专利名称：放射性氟标记的有机化合物的制备方法
放射性氟标记的有机化合物的制备方法技述领域本发明涉及放射性氟标记的有机化合物的制备方法，这种化合物可适合用于正电 子发射断层摄影和单光