， 1H)，4. 68 (m, 1H)，4. 08 (m, 2H)，3. 88 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H)，3. 15 (t, 1H)，2. 10 (m, 4H)，1. 74 (m, 2H)，1. 62 (m, 4H)实施例40 :{(R)-2-[5-氟_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 根据与实施例30和实施例27相同的方法，使制备例36中制备的化合物(852mg， 2. 8mmol)反应，得到标题化合物(970mg，收率92% )。1H-NMR (400HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 45 (s，1H)，6· 75 (d, 1H)，6· 22 (dd, 1Η)，6· 16 (d, J = 6. 8Hz, 1Η) ,4. 91 (m, 1Η)，3. 88 (m, 2Η)，3. 66 (m, 1Η) ,3. 61 (m, 1Η)，3. 48 (m, 2Η)，3. 22 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，2. 65 (m, 1H)，2. 99 (m, 2H)，1. 40 (m, 2H)实施例41 :2-{(1 )-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成
根据与实施例30和实施例34的步骤2相同的方法，使制备例36中制备的化合物 (1. 24g，4. Ommol)反应，得到标题化合物(810mg，收率55% )01H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 69 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 63 (d，1H)，6. 22 (d， 1H)，4. 87 (m, 1H)，4. 66 (m, 1H)，4. 02 (m, 4H)，3. 55 (m, 4H)，3. 15 (m, 1H)，2. 04 (m, 4H)，1. 54 (m, 2H)制备例37 [ (R) -2- (7_氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙酸
甲酯的合成 根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例8中制备的7_硝基-IH-吲 哚-2-甲酸甲酯(14. Og, 63. 6mmol)反应，得到标题化合物(6. 5g，收率35% )。实施例42 [ (R) -2- (7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙
酸的合成 (步骤1)根据与实施例26相同的方法，使制备例37中制备的化合物(5. Og, 17. 3mmol)反 应，得到甲酯化合物。(步骤2)根据与实施例27相同的方法，使步骤1中制备的化合物反应，得到标题化合物 (5. 44g，2 步，收率 91% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 77 (br s，1H)，7. 04 (d，1H)，6. 97 (m，2H)，6. 43 (d， 1H)，5. 34 (m, 1H)，3. 88 (m, 1H)，3. 69 (m, 1H)，3. 19 (m, 1H)，2. 72 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 01 (m, 2H)，1. 74(m，2H)，1. 59(m，4H)实施例43 [ (R) -2- (7_环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙
酸乙酯的合成 根据与实施例38相同的方法，使实施例42中制备的化合物(500mg，1. 46mmol)反 应，得到标题化合物(420mg，收率78% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 12 (br s，1H)，7. 05 (m，1H)，6. 99 (m，1H)，6. 91 (d， 1H) ,6. 51 (d, 1H)，5. 07 (m, 1H)，4. 09 (q, 2H)，3. 87 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 86 (m, 1H)，2. 65 (m, 1H)，2. 01 (m, 2H)，1. 74 (m, 2H)，1. 62 (m, 4H)，1. 46 (m, 2H)，1. 81 (t，3H)实施例44 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙醇的合成 根据与实施例26和实施例34的步骤2相同的方法，使制备例37中制备的化合物 (1. 46g，5. 06mmol)反应，得到标题化合物(1. 44g，收率78% )01H 匪 R (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 28(1H, s) ,6. 77-6. 74 (2H, m)，6. 69 (1H, s)，6. 25 (1H, d)，5. 78 (1H, d)，4. 65 (1H, qui η)，4. 53 (1Η, t)，3. 82 (1H, m)，3. 60 (2H, m)，3. 51 (1H, m)，
3.11 (1H, m)，1. 99-1. 91 (3H, m)，1. 75-1. 67 (3H, m)，1. 56-1. 54 (4H, m)FAB MS (m/e) = 330 实施例45 {(R) -2- [7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸的合成 根据与实施例30和实施例27相同的方法，使制备例37中制备的化合物(1. 32g，
4.58mmol)反应，得到标题化合物(1. 25g，收率76% )01H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 12. 42 (1Η, s, br)，11. 34 (1H, s) ,6. 80 (1H, d) ,6. 72 (1H, s)，6. 33 (1H, d)，5. 79 (1H, d)，4. 86 (1H,五重峰)，3. 88 (2H, m)，3. 60-3. 52 (2H, m)，3. 42 (2H, t)，3. 17 (1H, m)，2. 74 (1H, m)，2. 59 (1H, m)，1. 94 (2H, m)，1. 39 (2H, m)FAB MS (m/e) = 360实施例46 :2-{(R)-2-[7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成J^y 2-{(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基
ο^χ^Ν Ν JL 1基)_111-巧丨咮-2-基]-4,5-二
Xy\XJ氣-噻峻-4-基)-乙酵根据与实施例30和实施例34的步骤1相同的方法，使制备例37中制备的化合物 (529mg, 1. 83mmol)反应，得到标题化合物(340mg,收率54% ) 1H NMR (DMS0_d6，ppm) ； δ 11. 29 (1Η, s) ,6. 79 (2H, m)，6. 70 (1H, s)，6. 33 (1H, d)， 5. 76 (1H, d)，4. 66 (1H, qui η)，4. 54 (1Η, t)，3. 88 (2H, m)，3. 62-3. 59 (3H, m)，3. 53 (1H, t)， 3. 43 (2H, m)，3. 12 (1H, m)，1. 96 (3H, m)，1. 75 (1H, m)，1. 40 (2H, m)FAB MS (m/e) = 346制备例38 [ (R)-2-(7-氨基_5_甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成
Ov^n n[(R)-2-(7-氨基-5-曱氧基-IH-
O L^MJJL 叫咮-2-基)-4，5-二氣-缘唾-4-？ 基]-乙酸曱酯根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例9中制备的5_甲氧基_7_硝 基-IH-B引哚-2-甲酸甲酯(2. 5g,6. Ommol)反应，得到标题化合物(l.Og，收率52%)。实施例47 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成
NX) [(R)-2-(7-环戊氨基-5-曱氧基 -0Y^rN N^X -IH-吲咮-2-基)-4, 5-二氩-噻
0唑-4-基]-乙酸曱酯
T根据与实施例26相同的方法，使制备例38中制备的化合物(1. Og, 3. 13mmol)反 应，得到标题化合物(490g，收率40% )。1H NMR (DMS0_d6，ppm) ； δ 11. 24(1H, s) ,6. 62 (1H, s)，6. 22 (1H, s)，5. 89 (1H, d)， 5. 84 (1H, s)，4. 83 (1H, quin)，3. 77 (1H, m)，3. 64 (3H, s)，3. 59 (3H, s)，3. 56 (1H, m)，3. 15 (1H, m)，2. 69 (1H, m)，2. 58 (1H, m)，1. 90 (2H, m)，1. 67 (2H, m)，1. 51 (4H, m)FAB MS (m/e) = 388实施例48 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 -乙酸根据与实施例27相同的方法，使实施例47中制备的化合物(300mg，0. 78mmol)反 应，得到标题化合物(240mg，收率82% )。
1H 匪 R(DMS0-d6，ppm) ； δ 12. 54 (1Η, s, br),ll. 21 (1H, s) ,6. 63 (1H, s) ,6. 23 (1H, s)，5. 89 (1H, d)，5. 84 (1H, s)，4. 84 (1H，quin)，3. 77 (1H, m)，3. 64 (3H, s)，3. 56 (1H, m)， 3. 15 (1H, m)，2. 69 (1H, m)，2. 58 (1H, m)，1. 90 (2H, m)，1. 67 (2H, m)，1. 52 (4H, m)FAB MS (m/e) = 374实施例49 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸乙酯的合成
NX)〖(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基 --0Y^rN N^X -IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-噻 ο LsMJU.^ 唑-4-基]-乙酸乙酯根据与实施例38相同的方法，使实施例48中制备的化合物(200mg，0. 54mmol)反 应，得到标题化合物(124mg，收率57% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 73 (br s，1H)，6. 83 (s，1H)，6. 43 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，5. 07 (m, 1H)，4. 00-3. 88 (m, 3H)，3. 80 (s,3H)，3. 76 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H)，3. 20 (m, 1H)，
2.83 (m, 1H)，2. 63 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)，1. 61 (m, 4H)，1. 40 (m, 2H)，1. 12 (t, 3H)实施例50 {(R) -2- [5_甲氧基_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5-二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成
N-0 {(R)-2-[5-曱氣基-7-(四氩-吡喃 -0Y^n N-^L -4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-O L-s^Ul^^ 二氢-噻唑-4-基}-乙酸曱酯根据与实施例30相同的方法，使制备例38中制备的化合物(4. Sg, 14. Smmol)反 应，得到标题化合物(2. 5g，收率42% )。 实施例51 {(R) -2- [5-甲氧基_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成
Ν·0 {(R)-2-[5-甲氧基-7-(四氢-吡喃 ο Y^N ν JL -4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5-O乙S5mUJ^ 二氢-噻唑-4-基}-乙酸根据与实施例27相同的方法，使实施例50中制备的化合物(30mg，0. 07mmol)反 应，得到标题化合物(8. 7g，收率30% )。1H-NMR (500HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 21 (br s，1H)，6. 64 (m，1H)，6. 26 (m，1H)，5. 95 (m， 1H)，5. 84 (m, 1H)，4. 85 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 64 (s,3H)，3. 63-3. 49 (m, 2H)，3. 43 (m, 2H)，
3.17 (m, 1H)，2. 73 (m, 1H)，2. 62 (m, 1H)，1. 94 (m, 2H)，1. 72 (m, 1H)，1. 38 (m, 2H)实施例52 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-乙氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成
依次根据与制备例33、制备例34、实施例26和实施例27相同的方法，使制备例11 中制备的5-乙氧基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(1.5g，5. 7mmol)反应，得到标题化合 物(150mg，收率 7% )。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 11. 24 (br s, 1H) ,6. 65 (d, J = 2. OHz, 1H) ,6. 26 (d, J =2. OHz，1H)，5. 92 (d，J = 6. OHz，1H)，5. 88 (d，J = 2. OHz，1H)，4. 89 (m, 1H)，3. 94 (q, 2H)， 3. 81 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，3. 20 (m, 1H)，2. 74 (m, 1H)，2. 62 (m, 1H)，1. 94 (m, 2H)，1. 72 (m, 2H)， 1.61(m，4H)，1.31(t，3H)制备例39 -J-硝基-5-丙氧基-IH-吲哚_2_甲酸乙酯的合成 根据与制备例1和制备例2相同的方法，使2-硝基-4-丙氧基-苯胺(20g， 102mmol)反应，得到标题化合物(1. 5g，收率5% )。实施例53 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-丙氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 依次根据与制备例33、制备例34、实施例26和实施例27相同的方法，使制备例39 中制备的5-丙氧基-7-硝基-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(1. 4g，4. 82mmol)反应，得到标题化 合物(70mg，收率4% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 12. 79 (br s，1H)，7. 05 (s，1H)，6. 26 (s，1H)，6. 22 (s， 1H)，5. 14 (br s，1H)，3. 88 (m, 3H)，3. 41 (m, 2H)，3. 07 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)， 1. 82 (m, 3H)，1. 69 (m, 2H)，1. 60 (m, 2H)，1. 04 (t, 3H)制备例40 [ (R) -2- (7_氨基-5-苯氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 -乙酸甲酯
根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例12中制备的5_苯氧基_7_硝 基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯(550mg, 1. 84mmol)反应，得到标题化合物(150mg，收率16% )0实施例54 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 根据与实施例26和实施例27相同的方法，使制备例40中制备的化合物(65mg， 0. 13mmol)反应，得到标题化合物(20mg，收率35% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 92(br s，1H)，7· 28 (m，2H)，7· 00 (m，4H)，6· 56 (s， 1H) ,6. 22 (s, 1H) ,5. 34 (br s, 1H), 3. 81 (brs, 1H), 3. 70 (m, 1Η), 3. 22 (d, J = 12. OHz, 1Η), 2. 76 2. 62 (m, 2Η)，1. 96 (m, 2Η)，1. 73 (m, 2Η)，1. 58 (m, 4H)实施例55 {(R) -2- [5-苯氧基_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 根据与实施例30和实施例27相同的方法，使制备例40中制备的化合物(65mg， 0. 13mmol)反应，得到标题化合物(13mg，收率22% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 98 (br s，1H)，7. 28 (m，2H)，7. 00 (m，4H)，6. 58 (s， 1H)，6. 22 (s，1H)，5. 34 (br s，1H)，3. 98 (brs,2H)，3. 70 (m, 1H)，3. 50 (m, 3H)，3. 21 (m, 2H)， 2. 74 (m, 1H)，2. 66 (m, 1H)，2. 05 (m, 2H)，1. 58 (m, 2H)制备例41 {(R) -2-[7-氨基 _5_(吡啶 _3_ 基氧基)-IH-吲哚 _2_ 基]_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成 根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例13中制备的7_硝基_5_(吡 啶-3-基氧基)-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(1. Og, 3. Immol)反应，得到标题化合物(160mg,收 率 14% )。实施例56 :{(R)-2-[7-环戊氨基_5_(吡啶_3_基氧基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成
VchAX)
84 根据与实施例26相同的方法，使制备例41中制备的化合物(80mg，0. 21mmol)反 应，得到标题化合物(45mg，收率48% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 89 (br s，1H)，8. 41 (d，1H)，8. 26 (m，1H)，7. 27 (m， 1H)，7. 19 (m, 1H)，6. 85 (s, 1H)，6. 62 (d, 1H)，6. 22 (m, 1H)，5. 04 (m, 1H)，4. 13 (br s，1H)， 3. 78 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，3. 59 (s, 3H)，3. 20 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 67 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)， 1.61(m，4H)，1.46 (m, 2H)实施例57 :{(R)-2-[7-环戊氨基_5_(吡啶_3_基氧基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 与实施例27相同的方法，使实施例56中制备的化合物(35mg，0. 08mmol)反应根 据，得到标题化合物(15mg，收率44% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 86 (br s，1H)，8. 40 (d，1H)，8. 26 (m，1H)，7. 25 (m， 1H)，7. 17 (m, 1H)，6. 96 (s, 1H)，6. 57 (d, 1H)，6. 18 (d, 1H)，5. 33 (br s, 1H)，3. 80 (br s, 1H)， 3. 70 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 73 (m, 1H)，2. 65 (m, 1H)，1. 96 (m, 2H)，1. 72 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例58 :{(R)-2-[5-(卩比啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成 根据与实施例30相同的方法，使制备例41中制备的化合物(480g，0. 21mmol)反 应，得到标题化合物(35mg，收率36% )。1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，8. 30 (d，1H)，8. 25 (m，1H)，7. 34 (m， 1H)，7. 29 (m, 1H)，6. 76 (d, 1H)，6. 46 (d, 1H)，6. 18 (d, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 87 (m, 3H)，3. 66 (s, 3H)，3. 59 (m, 1H)，3. 44 (m, 2H)，3. 23 (m, 1H)，2. 81 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，1. 43 (m, 2H)实施例59 :{(R)-2-[5-(卩比啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成
{(R) -2- [5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢 -吡喃-4-基氨基)-1Η-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基丨-乙酸根据与实施例27相同的方法，使实施例58中制备的化合物(25mg，0. 05mmol)反 应，得到标题化合物(15mg，收率58% )。1H-NMR (400HMz, MeOH_d4) ； δ 8. 14 (s, 1H)，8· 07 (s, 1H)，7· 25(m，2H)，6· 76 (s, 1Η)， 6. 45 (s，1Η)，6. 12 (d, 1H)，4. 84 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 53 (m, 1H)，3. 40 (m, 2H)， 3. 21 (m, 2H)，3. 12 (m, 1H)，2. 73 (m, 1H)，2. 59 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 46 (m, 2H)制备例42 :[ (R)-2-(7-氨基 _5_ 甲基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 -乙酸曱酯根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例7中制备的5_甲基_7_硝 基-IH-B引哚-2-甲酸甲酯(3.4g，14. 5mmol)反应，得到标题化合物(1.7g，收率39%)。实施例60 [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成
NX)[ 00-2-(7-环戊氨基-5-甲基
-0V^r-N N^X-IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-噻
ο峻-4-基]-乙酸曱醋根据与实施例26相同的方法，使制备例42中制备的化合物(1. 7g，5. 67mmol)反 应，得到标题化合物(1. 2g，收率58% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 19 (1Η, s)，6· 62 (1Η, s)，6· 55 (1Η, s)，6· 07 (1Η, s)， 5. 75 (1Η, d)，4. 88 (1H, quin)，3. 79 (1H, m)，3. 63-3. 57 (5H, m)，3. 17 (1H, m)，2. 82-2. 73 (2H, m)，2. 23 (3H, s)，1. 94 (2H, m)，1. 68 (2H，m)，1. 55 (3H, m)FAB MS (m/e) = 372实施例61 :[(R)-2_(7-环戊氨基-5-甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成
N-O [(R)-2-(7-环戊氨基-5-曱基 0V^rN N^A1 -IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-噻
ο Ls^-VlJk 唑基]-乙酸根据与实施例27相同的方法，使实施例60中制备的化合物(12mg，0. 03mmol)反 应，得到标题化合物(5mg，收率43% )。1H 匪 R(DMS0-d6，ppm) ； δ 12. 42 (1Η, s, br),ll. 21 (1H, s)，6.61(lH，s) ,6. 54 (1H,s)，6. 02 (1H, s)，5. 76 (1H, d)，4. 87 (1H, qui η)，3. 77 (1Η, m)，3. 62 (2H, t)，3. 16 (1H, m)， 2. 81-2. 72 (2H, m)，2. 23 (3H, s)，1. 94 (2H, m)，1. 68 (2H, m)，1. 55 (3H, m)FAB MS (m/e) = 358实施例62 :{(R)-2-[5-甲基_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 使根据与实施例30和实施例27相同的方法，使制备例42中制备的化合物(55mg， 0. 18mmol)反应，得到标题化合物(47mg，收率70% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 85 (br s，1H)，6. 97 (d，1H)，6. 76 (s，1H)，6. 26 (s， 1H)，5. 32 (m, 1H)，3. 99 (m, 2H)，3. 71 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，3. 54 (m, 2H)，3. 23 (m, 1H)，2. 76 (m, 1H)，2. 64 (m, 1H)，2. 31 (s，3H)，2. 06 (m, 2H)，1. 58 (m, 2H)制备例43 :{(R)-2-[7-(1，4-二氧杂-螺[4,5]癸 _8_ 基氨基)_5_ 甲基-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成 根据与实施例26相同的方法，使制备例42中制备的化合物(98mg，0. 32mmol)和 1，4-环己二酮一乙烯乙缩醛而不是环戊酮反应，得到标题化合物(31mg，收率23% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 62 (br s，1H)，6. 85 (s，1H)，6. 77 (s，1H)，6. 31 (s， 1H)，4. 98 (m, 1H)，3. 96 (m, 4H)，3. 72 (s, 3H)，3. 64 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 89 (m, 1H)，2. 66 (m, 1H)，2. 37 (s, 3H)，2. 08 (m, 2H)，1. 99 (m, 2H)，1. 69 (m, 4H)实施例63 { (R)-2-[5-甲基_7_ (4_氧代-环己基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成 将制备例43中制备的化合物(40mg，0. 09mmol)溶于四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml) 和水(2ml)。向其中加入一水合氢氧化锂(8mg，0. 18mmol)，将该混合物在室温搅拌4h。反 应结束后，加入IN盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫 酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化。[1050]将由此纯化的化合物溶于丙酮(5ml)。向其中加入对甲苯磺酸(5mg)，将该混合物 在室温搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(7mg，收率 20% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 99 (br s，1H)，7. 00 (s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 30 (s， 1H)，5· 34 (m, 1H) ,3. 89 (m, 1H)，3· 71 (m, 1H)，3· 21 (m, 1H)，2· 66 (m, 2H)，2. 59(m，2H)， 2. 43-2. 35 (m, 5H)，2. 26 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)制备例44 :{(R)-2-[7-氨基-5-(4-甲磺酰基-苯氧基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯的合成 根据与制备例33和制备例34相同的方法，使制备例14中制备的化合物(900mg， 2. 30mmol)反应，得到标题化合物(328mg，收率31% )0实施例64 {(R) -2- [7-环戊氨基_5_ (4-甲磺酰基-苯氧基)_1Η_吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸的合成
ν {(R)_2_[7_环戊氨基_5_(4_曱磺
0Y^-N N^X ^vSv.酰基-笨氧基)-iH-吲哚-2-O Lg^A^l。U 基]-4, 5-二氢-噻唑-4-基}-乙酸与实施例26和实施例27相同的方法，使制备例44中制备的化合物(320mg， 0. 7mmol)反应根据，得到标题化合物(45mg，收率13% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 71 (br s，1H)，7. 81 (d，2H)，7. 05 (m，2H)，6. 65 (s， 1H)，6. 49 (s，1H)，6. 35 (m, 1H)，5. 96 (s, 1H)，4. 86 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 17 (m, 1H)，3. 12 (s，3H)，1. 87 (m, 2H)，1. 67 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)制备例45 (R)-3-[(5-羟基甲基-7-硝基-IH-吲哚-2-羰基)_氨基]-4-(4-甲
氧基-苄基硫烷基)-丁酸甲酯的合成 根据与制备例34步骤1相同的方法，使制备例27中制备的化合物(12. 9g， 54. 8mmol)反应，得到标题化合物(15. 3g，收率57% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 43 (br s，1H)，8. 28 (s，1H)，8. 00 (s，1H)，7. 25 (m， 2H)，6. 92 (d, 1H)，6. 84 (s, 1H)，6. 82 (s, 1H)，4. 86 (m, 2H)，4. 59 (m, 1H)，3. 76 (s, 3H)，3. 73 (s, 2H)，3. 69 (s，3H)，2. 88 (m, 1H)，2. 82 (m, 2H)，2. 73 (m, 1H)，2. 69 (m, 1H)制备例46 [ (R) -2- (5_氯甲基~7~硝基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻
88唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 根据与制备例29相同的方法，使制备例45中制备的化合物(4. 8g，0. Smmol)反 应，得到标题化合物(3. 2g，收率88% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 12. 82 (br s，1H)，8. 43 (s，1H)，8. 04 (s，1H)，7. 49 (s， 1H)，5. 25 (m, 1H)，4. 74 (s, 2H)，4. 03 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，2. 99 (m, 1H)制备例47 [ (R) -2- (7~硝基_5_苯氧基甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 将制备例46中制备的化合物(500mg，1. 4mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(IOml)。 向其中加入氰化钾(82mg，2. Ommol)和苯酚(192mg，2. Ommol)，将该混合物在0°C 室温搅 拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸 馏滤液，得到标题化合物(55mg，收率6% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 46 (br s，1H)，8. 34 (s，1H)，8. 06 (s，1H)，7. 31 (m， 2H)，7. 25 (s，1H)，7. 00 (m, 3H)，5. 19 (s, 2H)，5. 06 (m, 1H)，3. 77 (s, 3H)，3. 71 (m, 1H)，3. 26 (m, 1H)，2. 97 (m, 1H)，2. 69 (m, 1H)实施例65 :[(R)-2_(7-环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成
t (R) -2- (7-环戊氨基-5-笨氧基曱基 -IH-吲哚-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯根据与制备例34步骤3和实施例26相同的方法，使制备例47中制备的化合物 (33mg，0. 08mmol)反应，得到标题化合物(16mg，收率43%).1H-Wr(SoohMzJDCI3) ； δ 9. 49 (br s，1H)，7. 27 (m，2H)，7. 10 (s，1H)，7. 01 (m，2H)， 6. 93 (m, 1H)，6. 89 (s, 1H)，6. 59 (s, 1H)，5. 07 (s, 2H)，5. 02 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 71 (s，3H)， 3. 65 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 88 (m, 1H)，2. 68 (m, 1H)，2. 04 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例66 :[(R)-2_(7-环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_二氢-噻 唑-4-基]-乙酸的合成 根据与实施例27相同的方法，使实施例65中制备的化合物(llmg，0. 02mmol)反 应，得到标题化合物(5mg，收率45% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 79 (br s，1H)，7. 26 (m，2H)，7. 02 (m，2H)，6. 99 (s， 1H)，6. 92 (m, 1H)，6. 48 (s, 1H)，5. 35 (m, 1H)，5. 07 (s，2H)，3. 89 (m, 1H)，3. 71 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 63 (m, 1H)，2. 00 (m, 2H)，1. 73 (m, 2H)，1. 59 (m, 4H)，1. 75 (m, 2H)制备例48 [ (R) -2-(7~硝基_5_吡咯烷-1-基甲基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 根据与实施例15相同的方法，使制备例46中制备的化合物(87mg，0. 24mmol)和 吡咯烷而不是二甲胺反应，得到标题化合物(56mg，收率58% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 8. 28 (s，1H)，8· 26 (s，1H)，7· 00 (s，1Η)，5· 03 (m, 1H)， 4. 10 (s，2H)，3. 74 (s, 3H)，3. 68 (m, 1H)，2. 94 (m, 1H)，2. 92 (m, 4H)，2. 66 (m, 1H)，1. 98 (m, 4H)实施例67 [ (R) -2-(7-环戊氨基_5_吡咯烷-1-基甲基-IH-吲哚_2_基)_4， 5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 根据与制备例34步骤3和实施例26相同的方法，使制备例48中制备的化合物 (56mg，0. 14mmol)反应，得到标题化合物(13mg，收率21% )01H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 20 (br s，1H)，6. 97 (s，1H)，6. 88 (s，1H)，6. 73 (s， 1H) ,5. 01 (m, 1H)，4. 04 (s, 2H)，4. 02 (m, 1H)，3. 73 (s,3H)，3. 65 (m, 1H)，3. 22 (m, 1H)，3. 10 (m, 4H)，2. 87 (m, 1H)，2. 68 (m, 1H)，2. 06 (m, 3H)，1. 95 (m, 4H)，1. 65 (m, 3H)，1. 47 (m, 2H)制备例49 [ (R) -2- (5_甲磺酰基甲基_7_硝基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 -乙酸曱酯 根据与实施例15相同的方法，使制备例55中制备的化合物(110mg，0. 30mmol)和 甲烷亚磺酸钠而不是二甲胺反应，得到标题化合物(92mg，收率74% )。[1090]1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 55 (br s，1H)，8. 26 (s，1H)，8. 08 (s，1H)，7. 04 (s， 1H)，5. 06 (m, 1H)，4. 40 (s, 2H)，3. 77 (s, 3H)，3. 48 (m, 1H)，3. 27 (m, 1H)，2. 99 (m, 1H)，2. 86 (s, 3H), 2. 71(m，lH)实施例68 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酯的合成 反应根据与制备例34步骤3和实施例26相同的方法，使制备例49中制备的化合 物(92mg，0. 22mmol)，得到标题化合物(31mg，收率31% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 22 (br s，1H)，7. 00 (s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 50 (s， 1H)，5. 05 (m, 1H)，4. 27 (s, 2H)，3. 87 (m, 1H)，3. 61 (s，3H)，3. 22 (m, 1H)，2. 83 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 66 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 64 (m, 4H)，1. 46 (m, 2H)实施例69 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙酸的合成 根据与实施例27相同的方法，使实施例68中制备的化合物(29mg，0. 07mmol)反 应，得到标题化合物(19mg，收率67% )。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 11. 68 (br s，1H)，6. 85 (s，1H)，6. 71 (s，1H)，6. 33 (s， 1H)，6. 18 (m, 1H)，4. 88 (m, 1H)，4. 35 (s, 2H)，3. 84 (m, 1H)，3. 56 (m, 1H)，3. 20 (m, 1H)，2. 84 (s, 3H)，2. 55 (m, 1H)，2. 09 (m, 1H)，1. 97 (m, 2H)，1. 73 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例70 :2-[(R)-2_(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙醇的合成 化合物(720mg，1. 60mmol)中制备的实施例68溶于四氢呋喃(20ml)。向其中加入 2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1. 6ml, 3. 2mmol)，将该混合物在室温搅拌3h。反应结束后，加 入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压 蒸馏滤液，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(292mg，收率43% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 41 (br s，1H)，6. 98 (s，1H)，6. 90 (s，1H)，6. 49 (s，1H)，4. 68 (m, 1H)，4. 28 (s, 2H)，3. 96 (m, 3H)，3. 59 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，2. 05 (m, 4H)，1. 72 (m, 2H)，1. 60(m，4H)制备例50 环戊基-{2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-5-甲 磺酰基甲基-IH-吲哚-7-基)_胺的合成 将实施例70中制备的化合物(178mg，0. 42mmol)溶于四氢呋喃(IOml)。向其中加 入碘(161mg，0. 63mmol)、三苯膦(166mg，0. 63mmol)和咪唑(86mg，1. 23mmol)，将该混合物 在室温搅拌8h。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用 无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法分离，得到标题化合物(120mg，收率 54% )。实施例71 环戊基-{5-甲磺酰基甲基-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二 氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺的合成 将制备例50中制备的化合物(116mg,0. 22mmol)溶于N，N_ 二甲基甲酰胺(4ml)。 向其中加入吗啉(57mg，0. 66mmol)，将该混合物在室温搅拌8h，在反应完成后，加入水，用 乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，得到标题化合物(68mg， 收率64% ) ο1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 60 (br s，1H)，6. 99 (s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 49 (s， 1H)，4. 79 (m, 1H)，4. 26 (s, 2H)，3. 86 (m, 1H)，3. 57 (m, 5H)，3. 19 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 45 (m, 2H)，2. 32 (m, 2H)，2. 26 (m, 2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 80 (m, 2H)，1. 66 (m, 4H)，1. 41 (m, 2H)实施例72 :1-(4-{2-[(R)-2" (7-环戊氨基_5_甲磺酰基甲基-IH-吲 哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮的合成 根据与实施例71相同的方法，使制备例50中制备的化合物(129mg，0. 24mmol)和 1-乙酰基哌嗪而不是吗啉反应，得到标题化合物(54mg，收率42% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 62 (br s，1H)，6. 99 (s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 46 (s，1H)，4. 77 (m, 1H)，4. 26 (s, 2H)，3. 87 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 16 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 46 (m, 2H)，2. 31 (m, 2H)，2. 21 (m, 2H)，2. 04 (s, 3H)，2. 03 (m, 2H)，1. 79 (m, 2H)，1. 64 (m, 4H)，1. 45 (m, 2H)实施例73 2-[ (R) -2-(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮的合成 将实施例27中制备的化合物(50mg，0. 13mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(2ml)。 向其中加入吗啉(17mg，0. 20mmol)、EDC(43mg，0. 23mmol)和 H0BT(36mg，0. 26mmol)，将该混 合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用 无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物 (22mg，收率 37% ) ο1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 95 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 41 (m, 8H)，3. 12 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 69 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 56 (m, 4H)实施例74 2-[ (R) -2-(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(50mg，0. 13mmol)和 4-(2-氨基乙基)吗啉而不是吗啉反应，得到标题化合物(22mg，收率34% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 53 (br s，1H)，7. 91 (m，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 70 (s， 1H)，6. 16 (s，1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 53 (m, 5H)，3. 20 (m, 3H)，2. 60 (m, 1H)，2. 32 (m, 7H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例75 2-[ (R) _2_ (5_ 氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 唑-4-基]-N- (3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(50mg，0. 13mmol)和 4-(3-氨基丙基)吗啉而不是吗啉反应，得到标题化合物(23mg，收率35% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，7. 94 (m，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 70 (s，1H)，6. 16 (s，1H) ,6. 12 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H) ,3. 51 (m, 5H)，3. 10 (m, 3H)，2. 59 (m, 1H)，2. 37 (m, 1H)，2. 25 (m, 6H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 6H)实施例76 2-[ (R) _2_(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N-甲基-乙酰胺的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(50mg，0. 13mmol)和 甲胺而不是吗啉反应，得到标题化合物(45mg，收率87% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，7. 90 (m，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s， 1H)，6. 16 (s，1H)，6. 13 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 58 (m, 4H)，2. 39 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 56 (m, 4H)实施例77 2-[ (R) -2-(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N，N- 二甲基-乙酰胺的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(50mg，0. 13mmol)和 二甲胺而不是吗啉反应，得到标题化合物(26mg，收率49% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 53 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 95 (s, 3H)，2. 87 (m, 1H)，2. 83 (s，3H)，2. 65 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例78 2-[ (R) _2_(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙酮的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(40mg，0. llmmol)和 1-甲基哌嗪而不是吗啉反应，得到标题化合物(21mg，收率43% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 94 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 62 (m, 1H)，3. 42 (m, 4H)，3. 35 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 66 (m, 1H)，2. 24 (m, 4H)，2. 13 (s, 3H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 55 (m, 4H)实施例79 2- [ (R) _2_ (5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑-4-基]-1- (3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)_乙酮的合成
ΓΛ 2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲咪 \Na^ -2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-l-(3-二
^曱氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(40mg，0. llmmol)和 3_ 二甲氨基吡咯烷而不是吗啉反应，得到标题化合物(24mg，收率48% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 53 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 94 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 62 (m, 3H)，3. 30 (m, 1H)，3. 17 (m, 2H)，2. 78 (m, 1H)，2. 53 (m, 2H)，2. 11 (s，3H)，2. 07 (s, 3H)，1. 93 (m, 2H)，1. 69 (m, 3H)，1. 59 (m, 5H)实施例80 2-[ (R) -2-(5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮的合成 根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(40mg，0. llmmol)和 3-吡咯烷醇而不是吗啉反应，得到标题化合物(19mg，收率40% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 54 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，4. 25 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 63 (m, 3H)，3. 47 (m, 2H)，3. 32 (m, 2H)，3. 17 (m, 1H)，2. 79 (m, 1H)，2. 59 (m, 1H)，1. 93 (m, 3H)，1. 80 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例81 2- [ (R) -2- (5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-哌啶-1-基-乙酮的合成根据与实施例73相同的方法，使实施例27中制备的化合物(40mg，0. llmmol)和 哌啶而不是吗啉反应，得到标题化合物(27mg，收率57% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 94 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 38 (m, 3H)，3. 14 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 48 (m, 10H)实施例82 :2-{(1 )-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚-2-基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基} -N-甲基-乙酰胺的合成
2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲 哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮
2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲 咮-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基-1-哌啶-1-基-乙酮 将实施例31中制备的化合物(44mg，0. llmmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(2ml)。 向其中加入甲胺(0. 08ml，2M 的 THF 溶液，0. 17mmol)、EDC (36mg，0. 19mmol)禾口 H0BT(30mg， 0.22mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯 萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物， 得到标题化合物(18mg，收率37% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 54 (br s，1H)，7. 91 (m，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 70 (s， 1H)，6. 28 (s，1H)，6. 08 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 85 (m, 2H)，3. 56 (m, 2H)，3. 44 (m, 2H)，3. 15 (m, 1H)，2. 06 (m, 4H)，2. 37 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 39 (m, 2H)实施例83 :2-{(1 )-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-1-吗啉-4-基-乙酮的合成 根据与实施例82相同的方法，使实施例31中制备的化合物(44mg，0. llmmol)和 吗啉而不是甲胺反应，得到标题化合物(35mg，收率68% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 53 (br s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 70 (s，1H)，6. 28 (s， 1H)，6. 08 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，3. 86 (m, 2H)，3. 47 (m, 12H) ,3. 15 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)， 2. 69 (m, 1H)，1. 94 (m, 2H)，1. 39 (m, 2H)实施例84 2-[ (R) _2_(7_环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)_乙酮的合成 将实施例37中制备的化合物(100mg，0. 28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)。 向其中加入 1-甲基哌嗪(36mg，0. 36mmol)、EDC(90mg，0. 47mmol)和 HOBT (75mg，0. 55mmol)， 将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合 物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化 合物(78mg，收率64% )。1H-Wrgoohmzjmso-CI6) ； δ n. 44(br s, ih) ,6.73 (s, ih) ,6.52 (dd, ih) ,6.19 (d, J=l. 2Hz, 1H)，6. 07 (dd, 1H)，4. 99 (m, 1H)，3. 84 (m, 2H)，3. 65 (m, 1H)，3. 49 (m, 4H)，3. 20 (m,1H)，2. 88 (m, 1H) ,2. 71 (m, 1H)，2. 28 (m, 4H)，2. 17 (s, 3H)，1. 98 (m, 2H)，1. 72 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例85 2-[ (R) _2_(7_环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺的合成
Cj X^VaYi 哚-2-基)-4, 5- 二氩-噻唑-4-一s ^"^S 基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺根据与实施例84相同的方法，使实施例37中制备的化合物(100mg，0. 28mmol)和 4-(2-氨基乙基)吗啉而不是1-甲基哌嗪反应，得到标题化合物(80mg，收率60% )。1H-Wrgoohmzjmso-CI6) ； δ n. 46 (br s, ih) , 7.95 (m, ih) ,6.75 (s, ih) ,6.73 (dd, 1H)，6. 18 (d, J = 4. OHz，1H)，6. 07 (dd, 1H)，5. 00 (m, 1H)，3. 84 (m, 1H)，3. 58 (m, 1H)，3. 53 (m, 4H)，3. 20 (m, 3H)，2. 73 (m, 1H)，2. 45 (m, 3H)，2. 34 (m, 4H)，1. 98 (m, 2H)，1. 72 (m, 2H)，1. 59 (m, 4H)实施例86 1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_2_ [ (R) _2_ (7~环戊氨基_5_氟-IH-吲 哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酮的合成
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基Χ- (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚 -2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙酮根据与实施例84相同的方法，使实施例37中制备的化合物(100mg，0. 28mmol)和 1-乙酰基哌嗪而不是1-甲基哌嗪反应，得到标题化合物(60mg，收率55% )。实施例87 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N-甲基-乙酰胺的合成
/nV^-N N^X-IH-吲咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-ο Is^-CUL0/基]-N-曱基-乙酰胺将实施例48中制备的化合物(83mg，0. 22mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(3ml)。 向其中加入甲胺(0. 17ml，2M 的 THF 溶液，0. 33mmol)、EDC (72mg，0. 38mmol)和 H0BT(60mg， 0.44mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯 萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物， 得到标题化合物(39mg，收率46% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 22 (br s，1H)，7. 90 (m，1H)，6. 61 (s，1H)，6. 23 (s， IH)，5. 87 (m, IH)，5. 85 (s，IH)，4. 90 (m, IH)，3. 76 (m, IH)，3. 64(s，3H)，3. 52 (m, IH)，3. 12 (m,
971H)，2. 58 (m, 4H)，2. 35 (m, 1H)，1. 91 (m, 2H)，1. 67 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例88 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮的合成 根据与实施例87相同的方法，使实施例48中制备的化合物(83mg，0. 22mmol)和 吗啉而不是甲胺反应，得到标题化合物(24mg，收率24% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 21 (br s，1H)，6. 62 (s，1H)，6. 24 (s，1H)，5. 87 (m， 1H)，5. 85 (s，1H)，4. 92 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 65 (s,3H)，3. 60 (m, 1H)，3. 58-3. 33 (m, 8H)， 3. 13 (m, 1H)，2. 84 (m, 1H)，2. 66 (m, 1H)，1. 91 (m, 2H)，1. 67 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例89 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N-乙基-乙酰胺的合成 将实施例42中制备的化合物(9mg，0. 03mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(Iml)。向 其中加入乙胺盐酸盐(3mg，0. 03mmol)、EDC(8mg,0. 04mmol)、HOBT(5mg，0. 04mmol)和三乙 胺(8mg，0.08mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用 乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯 化残余物，得到标题化合物(4mg，收率41 % )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 9. 66,7. 08 6. 99 (m，2Η)，6. 92 (d，1Η)，6. 55 (d，J =7. 2Hz, 1H) ,5. 88 (m, 1H), 5. 02 (m, 1H) ,4. 13 (m, 1H) ,3. 61 (m, 1H) ,3. 32 3. 18(m,3H), 2. 67 (1Η, m)，2. 52 (m, 1Η)，2. 04 (m, 1H)，1· 72 1. 53 (m, 6H)，1. 08 (m, 3H)实施例90 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N-甲基-乙酰胺的合成
Ν-0 2-[(R)-2-(7-环戊氨基-IH-吲咮-2-/nV^N N-^A1 基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-N-曱基-
O IS>-CU 乙耽胺根据与实施例89相同的方法，使实施例42中制备的化合物(97mg，0. 28mmol)和 甲胺而不是乙胺反应，得到标题化合物(34mg，收率34% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 33 (br s，1H)，7. 90 (m，1H)，6. 78 (m，1H)，6. 71 (s， 1H)，6. 24 (s，1H)，5. 80 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 14 (m, 1H)，2. 62 (m,
2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-曱氧基 -IH-吲哚-2-基)-4, 5-二氩-噻唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲咮-2-
1H)，2. 58 (m, 3H)，2. 38 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 69 (m, 2H)，1. 54 (m, 4H)实施例91 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮的合成 根据与实施例89相同的方法，将实施例42中制备的化合物(97mg，0. 28mmo 1)和 吗啉而不是乙胺反应，得到标题化合物(19mg，收率16% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 32 (br s，1H)，6. 78 (m，1H)，6. 71 (s，1H)，6. 24 (s， 1H)，5. 81 (m, 1H)，4. 95 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 61 (m, 1H)，3. 59-3. 39 (m, 8H)，3. 15 (m, 1H)， 2. 87 (m, 1H)，2. 68 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 54 (m, 4H)实施例92 =N-甲基-2- {(R) _2_ [7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酰胺的合成 根据与实施例87相同的方法，使实施例45中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)而 不是实施例48中制备的化合物反应，得到标题化合物(17mg，收率20% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 34 (br s，1H)，7. 90 (m，1H)，6. 79 (m，1H)，6. 72 (s， 1H)，6. 33 (m, 1H)，5. 76 (m, 1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，3. 54 (m, 2H)，3. 43 (m, 2H)，3. 14 (m, 1H)，2. 61 (m, 1H)，2. 59 (m, 3H)，2. 38 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，1. 40 (m, 2H)实施例93 1-吗啉-4-基-2- {(R) _2_ [7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙酮的合成 根据与实施例91相同的方法，使实施例45中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)而 不是实施例42中制备的化合物反应，得到标题化合物(12mg，收率13% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 34 (br s，1H)，6. 79 (m，1H)，6. 72 (s，1H)，6. 33 (m， 1H)，5. 77 (m, 1H)，4. 95 (m, 1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 61 (m, 1H)，3. 57-3. 38 (m, 11H) ,3. 15 (m, 1H)， 2. 87 (m, 1H)，2. 68 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，1. 40 (m, 2H)制备例51 :{5_ 氯-2-[(R)-4_(2-碘-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_环戊基-胺的合成
N^{5-氯-2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4,5-
^-N Ν-^Λ.二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咮-7-基}-
Ls^AAa环戊基-胺根据与制备例50相同的方法，使实施例28中制备的化合物(520mg，1. 43mmol)反 应，得到标题化合物(524mg，收率77% )。实施例94 {5-氯-2-[(R)-4_(2- 二 甲氨基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环戊基-胺的合成
丨NX) {5-氯-2-[(R)-4-(2-二曱氨基-乙
N^rX 基)-4, 5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲味 Isv^OJLa -7-基}-环戊基-胺将制备例51中制备的化合物(52mg，0. llmmol)溶于N, N- 二甲基甲酰胺(4ml)。 向其中加入二甲胺(1. Iml，2M的THF溶液，2. 2mmol)和碳酸钾(300mg，2. 17mmol)，将该混 合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过 滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(29mg，收率68%)。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 07 (br s，1H)，6. 99 (s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 42 (s， 1H)，4. 67 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 16 (m, 1H)，2. 46 (m, 1H)，2. 37 (m, 1H)，2. 19 (s,6H)，2. 02 (m, 3H)，1.81(m，4H)，1.69(m，4H)实施例95 {5-氯-2-[(R)-4_(2-吗啉 _4_ 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_环戊基-胺的合成
O--NNX) {5-氯-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙
l^^N^N N^X1 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咮 L-S^XAci -7-基}-环戊基-胺根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(52mg，0. llmmol)和 吗啉而不是二甲胺反应，得到标题化合物(18mg，收率38% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 46 (1Η, s)，6· 79 (1Η, s)，6· 68 (1Η, s)，6· 11 (1Η, s)， 6. 09 (1Η, d)，4. 61 (1H, qui η)，3. 81 (1Η, m)，3. 57 (4H, m)，3. 15 (1H, m)，2. 50-2. 43 (3H, m)， 2. 35 (4H, m)，1. 95 (2H, m)，1. 80 (1H, m)，1. 68 (2H, m)，1. 57-1. 49 (4H, m)，1. 21 (1H, m)FAB MS (m/e) = 434实施例96 {5-氯-2-[(R)-4_(2-哌嗪 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_环戊基-胺的合成 将制备例51中制备的化合物(250mg，0. 53mmol)溶于四氢呋喃(IOml)。向其中加 入I-叔丁氧羰基哌嗪(980mg，5. 28mmol)和碳酸钾(730mg，5. 28mmol)，将该混合物在80°C 搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压 蒸馏滤液。将由此得到的化合物溶于二氯甲烷(50ml)，向其中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液 (1.3ml，5.28mm0l)。将该混合物在室温搅拌4h。反应结束后，减压蒸馏反应液，得到固体。 用乙醚洗涤固体，干燥，得到标题化合物(125mg，收率55% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 48 (1Η, s)，6· 79(1H, s)，6. 67(1H, s)，6· 11 (1Η, s)，6· 10 (1Η，d)，4· 61 (1Η, m)，3· 80 (1Η，m)，3· 54 (1Η，m)，3· 15 (1Η，m)，2· 93 (2Η, m)， 2. 50-2. 41 (2Η, m)，2. 31 (3Η, m)，1. 95 (4Η, m)，1. 79 (1Η, m)，1. 68 (3H, m)，1. 57-1. 50 (4H, m)， 1. 20 (1H, m)FAB MS (m/e) = 432实施例97 1-(4- {2- [ (R) _2_ (5_ 氯 _7_环戊氨基-IH-吲哚 _2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 1-乙酰基哌嗪而不是二甲胺反应，得到标题化合物(26mg，收率33% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 47 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 68 (s，1H)，6. 16 (s， 1H) ,6. 11 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 39 (m, 4H)，3. 15 (m, 1H)，2. 46 (m, 1H)，2. 32 (m, 4H)，1. 95 (m, 4H)，1. 80 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例98 (5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)_环戊基-胺的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(40mg，0. llmmol)和 1-乙磺酰基哌嗪而不是二甲胺反应，得到标题化合物(17mg，收率39% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 11. 29 (br s，1H)，6. 97 (s，1H)，6. 86 (s，1H)，6. 37 (s，1H)，4. 93 (m, 1H)，3. 92 (br s，1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 16 (m, 1H)，2. 95 (m, 2H)， 2. 80 (m, 4H)，2. 42-2. 28 (m, 4H)，2. 03 (m, 4H)，1. 74 (m, 3H)，1. 63 (m, 4H)，1. 43 (m, 1H)，
1.32(t，3H)实施例99 1-(4- {2_ [ (R) _2_ (5_ 氯 _7_环戊氨基-IH-吲哚 _2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮的合成 将实施例96中制备的化合物(85mg，0. 20mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(Iml)。 向其中加入乙醇酸(22mg，0. 30mmol)、EDC(64mg，0. 33mmol)和 HOBT (53mg，0. 39mmol)，将该 混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用 无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物 (41mg，收率 44% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 47 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 68 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 10 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，4. 50 (m, 1H)，4. 04 (m, 2H)，3. 81 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 43 (m, 2H)，3. 16 (m, 1H)，2. 52 (m, 2H)，2. 35 (m, 4H)，1. 95 (m, 3H)，1. 81 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例100 (5-氯-2- {(R) _4_ [2_ (4_ 甲基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 1-甲基哌嗪而不是二甲胺反应，得到标题化合物(24mg，收率32% )。1H-Wr(SoohMz5DMSo-CI6) ； δ 11. 47 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 67 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 10 (m, 1H)，4. 59 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 40 (m, 10H)，
2.13 (s，3H)，1. 95 (m, 3H)，1. 78 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例101 1-{2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌啶-4-醇的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和4-羟基哌啶而不是二甲胺反应，得到标题化合物(28mg，收率37% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 68 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 10 (m, 1H)，4. 60 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 32 (m, 4H)，3. 16 (m, 1H)，2. 71 (m 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 32 (m, 5H)，1. 71 (m, 5H)，1. 57 (m, 5H)实施例102 (4- {2- [ (R) _2_ (5_ 氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-2-酮的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 2-氧代哌嗪而不是二甲胺反应，得到标题化合物(38mg，收率51% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，7. 71 (s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 68 (s， 1H)，6. 16 (s，1H)，6. 10 (m, 1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 13 (m, 3H)，2. 92 (m, 2H)，2. 56 (m3H)，1. 96 (m, 3H)，1. 80 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例103 (5-氯-2- {(R) _4_ [2_ (3_ 二 甲氨基 _ 吡咯烷 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基)_环戊基-胺的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 3_ 二甲氨基吡咯烷而不是二甲胺反应，得到标题化合物(21mg，收率27% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 47 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 67 (s，1H)，6. 16 (s， 1H) ,6. 11 (m, 1H)，4. 62 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 66 (m, 2H)，2. 56 (m 2H)，2. 41 (m, 2H)，2. 27 (m, 1H)，1. 93 (m, 3H)，1. 71 (m, 4H)，1. 53 (m, 4H)实施例104 {5-氯-2-[(R)-4_(2-哌啶 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 哌啶而不是二甲胺反应，得到标题化合物(30mg，收率41 % )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 52 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 70 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 12 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 29 (m, 4H)，3. 17 (m, 1H)，2. 60 (m, 4H)，1. 95 (m, 3H)，1. 68 (m, 2H)，1. 58 (m, 9H)[1247]实施例105:(5-氯-2-{(1 )-4-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]_4， 5- 二氢-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺的合成 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 硫代吗啉-1，1-二氧化物而不是二甲胺反应，得到标题化合物(31mg，收率38% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 68 (s，1H)，6. 16 (s， 1H)，6. 09 (m, 1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 56 (m, 1H)，3. 16 (m, 1H)，3. 07 (m, 4H)，2. 89 (m, 4H)，2. 67 (m, 2H)，1. 94 (m, 3H)，1. 81 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)实施例106 {5-氯-2-[(R)-4_(2-吡唑-1-基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环戊基-胺的合成
X) {5-氯-2-[(R)-4-(2-吡唑，1-基-乙 Cn^vn n I f) 5Γ -2-基]-IH-II 哚+
基环戊基-胺将制备例51中制备的化合物(81mg，0. llmmol)溶于四氢呋喃(4ml)。向其中加 入吡唑(58mg，0. 85mmol)和氢化钠(21mg，60%，0. 85mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反 应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓 缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(24mg，收率34% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 50 (1Η, s)，7· 76 (1Η，s)，7· 42 (1Η，s)，6· 80 (1H, s)，6· 70 (1Η, s)，6· 22 (1Η, s)，6· 17(1Η, s)，6· 11 (1Η, d)，4. 49 (1Η, quin)，4· 32 (2Η, m)， 3. 80 (1Η, m)，3. 53 (1Η, t)，3. 12 (1Η, t)，2. 38 (1H, m)，2. 14 (1H, m)，1. 92 (2H, m)，1. 68 (2H, m)， 1. 59-1. 50 (4H, m)FAB MS(m/e) =414实施例107 :(S)-l-{2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸的合成 将制备例51中制备的化合物(200mg，0. 42mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。向其中 加入吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(700mg，4. 22mmol)和碳酸钾(1. 2g，8. 44mmol)，将该混合 物在80°C搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过 滤。减压蒸馏滤液。将由此得到的化合物溶于四氢呋喃(10ml)、甲醇(IOml)和水(10ml)。向其中加入一水合氢氧化锂(71mg，1. 70mmol)，将该混合物在室温搅拌4h。反应结束后，加入IN盐 酸溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减 压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(34mg，收率18% )。1H NMR (CDCl3, ppm) ； δ 12. 04 (1Η, s)，11. 02 (1H，s) ,6. 85 (1H，s) ,6. 69 (1H, s)， 6. 31 (1H, s)，6. 24 (1H, m)，4. 37 (1H, m)，4. 10 (1H, m)，3. 86 (1H, m)，3. 79 (1H, m)，3. 59 (1H, m)，3. 28 (1H, m)，3. 17 (1H, m)，2. 88 (2H, m)，2. 59 (1H, m), 2. 21 (1H, m)，2. 06-1. 59(11H, m)， 1. 23 (1H, m)FAB MS(m/e) = 461实施例108 {5-氯-2-[(R)-4_(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环戊基-胺的合成 将制备例51中制备的化合物(50mg，0. llmmol)溶于N, N- 二甲基甲酰胺(2ml)。 向其中加入甲烷亚磺酸钠(54mg，0. 55mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入 水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色 谱法纯化残余物，得到标题化合物(19mg，收率45% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 39 (br s，1H)，7. 03 (s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 48 (s， 1H)，6. 17 (s，1H)，4. 77 (m, 1H)，3. 87 (m, 1H)，3. 59 (m, 1H)，3. 29 (m, 1H)，3. 17 (m, 2H)，2. 86 (s, 3H)，2. 26 (m, 2H)，2. 10 (m, 2H)，1. 70 (m, 4H)，1. 51 (m, 2H)实施例109 :3_ {2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-5_甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯的合成
3- {2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲 咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-5-甲基-3H-咪唑-4-曱酸乙酯根据与实施例106相同的方法，使制备例51中制备的化合物(150mg，0. 31mmol) 和5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯而不是吡唑反应，得到标题化合物(74mg，收率47% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 49 (br s，1H)，7. 71 (s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 72 (s， 1H)，6. 17 (s，1H)，6. 08 (m, 1H)，4. 56 (m, 1H)，4. 16 (m, 4H)，3. 81 (m, 1H)，3. 58 (m, 1H)，3. 18 (m, 1H)，2. 46 (s，3H)，2. 11 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)，1. 22 (m, 3H)实施例110 :3_ {2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-5_甲基-3H-咪唑-4-甲酸的合成
105 将实施例109中制备的化合物(35mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(IOml)、甲醇 (IOml)和水(10ml)。向其中加入一水合氢氧化锂(29mg，0. 70mmol)，将该混合物在室温搅 拌8h。反应结束后，加入IN盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤， 用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(17mg，收率 52% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 50 (1Η, s)，7· 71 (1Η, s)，6· 80 (1Η，s)，6· 72 (1Η, s)，6. 17 (1Η, s)，6. 08 (1H, m)，4. 55 (1H, m)，4. 13 (2H, m)，3. 80 (1H, m)，3. 55 (2H, m)， 2. 19-2. 15 (2H, m)，1. 95 (3H, m)，1. 68 (3H, m)，1. 51 (5H, m)FAB MS (m/e) = 472实施例111 1-{2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_吡咯烷-2-酮的合成[1276] 根据与实施例94相同的方法，使制备例51中制备的化合物(80mg，0. 22mmol)和 吡咯烷酮而不是二甲胺反应，得到标题化合物(17mg，收率36% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 49 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 69 (s，1H)，6. 16 (s， 1H) ,4. 51 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 46 (m, 1H)，3. 32 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 18 (m, 2H)，1. 91 (m, 5H)，1. 80 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 53 (m, 4H)制备例52 :{5_ 氯-2-[(R)-4_(2-碘-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲
哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成 将实施例32中制备的化合物(3. 7g，10. 2mmol)溶于四氢呋喃(IOOml)。向其中 加入咪唑(2. Ig, 30. 6mmol)、三苯膦(4. Og, 15. 3mmol)和碘(3. 9g，15. 3mmol)，将该混合物 在0°C 室温搅拌8h。反应结束后，加入乙酸乙酯(100ml)，用水(2x100ml)洗涤该混合物。 浓缩有机层，通过柱色谱法分离残余物，得到标题化合物(2. Og, 4. 07mmol，收率40% )。制备例53 :l-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-甲酸乙酯的合成
T1 T l-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氩-吡喃-4-
ON^ ^ κ,. X 基氨基)-1Η-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻
^v-N N^vAs 基身
4-基}-乙基)-哌啶-3-曱酸乙酯
Cl将制备例52中制备的化合物(300mg，0. 63mmol)溶于N，N_二甲基甲酰胺(20ml)。 向其中加入哌啶-3-甲酸乙酯(1. 97ml, 12. 7mmol)和碳酸钾(1. 75g，12. 7mmol)，将该混合 物在室温搅拌4h。反应结束后，加入IN盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化 钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物 (150mg，收率 46% ) ο1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 48 (1Η, s)，6· 82(1H, s)，6. 67(1H, s)，6· 29 (1Η, s)，6. 04 (1Η, d)，4. 61 (1Η, quin)，4. 47 (1H, m)，3. 87 (2H, m)，3. 62 (2H, q)，3. 56 (2H, m)， 3. 44-3. 39 (4H, m)，3. 14 (2H, m)，2. 52 (1H, m)，2. 37-2. 30 (6H, m)，1. 96-1. 92 (3H, m)， 1. 81 (1H, m)，1. 42 (2H, m)，1. 28 (3H, t)FAB MS(m/e) =519实施例112 :l-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸的合成
X^y l-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-
OnX 基氨基)-IH-吲咮-2-基]-4’ 5-二氢-噻
唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-曱酸根据与实施例110相同的方法，使制备例53中制备的化合物(135mg，0. 28mmol) 反应，得到标题化合物(90mg，收率58% )。1H NMR(DMS0-d6，ppm) ； δ 13. 17 (1Η，s) ,11. 94 (1H, s)，6· 80 (1Η, s)，6· 68 (1Η, s)，6. 28 (1H, s)，6. 04 (1H, d)，4. 62 (1H, quin)，4. 47 (1H, m)，3. 87 (2H, m)，3. 56 (2H, m)， 3. 44-3. 39 (4H, m)，3. 14 (2H, m)，2. 52 (1H, m)，2. 37-2. 30 (6H, m) , 1. 96-1. 92 (3H, m)， 1. 80 (1H, m)，1. 40 (2H, m)FAB MS(m/e) = 491实施例113 :l-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-甲酸二甲酰胺的合成
1-(2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氩-吡喃 -4-基氨基)-1Η-哼丨哚-2-基]-4,5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-曱酸二甲酰胺 将实施例112中制备的化合物(84mg，0. 18mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺 (4ml)。向其中加入二甲胺(0. 13ml，2M 的 THF 溶液，0. 27mmol)、EDC(58mg，0. 30mmol)和HOBT (48mg, 0. 35mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液。 用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法 纯化残余物，得到标题化合物(18mg，收率20% )。1H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 11. 48 (1Η, s)，6.81(lH，s) ,6. 69 (1H, s) ,6. 28 (1H, s)， 6. 04 (1H, d)，4. 60 (1H, quin)，3. 87 (2H, m)，3. 56 (2H, m)，3. 44 (2H, t)，3. 16 (1H, m)，2. 97 (3H, s)，2，95 (1H, m)，2. 88-2. 76 (2H, m)，2. 74 (5H, m)，1. 96 (4H, m)，1. 80 (2H, m)，1. 66 (2H, m)， 1. 50-1. 37 (3H, m)，1. 23 (1H, m)FAB MS(m/e) =518实施例114 [ (S) -1- (2- {(R) _2_ [5-氯 _7_ (四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成 根据与制备例53相同的方法，使制备例52中制备的化合物(300mg，0. 63mmol) 和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯而不是哌啶-3-甲酸乙酯反应，得到标题化合物 (210mg，收率 61% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，6. 92 (m，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 68 (s， 1H)，6. 28 (m, 1H)，6. 05 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 86 (m, 3H)，3. 59 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 44 (m, 2H)，3. 14 (m, 1H)，2. 71-2. 58 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，1. 95 (m, 4H)，1. 75 (m, 1H)，1. 52 (m, 1H)， 1. 39 (m, 2H)，1. 37-1. 32 (m, 11H)实施例 115 (2-{ (R) -4- [2~ ((S) _3_ 氨基-吡咯烷 基)_ 乙基]_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基} -5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成 将实施例114中制备的化合物(150mg，0. 27mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。向其中 加入4N盐酸二噁烷溶液(0. 34ml, 1. 35mmol)，将该混合物在室温搅拌4h。反应结束后，减 压蒸馏反应液，得到固体。用乙醚洗涤固体，干燥，得到标题化合物(92mg，收率75%)。1H 匪 R(DMS0-d6，ppm) ； δ 10. 92(lH，s)，8· 63 (2Η, s, br), 6. 86(lH，s)，6· 83(lH，s)， 6. 43 (1H, s)，6. 11 (1H, m)，4. 72 (1H, m)，3. 65 (5H, m)，3. 45 (5H, m)，3. 22 (3H, m)，2. 37 (2H, m)， 2. 19 (3H, m)，1. 90 (2H, m)，1. 49 (2H, m)FAB MS (m/e) = 448实施例116 :N-[(S)-I-(2-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吲-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺的合成 [1307]
N- [ (S)-1-(2- {(R) -2- [5-氯-7-(四 氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺 将实施例115中制备的化合物(85mg，0. 19mmol)溶于二氯甲烷(IOml)。向其中加 入二异丙基乙胺(0. 13ml,0. 75mmol)和乙酰氯(0. 013ml，0. 19mmol)，将该混合物在室温搅 拌30min。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压 蒸馏滤液，浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(39mg，收率42%)。1H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 11. 49 (1Η, s), 7. 97 (1H, s)，6.81(lH，s) ,6. 69 (1H, s)， 6. 28 (1H, s)，6. 05 (1H, d)，4. 64 (1H,五重峰)，4. 12 (1H, m)，3. 85 (2H, m)，3. 53 (2H, m)， 3. 44 (2H, t)，3. 34 (2H, m)，3. 15 (1H, t)，2. 72-2. 60 (3H, m)，2. 39 (1H, m)，2. 05-1. 87 (4H, m)，
1.80-1. 72 (4H, m)，1. 53 (1H, m)，1. 37 (2H, m)，FAB MS (m/e) = 490实施例117 {5-氯-2-[(R)-4_(2-哌嗪 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
N、jO {5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙
N I 基)-4，5-二氣-洛吐-2-基]-ΙΗ-喷 Ls^AXXci咮-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺根据与实施例96相同的方法，使制备例52中制备的化合物(100mg，0. 2mmol)反 应，得到标题化合物(25mg，收率30% )。1H NMR (DMS0-d6, ppm) ； δ 11. 42 (1Η, s)，6· 83 (1Η, s)，6· 74 (1Η, s)，6· 30 (1Η, s)， 6. 02 (1Η, d)，4. 69 (1H, m)，3. 85 (1H, m)，3. 52-3. 42 (6H, m)，3. 35 (3H, m)，3. 20 (2H, m)，
2.16 (2H, m)，1. 92 (3H, m)，1. 42 (3H, m)FAB MS (m/e) = 448实施例118 :l-[4-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮的合成
1-[4-(2-{(R) -I- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]-4, 5-二氩-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮 将实施例117中制备的化合物(23mg,0. 05mmol)溶于N，N_ 二甲基甲酰胺(5ml)。 向其中加入乙醇酸(15. Img,0. 2mmol)，三乙胺(28ul，0. 2mmol)、EDC(45mg，0. 23mmol)和 HOBT (40mg, 0. 29mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入IN盐酸溶液。用乙酸 乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题 化合物(5mg，收率19% )。[1318]1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 69 (d，J = 1. 8Hz， 1H)，6. 29 (s，1H)，6. 05 (d, J = 7. 4Hz, 1H)，4. 62 (m, 1H)，4. 49 (t, 1H)，4. 04(m，2H)，3. 87 (m, 2H)，3. 56 (m, 1H)，3. 45 (m, 4H)，3. 29 (m, 4H)，3. 16 (m, 1H)，2. 36 (m, 4H)。1. 96 (m, 3H)，1. 80 (m, 1H)，1. 40 (m，2H)实施例119 :l-[4-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-四唑-1-基-乙酮的合成 根据与实施例118相同的方法，使实施例117中制备的化合物(61mg，0. 14mmol) 和IH-四唑-1-乙酸而不是乙醇酸反应，到标题化合物(31mg，收率48% )。1H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 11. 48 (1Η, s) ,9. 26 (1H, s)，6.81(lH，s) ,6. 70 (1H, s)， 6. 29 (1H, s)，6. 04 (1H, d)，5. 60 (2H, s)，4. 64 (1H,五重峰)，3. 87 (2H, m)，3. 57 (2H, m)， 3. 47-3. 41 (7H, m)，3. 17 (2H, m)，2. 58 (1H, m)，2. 39 (2H, m)，1. 99-1. 93 (4H, m)，1. 81 (1H, m)， 1. 40 (2H, m)FAB MS (m/e) = 558实施例120 :l-[4-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-3，3，3-三氟-丙-1-酮的合 成 将实施例117中制备的化合物(66mg，0. 15mmol)溶于二氯甲烷(IOml)。向其中 加入二异丙基乙胺(0. 08ml, 0. 44mmol)和3，3，3-三氟丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
(29mg，0. 13mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混 合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(6mg， 收率9% )。1H 匪R(DMS0-d6，ppm) ； δ 11. 47 (1Η, s)，6.81(lH，s) ,6. 69 (1H, s) ,6. 28 (1H, s)， 6. 09 (1H, d)，4. 62 (1H, qui η)，3. 87 (2Η, m)，3. 56 (4H, m)，3. 47-3. 38 (7H, m)，3. 16 (1H, m)， 2. 53 (1H, m)，2. 3702. 30 (4H, m)，1. 94 (3H, m)，1. 81 (1H, m)，1. 40 (2H, m)FAB MS (m/e) = 558实施例121 [4-(2-{(R)-2-[5-氯 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-甲酮的合成 -4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-曱酮根据与制备例53相同的方法，使制备例52中制备的化合物(100mg，0. 20mmol)和 呋喃酰基哌嗪而不是哌啶-3-甲酸乙酯反应，得到标题化合物(19mg，收率17% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，7. 79 (s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 69 (s， 1H)，6. 59 (m, 1H)，6. 28 (s, 1H)，6. 05 (m, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 86 (m, 2H)，3. 57 (m, 6H)，3. 44 (m, 2H)，3. 16 (m, 2H)，2. 56 (m, 1H)，1. 96 (m, 3H)，1. 83 (m, 1H)，1. 41 (m, 2H)实施例122 :(5_ 氯-2-{(R)-4-[2_(2，3，5，6-四氢-[1，2']联吡嗪 _4_ 基)-乙 基]-4，5- 二氢-噻唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
(5-氯-2-{(R)-4-[2-(2，3，5，6-四 氩-[1，2']联吡嗪-4-基)-乙 基]-4，5-二氢-噻唑-2-基}-1Η-吲 咮-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺根据与制备例53相同的方法，使制备例52中制备的化合物(100mg，0. 20mmol)和 l-(2-吡嗪基)哌嗪而不是哌啶-3-甲酸乙酯反应，得到标题化合物(13mg，收率12% )。1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 11. 48 (br s，1H)，8. 27 (s，1H)，8. 04 (s，1H)，7. 80 (s， 1H)，6· 81 (s，1Η)，6· 69 (s, 1Η)，6· 29 (s, 1Η)，6· 05 (m, 1Η)，4· 64 (m, 1Η)，3· 86 (m，2Η)，3· 57 (m, 2Η)，3. 53 (m, 4Η)，3. 18 (m, 1Η)，2. 57 (m, 1Η)。1. 99 (m, 1Η)，1. 95 (m, 2H)，1. 83 (m, 1H)，1. 40 (m, 2H)实施例123 (5-氯 _2_ {(R) _4_ [2_ (4_ 嘧啶 _2_ 基-哌嗪 基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
(5-氯-2- {(R) -4-[2-(4-嘧啶-2-基 -哌嗪-1-基)-乙基]-4，5-二氢-噻
1^n-^Ν^Νγ^ 唑-2-基} -IH-吲咮-7-‘)-(四氢· 、^vj^a 吡喃-4-基)-胺根据与制备例53相同的方法，使制备例52中制备的化合物(100mg，0. 20mmol)和 l-(2-嘧啶基)哌嗪而不是哌啶-3-甲酸乙酯反应，得到标题化合物(10mg，收率9% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 49 (br s，1H)，8. 31 (m，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 69 (s， 1H)，6. 58 (m, 1H)，6. 28 (s, 1H)，6. 06 (m, 1H)，4. 65 (m, 1H)，3. 86 (m, 2H)，3. 69 (m, 4H)，3. 58 (m, 2H)，3. 45 (m, 2H)，3. 35 (m, 1H)，3. 18 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)。2. 43 (m, 3H)，2. 00 (m, 1H)，1. 96 (m, 2H)，1. 40 (m，2H)制备例54 环戊基-{5-氟-2-[(R)-4_(2-碘-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 根据与制备例50相同的方法，使实施例39中制备的化合物(120mg，0. 35mmol)反 应，得到标题化合物(llOmg，收率70% )。实施例124 {2- [ (R) _4_ (2_ 氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_5_ 氟-IH-吲
哚-7-基}-环戊基-胺的合成
{2-[ (R) -4- (2-氨基-乙基)-4, 5-二 氢-噻唑-2-基]-5-氟-IH-吲哚-7-基}-环戊基-胺
{2- [ (R) -4- (2-查氮基-乙基)-4, 5-二氢-噻唑-2-基]-5-氟-IH-吲味 -7-基}-环戊基-胺将制备例4中制备的化合物(100mg，0. 22mmol)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(2ml)。 向其中加入叠氮化钠(43mg，0. 66mmol)，将该混合物在70°C搅拌lh。反应结束后，加入水。 用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得 到叠氮基化合物(75mg，收率9% )。(步骤2)将步骤1中制备的化合物(70mg，0. 19mmol)溶于四氢呋喃(3ml)。向其中加入水 (4ul，0. 21mmol)和三苯膦(55mg，0. 31mmol)，将该混合物在80°C搅拌2h。反应结束后，减 压蒸馏反应液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(45mg，收率69% )。 制备例55 甲磺酸2- [ (R) _2_ (7_环戊氨基_5_氟-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙酯的合成
曱磺酸2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑 -4-基]-乙酯根据与制备例22相同的方法，使实施例39中制备的化合物(1. Og, 2. 87mmol)反 应，得到标题化合物(1. lg，收率90% )。实施例125 (4-{2-[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮的合成[1356] 将制备例55中制备的化合物(100mg，0. 23mmol)溶于N，N_二甲基甲酰胺(IOml)。 向其中加入三乙胺(48mg，0. 47mmol)和1-乙酰基哌嗪(92mg，0. 70mmol)，将该混合物在 50°C搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。 减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(60mg，收率56% )。屯-匪! (400腿2，0)(13)； δ 10. 47 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 66 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 26 (d, J= 12. OHz，1H)，4. 80 (m, 1H)，3. 92 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 59 (m, 2H)，3. 49 (m, 1H)， 3. 28 (m, 1H) ,3. 18 (m, 1H)，2. 44 (m, 2H)，2. 34 (m, 1H)，2. 23 (m，2H)，2. 14 (m, 1H)，2. 05 (s，3H)， 1. 93 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，1. 71 (m, 5H)，1. 48 (m, 2H)实施例126 环戊基-{5-氟-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例55中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和吗啉而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(50mg，收率52% )。1H-WrgoohmzADCIS) ； δ 10. 92 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 64 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 24 (d, J = 12. OHz，1H)，4. 83 (m, 1H)，3. 93 (m, 1H)，3. 77 (m, 1H)，3. 54 (m, 4H)，3. 47 (m, 1H)， 3. 17 (m, 1H)，2. 38 (m, 1H)，2. 33 (m, 2H)，2. 16 (m, 2H)，2. 04 (m, 3H)，1. 77 (m, 1H)，1. 65 (m, 4H)， 1. 47 (m, 1H)，1. 35 (m, 1H)实施例127 环戊基-{2-[(R)-4-(2- 二甲氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-5-氟-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例55中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和二甲胺而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(40mg，收率47% )。屯-匪! (400腿2，0)(13)； δ 10. 99 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 60 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 22 (d, J = 12. OHz，1H)，4· 59 (m, 1H)，4· 13 (m, 1H)，3· 47 (m, 1H)，3· 03 (m, 1H)，2· 90 (m, 1H)， 2. 55 (m, 1H)，2. 42 (s,6H)，2. 01 (m, 3H)，1. 81 (m, 1H)，1. 62 (m, 2H)，1. 55 (m, 4H)实施例128 环戊基-{5-氟-2-[(R)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例55中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和吡咯烷而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(30mg，收率33% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 11. 39 (br s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 63 (dd，1H)，6. 25 (dd， 1H)，4. 59 (m, 1H)，4. 17 (m, 1H)，3. 89 (m, 1H)，3. 32 (m, 1H)，3. 07 (m, 3H)，2. 71 (m, 1H)，2. 09 (m, 2H)，1. 95 (m, 4H)，1. 77 (m, 2H)，1. 65 (m, 4H)实施例129 环戊基-(2- {(R) _4_ [2_ (1，1_ 二氧代-硫代吗啉_4_基)-乙基]_4， 5- 二氢-噻唑-2-基} -5-氟-IH-吲哚-7-基)-胺的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例55中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和硫代吗啉-1，1-二氧化物而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(10mg，收率9% )。1H-WrgoohmzADCIS) ； δ 11. 05 (br s，1H)，6. 94 (s，1H)，6. 60 (d，J = 8· 0Hz，1H)， 6. 26 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4. 74 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 62 (t, 1H)，3. 49 (q, 1H)，3. 18 (q, 1H)， 3. 00 (m, 8H)，2. 74 (m, 2H)，2. 05 (m, 3H)，1. 79 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H)实施例130 :4_ {2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-哌嗪-2-酮的合成 将制备例55中制备的化合物(200mg，0. 44mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。向其中加 入2-氧代哌嗪(87mg，0. 88mmol)和碳酸钾(118mg，0. 88mmol)，将该混合物在室温搅拌8h。 反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液， 通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(650mg，收率27% )。1H-WrgoohmzJDCIS) ； δ 11. 26 (br s, 1H) ,7. 26 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 58 (d， J = 8. OHz, 1Η)，6· 22 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4· 73 (m, 1Η)，3· 84 (m, 1Η)，3· 53 (t, 1Η)，3· 19 (m, 5Η)，2. 57 (m, 4Η)，2. 04 (m, 3Η)，1. 95 (m, 1Η)，1. 74 (m, 2H)，1. 62 (m, 2H)实施例131 :l-(4-{2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮的合成 O^An/-.X} 1-(4-{2-
-乙基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮根据与实施例96和实施例99相同的方法，使制备例55中制备的化合物(500mg， 1. 09mmol)反应，得到标题化合物(lOOmg，收率19% )。屯-匪! (400腿2，0)(13)； δ 11. 26 (br s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 63 (d，J = 8· 0Hz，1H)， 6. 22 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4. 85 (m, 1H)，4. 10 (s, 2H)，3. 77 (m, 1H)，3. 57 (m, 2H)，3. 41 (m, 1H)， 3. 14 (q, 1H)，3. 00 (m, 1H)，2. 91 (m, 1H)，2. 38 (m, 3H)，2. 12 (m, 2H)，2. 02 (m, 4H)，1. 85 (m, 1H)， 1. 77 (m, 1H)，1. 63 (m, 4H)，1. 36 (m, 1H)，1. 26 (m, 1H)实施例132 环戊基-{5-氟-2-[(R)-4_(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 将制备例55中制备的化合物(50mg，0. 12mmol)和碘化钠(88mg，0. 59mmol)溶于 N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，在50°C搅拌6h。向其中加入甲烷亚磺酸钠(60mg，0. 59mmol)， 将该混合物在室温搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁 干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(14mg，收率29%)。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 9. 89 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 67 (dd，1H)，6. 28 (dd， 1H)，4. 77 (m, 1H)，3. 83 (t, 1H)，3. 59 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，3. 13 (m, 2H)，2. 84 (s, 3H)，2. 27 (m, 2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 68 (m, 6H)，1. 51 (m, 2H)制备例56:甲磺酸2-{(R)-2_[5-氟_7-(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酯的合成
JO 曱磺酸2-{(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡 味-4-基氨基)-1Η-巧丨咮-2-基]-4, 5-二 0 ° Ls^aaAf 氣-噻峻-4-基}_乙醋根据与制备例22相同的方法，使实施例44中制备的化合物(740mg，2. 03mol)反 应，得到标题化合物(750mg，收率84% )。实施例133 {2-[(R)-4-(2- 二 甲氨基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-5-氟-IH-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)_胺的合成
,
Ν·0 {2-[(R)-4-(2-二 曱氨基-乙基)-4,5-
/N--^rN NvL 二氩-噻唑-2-基]-5-氟-IH-吲咮-7-Sv^AAf 基)“(四氢-吡喃-4-基)-胺根据与实施例125相同的方法，使制备例56中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和二甲胺而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(21mg，收率23% )。1H-WrgoohmzJDCIS) ； δ 11. 27 (br s，1H)，6. 79 (s，1H)，6. 60 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 22 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4. 61 (m, 1H)，4. 13 (m, 2H)，3. 59 (m, 4H)，3. 04 (m, 1H)，2. 55 (s,4H)， 2. 04 (m, 6H)，1. 65 (m, 2H)，1. 26 (m, 2H)实施例134 {5-氟 _2_[ (R)_4_(2_ 吡咯烷 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
{5-氟-2-[ (R)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚 -7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺根据与实施例125相同的方法，使制备例56中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和吡咯烷而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(29mg，收率30% )。屯-匪! (400腿2，0)(13)； δ 11. 16 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 68 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 26 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4· 69 (m, 1Η)，4· 17 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 60 (m，5Η)，3· 17 (m, 1Η)， 2. 90 (m, 1Η)，2. 67 (m, 5Η)，2. 09 (m, 3Η)，1. 90 (m, 4H)，1. 57 (m, 2H)实施例135 {5-氟 _2_[ (R)_4_(2_ 吗啉 _4_ 基-乙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
O-^1{5-氟-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙
ν-^ 基)-4，5-二氩-噻唑-2-基]-IH-吲咮 Ls>-\XAf -7-基)“(四氣— 比喷基)-胺根据与实施例125相同的方法，使制备例56中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和吗啉而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(16mg，收率16% )。1H-WrgoohmzADCIS) ； δ ll. 16(br S, 1H), 6. 86 (s, 1H), 6. 64 (d, J = 8. OHz, 1Η), 6. 23 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4. 75 (m, 1Η)，4. 02 (m, 1Η)，3. 66 (m, 4Η)，3. 51 (m, 4H)，3. 18 (m, 1H)， 2. 60 (m, 1H)，2. 49 (m, 4H)，2. 07 (m, 4H)，1. 80 (m, 1H)，1. 54 (m, 2H)实施例136 :l-[4-(2-{(R)-2-[5-氟 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-乙酮的合成1-[4- (2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氩-吡喃 n X-4_ 基氨基)_1H_ 吲咮 _2_ 基]_4，5_ 二氩
Ls^UULf -噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮根据与实施例125相同的方法，使制备例56中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(24mg，收率22% )。屯-匪! (400腿2，0)(13)； δ 10. 20 (br s，lH)，6.87(s，lH)，6.68(d，J = 8.0Hz，lH)， 6. 27 (d，J = 12. OHz，1H)，4. 76 (m, 1H)，4. 01 (m, 3H)，3. 61 (m, 4H)，3. 30 (m, 2H)，3. 20 (m, 1H)， 2. 51 (m, 2H)，2. 33 (m, 4H)，2. 06 (m, 7H)，1. 99 (m, 1H)，1. 49 (m, 2H)实施例137 :(2-{(R)-4-[2-(l，l-二氧代-硫代吗啉-4-基)_ 乙基]_4，5_ 二 氢-噻唑-2-基} -5-氟-IH-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺的合成
οf^o (2-{(R)-4-[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉
o-s"^Na-^ -4-基)-乙基]-4,5-二氢-噻唑-2-
^VnwnYS 基}-5-氟-IH-吲咮-7-基)-(四氩-吡喃
^s^^U^f +基)-胺根据与实施例125相同的方法，使制备例56中制备的化合物(100mg，0. 23mmol) 和硫代吗啉-1，1- 二氧化物而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(28mg，收率 25% )。1H-NMR(400HMz, CDCl3) ； δ 6. 93 (s, 1H), 6. 64 (d, J = 8. OHz, 1H), 6. 28 (d, J = 12. OHz，1H), 4. 68 (m, 1H), 4. 03 (m，2H)，3. 55 (m，3H)，3. 26 (m, 2H), 3. 17(m，3H)，3. 05(m，4H)， 2. 95 (m, 1H)，2. 82 (m, 1H)，2. 09 (m, 4H)，1. 82 (m, 1H)，1. 65 (m, 2H)实施例138 (5-氟-2-[(R)-4_(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
Cy (5-氟-2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙 V 基)-4,5-二 氣-缘吐-2-基]-1Η- 丨咮 “-7-基)-(四氣―比鴻-4-基)-胺根据与实施例132相同的方法，使制备例56中制备的化合物(50mg，0. llmmol)反 应，得到标题化合物(18mg，收率38% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 15 (br s，1H)，6. 86 (s，1H)，6. 65 (dd，1H)，6. 26 (dd， 1H)，4. 77 (m, 1H)，4. 05 (m, 1H)，3. 56 (m, 4H)，3. 36 (m, 1H)，3. 24 (m, 2H)，3. 12 (m, 1H)，2. 91 (s， 3H)，2. 32 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H)，2. 13 (m, 1H)，2. 02 (m, 1H)，1. 54 (m, 2H)制备例57 :{5_ 氟-2-[(R)-4_(2-碘-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲
哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成 根据与制备例50相同的方法，使实施例41中制备的化合物(3. 2g，8. 82mol)反 应，得到标题化合物(1. 9g，收率46% )。实施例139 :4-(2-{(R)-2-[5-氟 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-2-酮的合成 根据与实施例130相同的方法，使制备例57中制备的化合物(200mg，0. 44mmol) 反应，得到标题化合物(50mg，收率51 % )。1H-WrgoohmzJDCIS) ； δ 11. 07 (br S, 1H) ,7. 70 (br s，1H)，6. 83 (s，1H)，6. 61 (d， J = 8. 0Ηζ，1Η)，6. 22 (d, J = 12. OHz, 1Η), 5. 19 (m，1Η)，4. 71 (m，1Η)，4. 05 (d，J = 12. 0Hz， 2H)，3. 55 (m, 4H)，3. 33 (m, 3H)，3. 14 (m, 1H)，2. 73 (m, 4H)，2. 10 (m, 2H)，1. 98 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例140 :l-[4-(2-{(R)-2-[5-氟 _7_(四氢-吡喃 _4_ 基氨基)_1Η_ 吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮的合成
基氨基)-1Η-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻唑 -4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮根据与实施例96和实施例97相同的方法，使制备例57中制备的化合物(500mg， 1. 06mmol)反应，得到标题化合物(lOOmg，收率19% )。1H-WrgoohmzADCIS) ； δ 11. 19 (br s，1H)，6. 89 (s，1H)，6. 65 (d，J = 8. 0Hz，1H)， 6. 23 (d, J = 12. OHz, 1Η)，4. 82 (m, 1H)，4. 20 (m, 1H)，4. 18 (s, 2H)，3. 98 (m, 2H)，3. 61 (m, 2H)， 3. 47 (m, 4H)，3. 16 (m, 3H)，2. 42 (m, 3H)，2. 17 (m, 5H)，1. 90 (m, 2H)，1. 40 (m, 2H)制备例58 环戊基-{2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲
哚-7-基}-胺的合成 根据与制备例50相同的方法，使实施例44中制备的化合物(1. 68g，5. IOmol)反应，得到标题化合物(1. 75g，收率78% )。实施例141 环戊基-{2-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 将制备例58中制备的化合物(100mg，0. 23mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。向其中加 入甲醇钠(61mg，l. 15mmol)，将该混合物在80°C搅拌8h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯 萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合 物(15mg，收率 19% ) ο1H-WR(SOC)HMz, DMS0-d6) ； δ 10. 62 (br s，1H)，7. 03 (d，J = 7. 95Hz，1H)，6. 99 (t， 1H)，6. 93 (s，1H)，6. 48 (d, J = 7. 35Hz, 1H)，4. 83 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 56 (m, 1H)，3. 46 (m, 2H)，3. 20 (m, 4H)，2. 05 1. 87 (m, 4H)，1. 70 1. 38 (m, 6H)实施例142 环戊基-{2-[(R)-4-(2- 二甲氨基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成
,NX) 环戊基-{2-[(R)-4-(2-二甲氨基-乙
夕^V^N N-JL 基)-4, 5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咮-7-
^sy-CO 基卜胺根据与实施例130相同的方法，使制备例58中制备的化合物(150mg，0. 34mmol) 和二甲胺而不是2-氧代哌嗪反应，得到标题化合物(38mg，收率31% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 28 (br s，1H)，6. 78 (m，2H)，6. 24 (m，2H)，5. 80 (m， 1H)，4. 59 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 51 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，2. 50 (m, 1H)，2. 37 (m, 1H)，2. 17 (s, 6H)，1. 93 (m, 3H)。1. 79-1. 65 (m, 3H)，1. 54 (m, 4H)实施例143 环戊基-{2-[(R)-4-(2-吗啉_4_基-乙基)_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成
O^N^ 环戊基-{2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙
^Ν^^ν Ν^Λ. 基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咪-7-
Lsv^1U 基}-胺根据与实施例130相同的方法，使制备例58中制备的化合物(150mg，0. 34mmol) 和吗啉而不是2-氧代哌嗪反应，得到标题化合物(48mg，收率35% )。1H-Wr(SoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 27 (br s，1H)，6. 78 (m，2H)，6. 70 (m，1H)，6. 24 (m， 1H)，5. 80 (m, 1H)，4. 60 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 55-3. 49 (m, 4H)，3. 13 (m, 1H)，2. 46 (m, 1H)， 2. 36 (m, 4H)，1. 96 (m, 3H)。1. 80 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，1. 54 (m, 4H)实施例144 环戊基-{2-[(R)-4-(2-哌啶基-乙基)_4，5_ 二氢-噻
环戊基-{2-[ (R) -4- (2-曱氧基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咮-7-基}-胺
唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_胺的合成 [1441] (步骤1)将由实施例42的步骤1的化合物制备的甲酯化合物(68mg，0. 19mmol)溶于二氯 甲烷(4ml)。在_78°C加入二异丁基氢化铵(0. 13ml, 1. 5M的CH2Cl2溶液，0. 21mmol)，将该 混合物搅拌2h。反应结束后，加入酒石酸钾钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸 镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，得到醛化合物(62mg，收率100%)。(步骤2)将步骤1中制备的醛化合物(23mg，0. 07mmol)溶于二氯乙烷(2ml)。向其中加入 哌啶(9mg，0. llmmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(19mg，0. 09mmol)，将该混合物在室温搅拌 30min。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸 馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(10mg，收率36% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 10. 34 (br s，1H)，7. 04 (d，1H)，6. 99 (t，1H)，6. 49 (d， 1H)，4. 72 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，3. 51 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，2. 30 2. 00 (m, 8H)，2. 69 1. 40 (m, 14H)制备例59 {2-[(R)-4-(2-碘-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_1Η_ 吲
哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成 根据与制备例50相同的方法，使实施例46中制备的化合物(340mg，0. 98mol)反 应，得到标题化合物(370mg，收率83% )。实施例145 {2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]-IH-吲
哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成 根据与实施例108相同的方法，使制备例59中制备的化合物(50mg，0. llmmol)反 应，得到标题化合物(18mg，收率％ )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 02 (br s，1H)，7. 08 (d，1H)，7. 00 (t，1H)，6. 95 (s， 1H)，6. 54 (d, 1H)，4. 78 (m, 1H)，4. 01 (m, 2H)，3. 61-3. 47 (m, 4H)，3. 33 (m, 1H)，3. 15 (m, 2H)， 2. 85 (s, 3H)，2. 25 (m, 2H)。2. 05 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H)[1454] 制备例60 :2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙醇的合成
2-[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲 咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-乙醇
Z
O根据与实施例70相同的方法，使实施例47中制备的化合物(2. 40g，6. 19mmol)反 应，得到标题化合物(1. 20g,收率54% )。制备例61 环戊基-{2-[(R)-4_(2-碘-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-5-甲 氧基-IH-吲哚-7-基}_胺的合成
NX}环戊基-{2-[(R)-4-(2-碘-6 Ν I基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-5-曱
tsH^U^/ 氧基-IH-刚咮-7-基}-胺根据与制备例50相同的方法，使制备例60中制备的化合物(1. 20g, 3. 34mmol)反 应，得到标题化合物(1. 23g，收率78% )。实施例146 1-(4- {2_ [ (R) _2_ (7_ 环戊氨基 _5_ 甲氧基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二 氢-噻唑-4-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮的合成
0 人。 N^
1- (4- {2- [ (R) -2-(7-环戊氨基-5-曱氧 基-IH-吲哚-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-乙基}-旅嗪-1-基)-2-羟基-乙酮根据与实施例96和实施例97相同的方法，使制备例61中制备的化合物(500mg， 1. 07mmol)反应，得到标题化合物(20mg,收率4% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 11. 13 (br s，1H)，6. 98 (s，1H)，6. 42 (s，1H)，6. 13 (d， 1H)，4. 85 (m, 1H)，4. 07 (s, 2H)，3. 81 (m, 8H)，3. 55 (m, 2H)，3. 39 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，2. 96 (m, 1H)，2. 90 (m, 1H)，2. 35 (m, 3H)，2. 10 (m, 2H)，1. 99 (m, 3H)，1. 84 (m, 1H)，1. 75 (m, 1H)，1. 62 (m, 4H)，1. 44 (m, 1H)，1. 35 (m, 1H)制备例62 2-{(R)-2-[5-甲氧基_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)_1Η_吲 哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙醇的合成
J^y 2-{(R)-2-[5-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-O^. Ν Ν 1基|基)-111--5丨咮-2-基]-4,5-二氣-缘
务―基}-乙醉根据与实施例70相同的方法，使实施例50中制备的化合物(4. OOg, 9. 91mmol)反应，得到标题化合物(2. 80g,收率75% )。制备例63 {2- [ (R) _4_ (2_碘-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]_5_甲氧基-IH-吲
哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺的合成
NXy {2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5-二 氣-噻 N 1唑-2-基]-5-曱氧基-IH-吲味-7-
基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺根据与制备例50相同的方法，使制备例62中制备的化合物(2. 80g, 7. 46mmol)反 应，得到标题化合物(2. 65g，收率73% )。实施例147 2-羟基-1-[4-(2-{(R)-2-[5-甲氧基_7_(四氢-吡喃_4_基氨 基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮的合成
0 Xr" 2-羟基-1-[4-(2-{(R)-2-[5-曱氧基-7-(四氢-
吡喃-4-基氨基)-IH-吲咮-2-基]-4，5-二氢-噻 唑-4-基}_乙基)-哌嗪-ι-基]-乙酮根据与实施例96和实施例97相同的方法，使制备例63中制备的化合物(500mg，
1.03mmol)反应，得到标题化合物(50mg，收率10% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 11. 13 (br s，1H)，6. 91 (s，1H)，6. 47 (s，1H)，6. 17 (s， 1H)，4. 86 (m, 1H)，4. 13 (m, 2H)，3. 97 (m, 3H)，3. 84 (m, 3H)，3. 62 (m, 2H)，3. 47 (m, 4H)，3. 03 (m, 3H)，2. 43 (m, 3H)，2. 17 (m, 5H)，1. 98 (m, 3H)，1. 44 (m, 2H)制备例64 :3-[(R)-2-(7-氨基 _5_ 氯-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成
^3-[(R)-2-(7-氨基-5-氯-IH-吲咮-2-
基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯
、s ^^^ci根据与制备例34相同的方法，使制备例33中制备的酸化合物(2. Og，8. 3mmol)和 制备例17中制备的化合物(R)-4-氨基-5-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_戊酸乙酯盐酸盐 (3. 4g，10. 2mmol)反应，得到标题化合物(0. 76g，收率26% )01H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 00 (br s，1H)，7. 08 (s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 57 (s， 1H)，4. 71 (m, 1H)，4. 07 (m, 2H)，3. 88 (br s，2H)，3. 55 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)，2. 50 (t, 2H)，
2.05(m，2H)，1. 22(t，3H)实施例148 :3-[(R)-2_(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 根据与实施例26相同的方法，使制备例64中制备的化合物(760mg，2. lmmol)反 应，得到标题化合物(450mg，收率51 % )。 制备例65 (R) -4-氨基_5_ (4_甲氧基-苄基硫烷基)-戊酸环己酯盐酸盐的合成 [1482] 根据与制备例17相同的方法，使(R)-4-叔丁氧羰基氨基-5-羟基-戊酸环己酯 (6. 5g，20. 6mmol)反应，得到标题化合物(7. 5g，收率97% )。制备例66 :3-[(R)-2-(7-氨基 _5_ 氯-IH-吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻
唑-4-基]-丙酸环己酯的合成 根据与制备例34相同的方法，使制备例33中制备的化合物(3. 9g，16. 2mmol)和 制备例65中制备的化合物(7. 5g，19. 5mmol)反应，得到标题化合物(2. 6g，收率40% )。制备例67 :3_[ (R) _2_ (5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸环己酯的合成 根据与实施例29相同的方法，使制备例66中制备的化合物(1. 30g，3. 20mmol)反 应，得到标题化合物(1. 15g，收率76% )。实施例149 :3-[(R)-2_(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸的合成 根据与实施例27相同的方法，使制备例67中制备的酯化合物(500mg，1. 05mmol)反应，得到标题化合物(400mg，收率97% )。1H-WrGOOHMz, DMS0_d6，Na 盐)；δ 11. 69 (br s, 1H)，6· 82 (d, J = 4. OHz, 1Η)， 6. 68 (s，1H)，6· 27 (s，1Η)，6· 18 (s，1Η)，4· 63 (m, 1Η)，3· 83 (m, 1Η)，3· 50 (m, 1Η)，3· 13 (m, 1Η)， 2. 08 1. 96 (m, 6Η)，1. 72 (m, 2H)，1. 58 (m, 4H)实施例150 :3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙-1-醇的合成 根据与实施例70相同的方法，使制备例67中制备的化合物(650mg，1. 37mmol)反 应，得到标题化合物(210mg，收率41 % )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 10. 42 (br s，1H)，6. 94 (s，1H)，6. 82 (s，1H)，6. 37 (s， 1H)，4. 58 (m, 1H)，4. 56 (m, 1H)，3. 75 (m, 2H)，3. 65 (m, 1H)，1. 95 (m, 7H)，1. 51 (m, 4H)，1. 31 (m, 2H)制备例68 3-{ (R) _2_[5_氯_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]_4， 5- 二氢-噻唑-4-基}_丙酸环己酯的合成 根据与实施例30相同的方法，使制备例66中制备的化合物(1. 30g, 3. 20mmol)反 应，得到标题化合物(1. 24g，收率79% )。 实施例151 3-{ (R) -2-[5_氯_7_(四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4，
5- 二氢-噻唑-4-基}-丙酸的合成 根据与实施例27相同的方法，使制备例68中制备的酯化合物(500mg，1. 05mmol) 反应，得到标题化合物(250mg，收率59% )。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6，Na 盐)；δ 11. 53 (br s，1H)，6. 86 (s，1H)，6. 76 (s，1H)， 6. 34 (s，1H)，4. 67 (m, 1H)，3. 91 (m, 2H)，3. 49 (m, 4H)，3. 21 (m, 1H)，2. 50 (m, 2H)，2. 01 (m, 4H)， 1. 43 (m, 2H)实施例152 3- {(R) _2_ [5_氯_7_ (四氢-吡喃_4_基氨基)-IH-吲哚_2_基]-4， 5- 二氢-噻唑-4-基}-丙-1-醇的合成
Cy 3-{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨 八χ基)-1Η-吲咮-2-基]-4, 5-二氢-噻唑-4-
oIhxXi基卜丙+醉根据与实施例70相同的方法，使制备例68中制备的化合物(650mg，1. 33mmol)反 应，得到标题化合物(150mg，收率29% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 11. 00 (br s，1H)，6. 93 (s，1H)，6. 82 (s，1H)，6. 31 (s， 1H)，4· 89 (br s, 1H)，4· 56 (m, 1Η)，3· 95 (m, 1Η)，3· 85 (m, 1Η)，3· 77 (m, 1Η)，3· 65 (m, 1Η)， 3. 51 (m, 4Η)，3. 10 (m, 1Η)，1. 97 (m, 2Η)，1. 83 (m, 3H)，1. 74 (m, 1H)，1. 44 (m, 1H)，1. 40 (m, 1H)实施例153 :3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)-丙酰胺的合成
X) 3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-V 基)-4，5-二氩-噻唑-4-基〗-N- (2-吗啉-4-V^jf^ 基-乙基)-丙酰胺根据与实施例70相同的方法，使实施例149中制备的化合物(150mg，0. 38mmol) 和4-(2-氨基乙基)吗啉而不是吗啉反应，得到标题化合物(50mg，收率26% )。1H-WrgoohmzJDCIS) ； δ 11. 13 (br S, 1H) ,7. 06 (br s，1H)，6. 93 (s，1H)，6. 82 (s， 1H)，6. 39 (s，1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 88 (m, 2H)，3. 77 (s,4H)，3. 45 (m, 2H)，3. 07 (m, 1H)，2. 70 (m, 6H)，2. 44 (m, 2H)，2. 10 (m, 3H)，1. 95 (m, 1H)，1. 71 (m, 2H)，1. 64 (m, 2H)，1. 54 (m, 2H)实施例154 3-[(R)-2-(5-氯 _7_ 环戊氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮的合成
ο NX)3-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲咮-2-
^n^^-n N^L基)_4, 5-二氢-洛吐-4-基]-1-(4-甲基-哌
J^j IsHjjl嗪-ι-基)-丙-ι-酮
Cl根据与实施例73相同的方法，使实施例149中制备的化合物(150mg，0. 38mmol) 和1-甲基哌嗪而不是吗啉反应，得到标题化合物(50mg，收率28% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 11. 26 (br s，1H)，6. 93 (s，1H)，6. 85 (s，1H)，6. 38 (s， 1H)，4. 73 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 59 (m, 3H)，3. 30 (m, 2H)，3. 14 (m, 1H)，2. 45 (m, 4H)，2. 30 (m, 5H)，2. 04 (m, 4H)，1. 70 (m, 4H)，1. 52 (m, 2H)制备例69 甲磺酸3- [ (R) _2_ (5_氯_7_环戊氨基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二
氢-噻唑-4-基]-丙酯的合成
125 根据与制备例22相同的方法，使实施例154中制备的化合物(140mg，0. 37mmol) 反应，得到标题化合物(120mg，收率71 % )。实施例155 (4-{3-[ (R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例69中制备的化合物(100mg，0. 22mmol) 反应，得到标题化合物(49mg，收率46% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 10. 33 (br s，1H)，6. 97 (s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 42 (s， 1H)，4. 64 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 65 (m, 2H)，3. 56 (m, 1H)，3. 45 (m, 2H)，3. 13 (m, 1H)，2. 43 (m, 6H)，2. 04 (m, 2H)，1. 72 (m, 8H)，1. 54 (m, 2H)实施例156 {5-氯 _2_[ (R)_4_(3_ 吗啉 _4_ 基-丙基)_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环戊基-胺的合成 根据与实施例125相同的方法，使制备例69中制备的化合物(100mg，0. 22mmol) 和吗啉而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(43mg，收率44% )。1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 11. 07 (br s，1H)，6. 90 (s，1H)，6. 74 (s，1H)，6. 36 (s， 1H) ,4. 61 (m, 1H)，3. 94 (m, 4H)，3. 55 (m, 1H)，3. 04 (m, 3H)，2. 04 (m, 7H)，1. 71 (m, 3H)，1. 61 (m, 4H)，1. 26(m，3H)实施例157 :3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例7中制备的化合物(2. Og, 8. 6mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 4g，10. 2mmol)反应，得到标题化合 物(500mg，收率 15% )01H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 75 (br s，1H)，6. 82 (d，2H)，6. 32 (s，1H)，4. 71 (m， 1H) ,4. 01 (q, 2H)，3. 83 (m, 1H)，3. 53 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)，2. 44 (m, 2H)，2. 37 (s, 3H)，2. 01 (m, 4H)，1. 64(m，4H)，1. 40 (m, 2H)实施例158 :3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸的合成 将实施例157中制备的化合物(300mg，0. 75mmol)溶于四氢呋喃(25ml)和甲醇 (25ml)。向其中加入IN氢氧化钠水溶液(4.01111，4讓01)，将该混合物在室温搅拌311。反应 结束后，加入IN盐酸。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液， 通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(235mg，收率84% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 11. 34 (br s，1H)，6. 56 (s，1H)，6. 54 (s，1H)，6. 06 (s， 1H)，5. 05 (br d, 1H)，4. 60 (m, 1H)，3. 81 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 06 (m, 1H)，2. 28 (s, 3H)， 2. 09 1. 93 (m, 5H)，1. 78 1. 54 (m, 7H)制备例70 3-[ (R) _2_(7_环戊氨基_5_苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例12中制备的 化合物(2. 6g，8. 4mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 4g，10. 2mmol)反应，得到标题化 合物(l.Og，收率25% )0实施例159 3- [ (R) _2_ (7~环戊氨基_5_苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸的合成 根据与实施例158相同的方法，使制备例70中制备的化合物(600mg，1. 26mmol) 反应，得到标题化合物(430mg，收率76% )。[1542]1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 59 (br s，1H)，7. 29 (m，2H)，7. 01 (m，1H)，6. 92 (m， 2H)，6. 67 (s，1H)，6. 40 (d, 1H)，6. 21 (d, 1H)，5. 99 (d, 1H)，4. 63 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 50 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)，2. 08 (m, 2H)，2. 03 (m, 1H)，1. 90 (m, 2H)，1. 81 (m, 1H)，1. 71 (m, 2H)，1. 56 (m, 4H)实施例160 :3-[(R)-2_(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例2中制备的化 合物(2. 2g，8. 9mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 6g，10. 7mmol)反应，得到标题化合 物(1. lg，收率 31% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 48 (br s，1H)，6. 91 (s，1H)，6. 69 (m，1H)，6. 30 (m， 1H)，4. 77 (m, 1H)，4. 19 4. 02 (m, 3H)，3. 84 (m, 1H)，3. 60 (m, 1H)，3. 18 (m, 1H)，2. 51 (m, 2H)， 2. 07 (m, 4H)，1. 74 1. 46 (m, 6H)，1. 21 (m, 3H)实施例161 :3-[(R)-2_(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸的合成 根据与实施例158相同的方法，使实施例160中制备的化合物(1.0g,2. 48mmol) 反应，得到标题化合物(430mg，收率46% )。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 11. 63 (br s，1H)，6. 49 (m，1H)，6. 33 (m，1H)，6. 09 (m， 1H)，6. 66 (m, 1H)，4. 61 (m, 1H)，3. 85 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)，2. 09 1. 74 (m, 12H)实施例162 :3-[(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例6中制备的化 合物(2. Ig, 7. Olmmol)和制备例17中制备的化合物(2. 3g，6. 89mmol)反应，得到标题化合 物(53Omg,收率 16% ) ο1H-NMR (400HMz, CDC13) ； δ 10. 02 (br s，1H)，7. 16 (s，1H)，6. 81 (s，1H)，6. 57 (s，
1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 11 (m, 2H)，4. 02 (m, 2H)，3. 59 (q, 1H)，3. 16 (q, 1H)，2. 52 (m, 2H)，2. 06 (m, 4H)，1. 72 (m, 3H)，1. 49 (m, 2H)，1. 19 (t, 3H)实施例163 :3-[(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸的合成
3- [ (R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸根据与实施例158相同的方法，使实施例162中制备的化合物(420mg，0. 88mmol) 反应，得到标题化合物(350mg，收率91 % )。1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 77 (br s，1H)，6. 96 (s，1H)，6. 68 (s，1H)，6. 31 (m， 1H)，6. 29 (s，1H)，4. 64 (m, 1H)，3. 82 (m, 1H)，3. 53 (m, 1H)，3. 13 (m, 1H)，2. 05 (m, 2H)，1. 97 (m, 2H)，1. 77 (m, 3H)，1. 58 (m, 4H)制备例71 :3-[(R)-2-(7-环戊氨基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成
3- [ (R)-2- (7-环戊氨基-IH-吲咮-I-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例8中制备的化 合物(1. 64g，7. 49mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 50g，10. 46mmol)反应，得到标题 化合物(1.23g，收率43% )。实施例164 :3-[(R)-2-(7-环戊氨基 _1Η_ 吲哚 _2_ 基)_4，5_ 二 氢-噻
唑-4-基]-丙酸的合成
3-[(R)-2-(7-环戊氨基-IH- 咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸根据与实施例158相同的方法，使制备例71中制备的化合物(1. Og, 2. 59mmol)反 应，得到标题化合物(560mg，收率60% )。1H-WrgoohmzJmso-CI6) ； δ ll. 46 (br S, m), 6. 85 (m, 2H), 6. 70 (s, 1H), 6. 27 (d, J =4. OHz，1H) ,5. 94 (d, J = 8. OHz，1H)，4. 65 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)， 2. 05 (m, 2H)，1. 97 (m, 3H)，1. 78 (m, 3H)，1. 56 (m, 4H)制备例72 :3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基_1Η_吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻
唑-4-基]-丙酸乙酯的合成
129
3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲味 -2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例9中制备的化 合物(2. Ig, 8. 5mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 4g，10. 2mmol)反应，得到标题化合 物(700mg，收率 20% ) ο实施例165 3- [ (R) _2_ (7~环戊氨基_5_甲氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸的合成根据与实施例158相同的方法，使制备例72中制备的化合物(700mg，1. 69mmol) 反应，得到标题化合物(430mg，收率66% )。1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 28 (br s，1H)，6. 61 (s，1H)，6. 27 (s，1H)，5. 97 (m， 1H)，5. 88 (s，1H)，4. 59 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 48 (m, 2H)，3. 08 (m, 1H)，2. 00 (m, 5H)，1. 75(m，3H)，1. 57(m，4H)实施例166 3- [ (R) _2_ (7~环戊氨基_5_乙氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸乙酯的合成依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例11中制备的 化合物(2.4g，9.0mmol)和制备例17中制备的化合物(3. 0g，8. 98mmol)反应，得到标题化 合物(600mg，收率16% ) ο1H-Wr(SoohMzJDCI3) ； δ 9. 79 (br s，1H)，6. 80 (s，1H)，6. 44 (s，1H)，6. 19 (s，1H)， 4. 69 (m, 1H)，4. 11 (q, 2H)，4. 03 (q, 2H)，3. 83 (m, 1H)，3. 54 (m, 1H)，3. 11 (m, 1H)，2. 49 (m, 2H)， 2. 02 (m, 4H)，1. 69 (m, 2H)，1. 60 (m, 2H)，1. 48 (m, 2H)，1. 25 (t, 3H)，1. 19 (t, 3H)实施例167 3-[ (R) _2_ (7_环戊氨基_5_乙氧基-IH-吲哚_2_基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-丙酸的合成
3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲咮 -2-基)-4, 5-二氩-噻唑-4-基]-丙酸
3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-乙氧基-IH-吲咮 -2-基)-4，5-二氩-噻唑-4-基]-丙酸乙酯
3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-乙氧基-IH-吲咮 -2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸[1579]根据与实施例158相同的方法，使实施例166中制备的化合物(300mg，0. 70mmol) 反应，得到标题化合物(210mg，收率71 % )。1H-WrgoohMzjDMSo-CI6) ； δ 11. 37 (br s，1H)，6. 78 (s，1H)，6. 30 (s，1H)，5. 94 (s， 1H)，4. 64 (m, 1H)，3. 93 (q, 2H)，3. 82 (m, 1H)，3. 60 (m, 1H)，3. 21 (m, 1H)，2. 44 (m, 2H)，1. 97 (m, 4H)，1. 71 (m, 2H)，1. 57 (m, 4H)，1. 32 (t, 3H)制备例73 :7_硝基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-甲酸甲酯的合成 根据与制备例3 5相同的方法，使4-三氟甲氧基-2-硝基苯胺(10. Og, 45. Ommol)反应，得到标题化合物(3. Og,收率22% )。实施例168 :3_[(R)-2-(7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二
氢-噻唑-4-基]-丙酸乙酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例73中制备的 化合物(2. 7g，8. 96mmol)和制备例17中制备的化合物(3. Og, 8. 98mmol)反应，得到标题化 合物(900mg，收率21% )。1H-NMR (500HMz, CDCl3) ； δ 10. 97 (br s，1H)，6. 93 (s，1H)，6. 86 (s，1H)，6. 30 (s， 1H)，4. 76 (m, 1H)，4. 05-3. 89 (m, 3H)，3. 78 (m, 1H)，3. 57 (m, 1H)，3. 16 (m, 2H)，2. 42 (m, 2H)， 2. 00 (m, 4H)，1. 63 (m, 2H)，1. 45 (m, 1H)，1. 34 (m, 1H)实施例169 :3_[(R)-2-(7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-噻唑-4-基]-丙酸的合成 根据与实施例158相同的方法，使实施例168中制备的化合物(750mg，1. 60mmol) 反应，得到标题化合物(600mg，收率5% )。1H-NMR (40HMz, DMS0_d6) 11. 61 (br s, 1H), 6. 85 (d, 1H) ,6. 77 (s, 1H) ,6. 16 (s, 1H), 4. 66 (m, 1Η)，3. 85 (m, 1Η)，3. 60 (m, 2H)，3. 20 (m, 1H)，2. 42 (m, 2H)，1. 99 (m, 4H)，1. 71 (m, 2H)， 1. 58(m，4H)实施例170 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基甲氧基]-乙酸乙酯的合成
7-硝基-5-三氟曱氧基-IH-吲咮-曱酸曱酯
3-1 (R)-2- (7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙 酯
3- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-IH-吲咮-2-基)-4, 5-二氢-噻唑-4-基]-丙酸
131[1593] 将实施例5中制备的化合物(50mg，0. 15mmol)溶于四氢呋喃(5ml)。向其中加入 溴乙酸乙酯(30mg，0. 18mmol)和氢化钠(8mg，0. 18mmol)，将该混合物在室温搅拌3h。反应 结束后，加入IN盐酸。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液， 通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(15mg，收率24% )和实施例171的酸化合物(40mg，收 率 68% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 16 (br s，1H)，6. 87 (s，1H)，6. 66 (dd，J = 2.4， 9. 2Hz, 1H)，6· 30 (dd, J = 2· 4，11. 8Hz, 1Η)，4· 94 (m, 1Η)，4· 25(q，2H)，4· 13 (d, J = 5. 6Ηζ, 2Η)，3. 87 (m, 1Η)，3. 76 (d, J = 6. 4Ηζ，2Η)，3. . 56 (m, 1Η)，3. 44 (m, 1Η)，2. 07 (m, 2Η)，1. 67 (m, 4Η)，1· 51(m，2H)，l. 30(t，3H)实施例171 :[ (R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基甲氧基]-乙酸的合成在实施例170的操作中还得到了标题化合物。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 12. 70 (br s，1H)，7. 07 (s，1H)，6. 57 (d，J = 8. 8Hz, 1H)，6· 23 (d, J = 12Hz, 1Η)，5· 13 (m, 1Η)，4· 34 (m, 1Η)，4· 07 (m，2Η)，3· 89 (m, 1Η)，3· 63 (m, 3Η)，2. 03 (m, 2Η)，1. 58 (m, 6Η)实施例172 环戊基_{2-[(R)-4-(3-环戊基-[1，2，4]噁二唑_5_基甲基)_4， 5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺的合成 将实施例42中制备的化合物(140mg，0. 41mmol)溶于N，N_ 二甲基甲酰胺(5ml)。 向其中加入1，1' - 二羰基二咪唑(73mg，0. 45mmol)，将该混合物在室温搅拌30min。向其 中加入N-羟基-环戊烷甲脒(260mg，2.03mmol)，将该混合物在80°C搅拌5h。反应结束后， 加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱 法纯化，得到标题化合物(lOOmg，收率56% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 62 (br s，1H)，7. 04 (d，1H)，6. 97 (t，1H)，6. 92 (d， 1H)，6. 49 (d, 1H)，5. 20 (m, 1H)，3. 83 (m, 2H)，3. 64 (m, 1H)，3. 39 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，3. 17 (m,
环戊基-{2- [ (R) -4- (3-环戊基-[1，2，4]嚙二 唑-5-基甲基)-4, 5-二氩-噻唑-2-基]-IH-吲 咮-7-基}-胺1H)，3. 01 (m, 1H)，1. 97 (m, 4H)，1. 73 (m, 4H)，1. 60 (m, 6H)，1. 46 (m, 2H)，1. 34 (m, 2H)实施例173 环戊基-{2- [ (R) _4_ (3_ 哌啶 基-[1，2，4]噁二唑 _5_ 基甲基)_4， 5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺的合成 根据与实施例172相同的方法，使实施例42中制备的化合物(140mg，0. 41mmol) 和N-羟基哌啶甲脒而不是N-羟基环戊烷甲脒反应，得到标题化合物(lOOmg，收率54% )。1H-NMR (400HMz, CDCl3) ； δ 10. 56 (br s，1H)，7. 01 (d，1H)，6. 96 (t，1H)，6. 90 (d， 1H)，6. 46 (d, 1H)，5. 23 (m, 1H)，3. 83 (m, 2H)，3. 64 (m, 1H)，3. 36 (m, 1H)，3. 31 (m, 1H)，3. 17 (m, 2H)，3. 01 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，1. 68-1. 43 (m, 11H)，1. 35 (m, 1H)制备例74 -J-苯氧基-IH-吲哚-2-甲酸甲酯的合成 (步骤1)[1611] 将3-苯氧基-苯甲醛(16. lg，81.3mm0l)溶于甲醇(300ml)。向其中加入甲醇钠 (70. 3g,25%,325. 3mmol)和叠氮基乙酸甲酯(42. Og, 325. 3mmol)，将该混合物在_10°C搅 拌5h。反应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸 馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到叠氮基化合物(18. 5g，收率77% )。 (步骤2)将步骤1中制备的化合物(18. 5g，62.6mmol)溶于二甲苯(IOOml)，在120°C搅拌 4h。反应结束后，减压蒸馏反应液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(4. 9g，收率29% )。制备例75 :(R)-3_氨基-4-三苯甲基硫烷基-丁酸甲酯盐酸盐的合成 (步骤1)将L-半胱氨酸盐酸盐(50g，284. 7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。向 其中加入三苯甲基氯(119g，427.0mmOl)，将该混合物在室温搅拌48h。反应结束后，加入 10%乙酸钠(1.5L)。过滤该混合物，得到固体，然后将其加入到丙酮(1.5L)中，在50°C搅 拌30min。过滤不溶性固体，过滤，得到三苯甲基化合物(80g，收率78% )。(步骤2)根据与制备例15的步骤2 5相同的方法，使步骤1中制备的化合物(34g， 154mmol)反应，得到标题化合物(26g，收率39% )。制备例76 :[ (R)-2-(7_苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙
酸甲酯的合成 依次根据与制备例33、制备例34和实施例26相同的方法，使制备例74中制备的 化合物(4. 9g，18. 3mmol)和制备例75中制备的化合物(10. 4g，24. 3mmol)反应，得到标题 化合物(4.48g，收率57% )。实施例174 :[ (R)-2-(7_苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙 酸的合成[1625] 根据与实施例27相同的方法，使制备例76中制备的化合物(500mg，1. 36mmol)反 应，得到标题化合物(300mg，收率63% )。1H-WrGOOHMz, DMS0-d6) ； δ 12. 17 (br s，1H)，7. 51 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 41 (t， 1Η) ,7. 28 (br s，1Η)，7. 16 (m，2Η)，7. 08 (m，2Η)，6. 84 (d，J = 8. 0Hz，1H)，4. 95 (m，1H)， 3. 77 (m, 1H)，3. 37 (m, 1H)，2. 86 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)制备例77 2- [ (R) _2_ (7_苯氧基-IH-吲哚_2_基)_4，5_ 二氢-噻唑_4_基]-乙 醇的合成
9 2-[(R)-2-(7-苯氧基-IH-吲咮-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-乙醇[1629] 将制备例76中制备的化合物(2. 56g，6. 99mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。向其中加 入硼氢化锂(7ml，2. OM的THF溶液，14. Ommol)，将该混合物在0°C搅拌4h。反应结束后，加-乙酸曱酯入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。减压
蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(2. 20g，收率93% )。 制备例78 2-[ (R) _4_ (2_碘-乙基)_4，5_ 二氢-噻唑_2_基]_7_苯氧基-IH-吲
哚的合成
J^l2-[(R)-4-(2-碘-乙基)-4，5-二氢
,-嚷唑-2-基]-7-苯氧基-IH-吲咮根据与制备例50相同的方法，使制备例77中制备的化合物(2. 20g，6. 50mmol)反 应，得到标题化合物(1. 80g，收率62% )。实施例175 1-(4- {2_ [ (R) _2_ (7_ 苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5_ 二 氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮的合成
X ^J^) l-(4-{2-[(R) -2-(7-苯氧基-IH-吲咮
V In？^ -2-基)-4, 5-二氣-缘峻-4-基]-乙基}-
J^yxXj哌嗪-1-基)-乙酮将制备例78中制备的化合物(100mg，0. 22mmol)溶于乙腈(3ml)。向其中加入 1-乙酰基哌嗪(29mg，2. 2mmol)和碳酸钾(93mg，0. 67mmol)，将该混合物在80°C搅拌8h。反 应结束后，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥， 过滤。减压蒸馏滤液，通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，收率41% )。1H-WrgooHMzjCDCI3) ； δ 9. 73 (br s，1H)，7. 55 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 41 (m，2H)， 7. ll(t，lH)，7. 07(m，3H)，6. 91(s，lH)，6. 78(d，J = 8. 0Hz，2H)，4. 71 (m，1H)，3. 58 (m，2H)， 3. 48 (m, 1H)，3. 38 (m, 2H)，3. 11 (t，1H)，2. 56 (m, 2H)，2. 50 (m, 4H)，2. 06 (s，3H)，1. 98 (m, 1H)， 1. 82 (m, 1H)实施例176 2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_7_ 苯 氧基-IH-吲哚的合成
LsKX;
2- [ (R) -4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4, 5--氢-咨唑-2-基]-7-笨氧基-IH-吲咮根据与实施例175相同的方法，使制备例78中制备的化合物(100mg，0. 22mmol) 和吗啉而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(40mg，收率45% )。1H-WrgooHMz5CDCI3) ； δ 9.17 (br s，1H)，7. 42 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 34 (t，2H)， 7. 13 (t，1H)，7· 05(m，3H)，6· 93 (s, 1Η)，6· 80 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，4· 68 (m, 1Η)，3· 72(m，4H)， 3. 70 (t, 1Η)，3. 14 (t, 1Η)，2. 62 (m, 2H)，2. 51 (m, 4H)，2. 07 (m, 1H)，1. 85 (m, 1H)实施例177 :7-苯氧基-2-[(R)-4_(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻 根据与实施例175相同的方法，使制备例78中制备的化合物(100mg，0. 22mmol) 和二甲胺而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(70mg，收率87% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 9. 31 (br s，1H)，7. 41 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 43 (t，2H)， 7. 10 (t, 1H)，7. 05(m，3H)，6. 92 (s, 1H)，6. 80 (d, J = 8. 0Hz，2H)，4. 65 (m, 1H)，3. 54 (t, 1H)， 3. 14 (t, 1H)，2. 57 (m, 2H)，2. 27 (s,6H)，2. 04 (m, 1H)，1. 85 (m, 1H)制备例79 (S)-3-氨基-4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)_ 丁酸异丙酯的合成
(S)-3-氨基-4-(4-中氧基-苄基硫烷基)-丁 UL0^酸异丙醋(步骤1)将商购的(S)-2-B0C-氨基-琥珀酸1-甲酯(2. 4g，IOmmol)溶于DCM(30ml)，向 其中加入三乙胺(2. 8ml，20mmol)。加入异丙醇(660mg，llmmol)、EDC(2. 5g，26mmol)禾口 HOBt (2. 3g，30mmol)，将该混合物在室温搅拌4h。用饱和NaHCO3水溶液使反应停止。用 EtOAc萃取有机物质，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，通过柱 色谱法纯化残余物，得到化合物(2. 5g，收率87% )。(步骤2)将步骤1中制备的化合物(57.8g，200mmol)溶于甲醇(200ml)。向其中加入 LiBH4 (IN THF溶液，400ml)，将该混合物搅拌2h，同时将温度维持在10°C以下。反应结束后， 将该反应液冷却至0°C。缓慢加入水以使反应停止，减压除去甲醇。用饱和NaHCO3水溶液 稀释残余物。用EtOAc萃取有机物质，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化残
成 [1643]
7-笨氧基-2-[(R) -4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲咮根据与实施例175相同的方法，使制备例78中制备的化合物(100mg，0. 22mmol) 和吡咯烷而不是1-乙酰基哌嗪反应，得到标题化合物(80mg，收率93% )。1H-WrGOOHMz, CDCl3) ； δ 9. 37 (br s，1H)，7. 41 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 34 (t，2H)， 7. 10 (t, 1H)，7. 05(m，3H)，6. 92 (s, 1H)，6. 80 (d, J = 8. 0Hz，2H)，4. 67 (m, 1H)，3. 54 (t, 1H)， 3. 14 (t, 1H)，2. 57 (m, 2H)，2. 51 (m, 4H)，2. 07 (m, 1H)，1. 89 (m, 1H)，1. 77 (m, 4H)实施例178 二甲基 _{2-[(R)-2-(7-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-胺的合成余物，得到化合物(39g，收率75% )。(步骤3)将步骤2中制备的化合物(36g，137. 8mmol)和三乙胺(38. 4ml, 275. 5mmol)溶于 二氯甲烷(200ml)。向其中滴加甲磺酰氯(11. 7ml, 151. 5mmol)，将该混合物在0°C 室温搅 拌lh。反应结束后，加入IN盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取有机物质，用饱和氯化钠水溶液洗 涤，用无水硫酸镁干燥，得到化合物。(步骤4)将氢化钠(5.5g, 137. 8mmol)和 4_ 甲氧基苄硫醇(15. 4ml, 110. 2mmol)溶于 N， N-二甲基甲酰胺(150ml)，将该混合物在0°C搅拌lOmin。向得到的溶液中滴加步骤3中制 备的化合物(46. 7g，137. Smmol)，将该混合物在0°C搅拌4h。向其中加入水以使反应停止。 用乙酸乙酯萃取有机物质，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂， 通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物。(步骤5)将步骤4中制备的化合物(24g，62. 7mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。向其中加入 4N盐酸/乙酸乙酯溶液(20ml)，将该混合物在室温搅拌2h。反应结束后，减压充分除去溶 剂。使残余物从乙醚(150ml)中重结晶，干燥，得到标题化合物(20g，收率96%)。实施例179-196 根据与制备例34相同的方法，使制备例5、7、8和12中制备的吲哚甲酸类和制备 例79中制备的胺化合物反应，得到吲哚衍生物，然后根据与实施例26和27相同的方法，使 其与商购的羰基化合物反应，得到如下表所示的实施例化合物。
L-(三氟己酰基)哌啶-4-基
(400MHz, CDCl,); δ 11.94 (brs, 1H)，6.98 (s, 1H), 6.25 (s，1H)，5. 33 (m, 1H), 4. 13 (m, 1H), 5H) , 3.47-3.41 (η, 3Η) , 2. 74-2. 63 (m, 2H) , 1. 2. 04 (m, 2Η), 1.56 (m, 2H)
S S ，
(()
858川 7 6
6.3.，
- S /L
f 6
O 6 1Η3.3
1 8 1
欺基
(四氢吡喃-2-基)曱基
(400MHz,CDCl3); δ 11. 68 (brs, 1H)，7.06-6.98
(s, 1H),5.32 (m, 1H)，3.96 (m, 1H)，3. 77-3. 61 (m, 1H)，3.28-3.21 (m, 3H)，2. 80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)，1.62-1.42 (m，4H)
(m, 3H), 6.45 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 1.83
2 8 1
羧基
H
四氢吡喃-4-基
(400MHz, CDCl3); δ 11. 87 (brs, 1H), 7. 15 (s, 1H), 7.03 (m, 2Η), 6. 50 (m, 1Η)，5.39 (m, 1Η), 4. 06 (m, 2Η), 3.80-3. 62 (m, 2Η), 3.57 (m, 2Η), 3. 29 (m, 1Η)，2. 83 (m, 1Η), 2. 69 (m, 1Η)， 2.11 (m, 2Η), 1. 64 (m, 2H)
3 8 1
■数基
H
(四氢吡喃-4-基)曱基
(400MHz, CDCl3); δ 11.89 (brs, 1H), 7.13 (s’ 2H)，6. 44 (m 1H)，5. 39 (m, 1H)，3. 98 (m, 2H)， 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 1H)，3. 13 (m, 2H)，2. 78 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79 (m, 2H)，1.44 (m,
1H)，7.04 (m, 3. 77 (m, 1H)， (m, 1H), 2.64 2 H)
4 8 1
敌基
曱基
1-乙酰基-吡咯烷-3-基
138 实施例197-222 根据与实施例129、制备例50和实施例71相同的方法，使用于制备实施例179、 185、186、192、193、195和196的化合物的中间体酯类和商购的胺化合物反应，得到如下表
所示的实施例化合物。
在下述实验例1和2中的酶和动物模型实验中测试本发明化合物以评价其效力。实验例1 葡糖激酶的酶活性试验将称作己糖激酶IV的葡糖激酶(人GK同种型1、胰腺型和人GK同种型2、肝型)克 隆入表达载体pET15 fx(Novagen Co.)，转导入大肠杆菌(Ε。coli)BL21 (DE3) (Invitrogen Co.)菌株、表达并使用镍柱纯化。然后将获自透析的葡糖激酶用于下列试验。通过根据常规方式测定吸光度进行葡糖激酶测定。简言之，葡糖激酶在一定条 件下将底物葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸，且葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不可逆地将葡萄 糖-6-磷酸转化成葡糖酸-6-磷酸。在此操作中，形成NADH，测定其吸光度以计算酶活性。在测定酶活性中，将每种化合物稀释2倍，从最大到最小浓度，将2μ1各溶液 加入到96孔UV培养板(BD bioscience)中。加入60 μ 1第一种混合物(终浓度25mM H印es、25mM KCl、2mM MgCl2UmM DTT)，充分混合。加入38 μ 1酶混合物(终浓度lmM ATP、 ImM NAD、5mM葡萄糖、0. 85U G6PDH、37nM GK)(终体积100 μ 1)，使该混合物在室温下反应 IOmin0使用UV分光计(Molecular Device)在340nm测定NADH的吸光度。将本发明化合物的酶活化能力表示为AQ5(酶活性增加1. 5倍时的化合物浓度， nM)，其在 0. 001 μ Μ-30 μ M 以下、优选 0. 001 μ Μ-10 μ Μ、更优选 0. 001 μ M-I μ M 的范围。代 表性的化合物的酶活化能力如表1所示。表1
实施例ACL5实施例ACL5实施例ACL5实施例ACL5化合物(nM)化合物(nM)化合物(nM)化合物(nM)122241318442175763177832 实验例2 葡糖激酶激活剂在雄性C57BL/6小鼠中单次口服给药后的降血糖能力以30mg/kg体重的量，将本发明的葡糖激酶激活剂以单剂量给予雄性C57BL/6小 鼠24h。根据它们的溶解度从蒸馏水、pHl. 2的HCl缓冲液、0. 5%甲基纤维素的蒸馏水溶液、 和lO^Gelucire/HCl缓冲液(1/1)中选择介质。基于实验当天测定的体重将葡糖激酶激 活剂溶于所选择的介质中，使得介质体积为0. lml/10g体重。通过下列步骤测定血糖在Ih前(时间=-1)切开尾静脉从其中取血糖测量值， 在临给予葡糖激酶激活剂前(时间=0)、在给予后1、2、4、8、12、24h，从尾静脉采血，上自动 血糖测计仪(Accu- Chek Active，Roche, USA)，将 5 μ 1 血液滴在 Accu- Chek Active 血糖测试条的黄色垫上，记录测量值。在本实验的前1天，将本实验所用的小鼠分成组(η = 10，介质组为η = 4)，使得在禁食4小时后每组具有均勻的血糖的平均值和标准偏差。自由饲喂小鼠。在给予葡糖激酶激活剂后24h，计算相对于介质对照组的曲线下血糖面积(AUC)。 代表性的化合物相对于100%介质对照组的降血糖能力(％ )如下表2所示。表权利要求
下式(1)的吲哚化合物、其药学可接受的盐或异构体[式1]其中X表示0或NH，n表示0 3的数，Y表示直接键， (CH2)pO 、 (CH2)q 或 (CH2)qSO2 ，p表示0 2的数，q表示1 3的数，R1表示氢、 (CR4R5)p A R6或 (CR4R5)q R6，p和q如上述所定义，R4和R5彼此独立地表示氢或C1 C5 烷基，A表示6～12元芳基或任选包含氧代的C3 C8 环烷基，或者表示3～10元杂环基或杂芳基，它们各自具有1 3个选自O、S和N的杂原子，R6表示氢、羟基、卤素、硝基、C1 C6 烷基羰基、C1 C6 烷基磺酰基、C1 C6 烷氧羰基或羧基，R2表示氢、硝基、卤素、C1 C6 烷基或三氟甲基，表示5～12元杂芳基或杂环基，它们各自具有1 3个选自N和O的杂原子，或者表示任选被C1 C6 烷基磺酰基取代的6～12元芳基、R3表示R7 X B X′ ，B表示直接键，或者表示3～10元杂环基或杂芳基，它们各自任选包含氧代、任选稠合以及具有1 4个选自N、O和S的杂原子，X和X′彼此独立地表示直接键或选自 CO 、 (CH2)q 、 NR4C(O) 、 NR4 、 OC(O) 、 O 、 (CH2)pC(O) 、 (CH2)pO 、 (CH2)pNR4 、 C(O)NR4 和 S(O)r ，其中p和q如上述所定义，r表示0 2的数，且R4表示氢或C1 C5 烷基，R7表示氢、羟基、C1 C6 烷基、C1 C6 烷氧基、卤代 C1 C6 烷基或C3 C6 环烷基，表示6～12元芳基，或者表示4～8元杂芳基或杂环基，它们各自具有1 4个选自N和O的杂原子，其中烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可以任选被取代且取代基是一个或多个选自羟基、卤素、腈、氨基、C1 C6 烷氨基、二(C1 C6 烷基)氨基、C1 C6 烷基、卤代 C1 C6 烷基、C1 C6 烷基磺酰基、芳基 C1 C6 烷氧基和氧代的基团。FPA00001159354800011.tif
2.权利要求1的化合物，其中 X表示0或NH， η表示0-3的数，Y表示直接键，“(CH2) p0-、- (CH2) 或-(CH2) ^SO2-， P表示0-2的数，q表示1-3的数，Rl 表示-(CR4R5) P-A-R6 或-(CR4R5) q-R6,P和q如上述所定义，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或任选包含氧代的C3-C7-环烷基，或者表示4 8元杂环基或杂 芳基，它们各自具有1-3个选自0、S和N的杂原子，R6表示氢、羟基、卤素、硝基W1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧羰基或羧基，R2表示氢、卤素、C1-C6-烷基或三氟甲基，表示5 8元杂芳基或杂环基，它们各自具有 1-3个选自N和0的杂原子，或者表示任选被C1-C6-烷基磺酰基取代的6 10元芳基，R3 表示 R7-X-B-X'-，B表示直接键，或者表示4 10元杂环基或杂芳基，它们各自任选包含氧代、任选稠合 以及具有1-4个选自N、0和S的杂原子，X 和 X ‘彼此独立地表示直接键或选自-CO-、- (CH2) q-、-NR4C (0) -、-NR4-、-OC (0) -、-0-、-(CH2)PC (0) -、-C (0) NR4-和-S (0)厂，其中ρ和q如上述所定义，r表示0-2的数，且R4表 示氢或C1-C5-烷基，且R7表示氢、羟基W1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或C2-C6-环烷基，表示6 12元芳基， 或者表示4 8元杂芳基或杂环基，它们各自具有1-4个选自N和0的杂原子。
3.权利要求2的化合物，其中Rl表示-(CH2)P-A-R6或-(CR4R5),-R6，其中ρ表示0_2 的数，q表示1-3的数，R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C5-烷基，A表示6 12元芳基或 任选包含氧代的C3-C6-环烷基，或者表示具有1-2个选自0、S和N的杂原子的5 6元杂 环基，且R6表示氢、商素、硝基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧羰基或羧 基。
4.权利要求3的化合物，其中Rl选自环丙基、环丁基、环戊基、二氟环己基、四氢呋喃、 四氢吡喃、(四氢吡喃-4-基)甲基、四氢噻喃、4-氧代-环己基、(1-甲磺酰基)吡咯烷、 (1-乙酰基)哌啶、4-硝基苯基和甲基丙炔酸酯。
5.权利要求2的化合物，其中Y表示直接键、-0-、-(CH2) 0-、- (CH2)-或-(CH2) SO2-0
6.权利要求2的化合物，其中R2表示氢、卤素、C1-C3-烷基或三氟甲基，表示5 6元 杂芳基或杂环基，它们各自具有1-3个选自N和0的杂原子，或者表示任选被甲磺酰基取代 的6 10元芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、苯基、甲磺酰基苯 基、吡啶、吗啉、1，2-咪唑、1，3-咪唑、吡咯烷和吡咯。
8.权利要求2的化合物，其中B表示直接键，表示吡唑、咪唑或噁二唑，它们各自任选 被C1-C6-烷基取代，或者表示5 9元杂环基，其任选包含氧代，任选稠合以及具有1-4个 选自N、S和0的杂原子。
9.权利要求8的化合物，其中B表示直接键或选自下式(i)-(xi) 其中R7如权利要求1或2所定义。
10.权利要求2的化合物，其中X'表示直接键或选自-CO-、-NR4C0-、-SO2-和_0_。
11.权利要求2的化合物，其中X表示直接键或选自-C(0)NR4-、-NR4-、-0C(0)-、-NR4C (0) -、- (CH2) C(O)-, -S (0) 2-和-C (0)-。
12.权利要求11的化合物，其中X表示直接键或选自-C(0)NH-、-C(0)N(Me)-、-NH-、-N (Me) -、-OC (0) -、-N (Me) C(O)-,- (CH2) C(O)-, -S (0) 2-禾口 -C (0)-。
13.权利要求2的化合物，其中R7表示氢、羟基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或 C4-C6-环烷基，表示任选被卤素取代的6 10元芳基，或者表示5 6元杂芳基或杂环基， 它们各自具有1-4个选自N和0的杂原子。
14.权利要求13的化合物，其中R7选自氢、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、环己 基、吡咯烷、苯基、2-氟苯基、哌啶、吡啶、1，3-吡嗪、1，4-吡嗪、呋喃、三氟甲基、1，2，3，4-四 唑和四氢呋喃。
15.权利要求2的化合物，其选自[(R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑_4_基]-甲醇; {(R) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-甲醇；{(R) -2- [7-(四氢-呋喃-3-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-甲{(R) -2-[7- (1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-甲醇； {(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-甲醇；{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-噻喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-甲醇;{(R)-2-[5-溴-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基]-甲醇；{(R)-2-[7-环戊氨基-5-(吡啶-3-基氧基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；{(R) -2- [5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4， 5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇；环戊基_[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4，5- 二氢-噻唑-2-基)-1Η-吲 哚-7-基]-胺；环戊基_ [2- ((R) -4-吗啉-4-基甲基-4，5- 二氢-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺；环戊基_ [2- ((R) -4- 二甲氨基甲基-4，5- 二氢-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺；{(R) -2- [5-吗啉-4-基甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二 氢-噻唑-4-基}-甲醇；[(R)-2-[7-环戊氨基-5-吡唑-1-基甲基-IH-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-咪唑-1-基甲基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；{(R) -2-[7-环戊氨基-5- (1H-吡咯-3-基甲基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-甲醇；[7-环戊氨基-2- ((R) -4-羟基甲基-4，5- 二氢-噻唑-2-基)-IH- 口引哚-5-基]-甲[(R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-乙酸甲酯； [(R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸； [(R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯； 2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-4-基]-乙{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸甲酯；{(R)-2-[5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}_乙醇；[(R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸； 2- [ (R) -2- (5-溴-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-1，3-噻唑-4-基]-乙醇；{(R)-2-[5-溴-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [5-溴-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸； [(R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酯； 2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-乙醇； {(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇；[(R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸； [(R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-乙酸乙酯； 2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-乙醇； {(R) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙酸；2- {(R) -2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙[(R)-2-环戊氨基-5-甲氧基-IH--吲哚-2-基)-4，5-二二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲酉旨 [(R)-2--(7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑_4-基]-乙·t；[(R)-2--(7-环戊氨基-5-甲氧基-IH--吲哚-2-基)-4，5-二二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙酉旨 KR)-2--[5-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-_基]_4，5-二氢_噻P坐-Li-基}-乙酉髮甲酯；KR)-2--[5-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-_基]_4，5-二氢_噻P坐-Li-基}-乙酉1;[(R)-2_-(7-环戊氨基-5-乙氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑_4-基]-乙·陵；[(R)-2_-(7-环戊氨基-5-丙氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑_4-基]-乙·陵；[(R)-2_-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑_4-基]-乙·陵；KR)-2--[5-苯氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-_基]_4，5-二氢_噻P坐-Li-基}-乙酉I;KR)-2--[7-环戊氨基-5_(吡啶-3--基氧基)-1Η-吲哚-2-基]-4，5- 二氧-噻P坐-Li-基}-乙酉髮甲酯；{(R)-2--[7-环戊氨基-5_(吡啶-3--基氧基)-1Η-吲哚-2-基]-4，5- 二氧-噻唑-4-基}_乙酸；{(R) -2- [5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4， 5-二氢-噻唑-4-基}-乙酸甲酯；{(R)-2-[5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]_4， 5-二氢-噻唑-4-基}-乙酸；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲[(R) -2- (7-环戊氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸;{(R) -2- [5-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；{(R) -2- [5-甲基-7- (4-氧代-环己基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；{(R) -2- [7-环戊氨基-5- (4-甲磺酰基-苯氧基)-IH- B引哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙酸；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 酸甲酯；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸；[(R) -2- (7-环戊氨基-5-吡咯烷-1-基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸甲酯；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)-4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙酸；2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙醇；环戊基_ {5-甲磺酰基甲基-2- [ (R) -4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；1-(4-{2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲磺酰基甲基-IH- 口引哚-2-基)-4，5- 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；2-[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氢-噻唑-4-基]吗 啉-4-基-乙酮；2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N- (2-吗 啉-4-基-乙基)-乙酰胺；2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N- (3-吗 啉-4-基-丙基)-乙酰胺；2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N-甲 基_乙酰胺；2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N, N- 二甲基-乙酰胺；2-[(R) -2-(5--氯-7-环戊氨基--IH-吲哚--2-基)-4,5-二氢-噻唑—卜基].-1-(4-甲基-哌嗪-ι-基)-乙酮 2-[(R) -2-(5--氯-7-环戊氨基--IH-吲哚--2-基)-4,5-二氢-噻唑-L卜基]--1-(3-二甲氨基_吡咯烷_1-基)-_乙酮；2-[(R)-2-(5--氯-7-环戊氨基--IH-吲哚--2-基)-4,5-二氢_噻唑-L1-基]--1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮；2--[(R)-2-(5-氯-7-环戊氨基-1Η_-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-1-哌啶-1-基-乙酮；2--KR)-2-[5-氯_7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]—1,5- 二氢-噻唑-4-基}_-N-甲基-乙酰胺；2--KR)-2-[5-氯_7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]—1,5- 二氢-噻唑-4-基}--1-吗啉-4-基-乙酮；2--[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4--基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N- (2-吗 啉-4-基-乙基)-乙酰胺；1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4， 5-二氢-噻唑-4-基]-乙酮；2-[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N-甲 基_乙酰胺；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]吗 啉-4-基-乙酮；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N-乙基-乙酰胺；2- [ (R) -2-(7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-N-甲基-乙酰胺；2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；N-甲基-2-{(R)-2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基}-乙酰胺；1-吗啉-4-基-2- {(R) -2-[7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二 氢-噻唑-4-基}-乙酮；{5-氯-2- [ (R) -4- (2- 二甲氨基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环 戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-环戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-环戊基-胺；81-(4- {2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)_乙基]-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；1-(4- {2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；(5-氯-2- {(R) -4- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，5- 二氢-噻唑-2-基}-IH-吲 哚-7-基)-环戊基-胺；1-{2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}_哌啶-4-醇；(4- {2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-2-酮；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)_乙基]-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-环戊基-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(1，1- 二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]_4，5_ 二氢-噻 唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-吡唑-1-基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-环戊基-胺；(S)-I-{2- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}_吡咯烷-2-甲酸；{5-氯-2- [ (R) -4- (2-甲磺酰基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-环 戊基-胺；3- {2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-5_甲基-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯；3- {2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基} -5-甲基-3Η-咪唑-4-甲酸；1-{2-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}_吡咯烷-2-酮；1-(2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)_哌啶-3-甲酸；1-(2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)-哌啶-3-甲酸二甲酰胺；[⑶-I- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；(2-{(R)-4-[2-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)_ 乙基]-4，5- 二 氢-噻 唑-2-基} -5-氯-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；N-[⑶-1- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；{5-氯-2-[(R)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_1Η_ 吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺；1-[4- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-2-四唑-1-基-乙酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-3，3，3-三氟-丙-1-酮；[4- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-甲酮；(5-氯-2-{(1 )-4-[2-(2，3，5，6-四氢-[1，2']联吡嗪_4_基)-乙基]-4，5-二氢-噻 唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；(5-氯-2-{(R)-4-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]_4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基} -IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；{2- [ (R) -4- (2-氨基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑-2-基]_5_氟-IH- 口引哚-7-基}-环 戊基-胺；1-(4- {2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-1-基)-乙酮；环戊基_ {5-氟-2- [ (R) -4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(2- 二甲氨基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_5_氟-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基_ {5-氟-2- [ (R) -4- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基-(2-{(R)_4-[2-(l，l-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噻 唑-2-基} -5-氟-IH-吲哚-7-基)-胺；4- {2-[ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-2-酮；1-(4- {2- [ (R) -2- (7-环戊氨基-5-氟-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；环戊基-{5-氟-2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-胺；{2-[(R)-4-(2- 二 甲氨基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_5_ 氟-IH-吲哚7-基}__(四氢-吡喃_4_基)_胺；{5-氟-2-[(R)--4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5_二氢--噻唑-2-基]-IH-吲哚7_ 基}__(四氢_吡喃_4_基)_胺；{5-氟-2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-1Η-吲哚7_ 基}__(四氢-吡喃_4_基)_胺；1-[4- (2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基-哌嗪-1-基)_乙酮；(2-{(R)-4-[2-(1,1- 二氧代-硫代吗啉-4-基)_乙基]-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基} -5-氟-IH-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；(5-氟-2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑_2_基]_1Η_吲 哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺；4- (2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH- 口引哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；1-[4- (2- {(R) -2- [5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮；环戊基-{2-[(R)-4-(2-甲氧基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(2- 二甲氨基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-IH-吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(2-哌啶-1-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-胺；{2-[(R)-4-(2-甲磺酰基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-(四 氢-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基-IH-吲哚-2-基)_4，5_二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；2-羟基-1-[4-(2-{(R)-2-[5-甲氧基_7-(四氢-吡喃-4-基氨基)_1Η_吲 哚-2-基]-4，5-二氢-噻唑-4-基}-乙基)_哌嗪-1-基]-乙酮；3-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-丙酸乙3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-丙酸； 3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑_4_基]-丙-1-醇； 3- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-丙酸；3- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻 唑-4-基}-丙-1-醇；3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5-啉-4-基-乙基)-丙酰胺；3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)_4，5-基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；1-(4- {3- [ (R) -2" (5-氯-7"环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑 _4_ 基]-丙 基}-哌嗪-1-基)-乙酮；{5-氯-2-[(R)-4-(3-吗啉-4-基-丙基)-4，5_ 二氢-噻唑 _2_ 基]_1Η_ 吲氢_噻唑_4_基]_Ν_ (2-吗 氢-噻唑-4-基]-1-(4-甲哚-7-基}-环戊基-胺；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸乙酯；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸乙酯；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸乙酯；3-[(R)-2-(5-溴-7-环戊氨基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-甲氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-L、氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸乙酯；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-L、氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸乙酯；3-[(R)-2-(7-环戊氨基-5-三氟甲氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党丙酸；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基甲氧基党乙酸乙酯；[(R)-2-(7-环戊氨基-5-氟-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基甲氧基党乙酸；环戊基-{2-[(R)-4-(3-环戊基{l，2，4]思二唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基党lH-吲哚-7-基}-胺；环戊基-{2-[(R)-4-(3-哌啶-卜基{l，2，4]思二唑-5-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基党lH-吲哚-7-基}-胺；[(R)-2-(7-苯氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党乙酸；卜(4-{2-[(R)-2-(7-苯氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党乙基}-哌嗪-卜基)-乙酮；2-[(R)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基党7-苯氧基-lH-吲哚；7-苯氧基-2-[(R)-4-(2-吡咯烷-卜基-乙基)-4，5-二氢-噻唑-2-基党lH-吲哚；二甲基-{2-[(R)-2-(7-苯氧基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党乙基}-胺；[(S)-2-(5-氯-7-环戊氨基-lH-吲哚-2-基)-4，5-二氢-噻唑-4-基党乙酸；{(S) -2" [7- (1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-5"甲基-IH-吲哚-2-基]-4，5-—二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;((S)-2-{7-[(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基}-4，5_ 二二氢-噻P坐-4-基)-乙酸;(⑶-2- {7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基} -4，5- 二二氢-噻P坐-4-基)-乙酸;Jfig{(S) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻唑-4-基}_乙HX ；{(S) -2- [7- (1-乙酰基-吡咯烷-3-基氨基)-5-甲基-IH-吲哚-2-基]_4，5-二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;[(S) -2- (7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸；(⑶-2- {5-苯氧基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基}-4,5-._-氢-噻唑-4-基)-乙酸；{⑶-2-[5-苯氧基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5-二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;{(S) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;[(S) -2- (7-环丁氨基-5-甲基-IH- 口引哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙麵1·’{(S) -2- [5-甲基-7-(四氢-呋喃-3-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;{(S)-2-[7-(环丙基甲基-氨基)-5_甲基-IH-吲哚-2-基]-4，5-二-氢-噻P坐-4-基}-乙酸;(⑶-2- {5-甲基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基}-4,5-._-氢-噻唑-4-基)-乙酸；{⑶-2- [5-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;而匕[(S) -2- (7-环戊氨基-5-甲基-IH- 口引哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸甲回曰；[(S) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙·睃；{(S) -2- [7- (4，4- 二氟-环己基氨基)-5-甲基-IH-吲哚-2-基]-4，5- 二二氢-噻P坐-4-基}-乙酸;(2-{⑶-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)_ 乙基]-4，5- 二氢_噻P坐-2-基} -5-氯-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；(5-氯-2-{(S)-4-[2-((R)-3- 二甲氨基-吡咯烷-1-基)_ 乙基]_4，5_ 二二氢-噻P坐-2-基} -IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；1-(4- {2- [ (S) -2- (5-氯-7-环戊氨基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-_基]_乙基}-哌嗪-ι-基)-乙酮；1-(4- {2- [ (S) -2" (7-氨基-5-氯-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]_乙基}_哌嗪-ι-基)_乙酮；1-(4- {2-[⑶-2- (5-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二 氢-噻唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)-2_羟基-乙酮；环戊基-{5-苯氧基-2-[(S)-4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}-胺；4- {2- [ (S) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)_4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；环戊基-(2-{(S)-4-[2-(3-甲基-5，6- 二氢-8H-[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡 嗪-7-基)-乙基]-4，5- 二氢-噻唑-2-基} -5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-胺；4- {2- [ (S) -2- (7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙 基}-哌嗪-2-酮；(4-{2-[(S)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；环戊基_ (5-苯氧基-2- {⑶-4-[2- (4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，5- 二 氢-噻唑-2-基}-IH-吲哚-7-基)-胺；环戊基_[2-((S)-4-{2-[4-(2-氟-苯基)_哌嗪-1-基]_乙基}-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基)-5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-胺；1-(4-{2-[(S)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)_4，5_ 二氢-噻 唑-4-基]-乙基}_哌嗪-1-基)_乙酮；{(R)-I-[2-[(S)-2-{5-甲基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]_1Η_吲 哚-2-基} -4，5- 二氢-噻唑-4-基]-乙基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；N-((R)-I-{2-[(S)-2-(7-环戊氨基-5-苯氧基-IH-吲哚 _2_ 基)-4，5-二氢-噻 唑-4-基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；(2-{(S)-4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)_乙基]-4，5- 二氢-噻唑-2-基}-5_苯氧 基-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺；{5-甲基-2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]_1Η_吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基甲基)甲基-胺；{2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻唑-2-基]-5-苯氧基-IH-吲 哚-7-基}-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺；4- [2-(⑶-2- {5-苯氧基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基} -4， 5- 二氢-噻唑-4-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；环戊基-{5-苯氧基-2-[⑶-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5_ 二氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-胺；(4,4- 二 氟-环己基)-{2-[(S)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-4，5_ 二 氢-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基)-胺；(2- {(S) -4- [2- (3-甲基-5，6- 二氢-8H- [ 1，2，4]三唑并[4，3-吡嗪 _7_ 基]-乙基)-4，5- 二氢-噻唑-2-基} -5-苯氧基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)_胺；4- [2-(⑶-2- {5-苯氧基-7-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-IH-吲哚-2-基} -4， 5- 二氢-噻唑-4-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；和4- (2- {(S) -2- [7- (4，4- 二氟-环己基氨基)-5-苯氧基-7-1H-吲哚-2-基]-4，5- 二 氢-噻唑-4-基}-乙基)-哌嗪-2-酮。
16.用于活化葡糖激酶的药物组合物，包含权利要求1定义的式(1)的化合物、其药学 可接受的盐或异构体作为活性成分，以及药学可接受的载体。
17.权利要求16的组合物，用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病相关的疾 病、或肥胖。
18.权利要求17的组合物，其中糖尿病是1型糖尿病。
19.权利要求17的组合物，其中糖尿病是2型糖尿病。
20.权利要求17的组合物，其中糖尿病并发症是神经原性疾病、高脂血症、高血压、视 网膜变性或肾衰竭。
21.权利要求16的组合物，其是降血糖组合物。
22.用于预防或治疗由葡糖激酶失活导致的疾病的药物组合物的制备方法，包括将权 利要求1定义的式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性成分与药学可接受 的载体混合的步骤。
全文摘要
本发明涉及显示优异的葡糖激酶活性的式(1)的新化合物和包含该式(1)的新化合物作为活性成分的药物组合物。
文档编号C07D417/14GK101896483SQ200880120813
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月22日 优先权日2007年12月20日
发明者尹胜玄, 曹美景, 朴喜戍, 李成培, 金亨秦, 金淳河, 金璟嬉 申请人:株式会社Lg生命科学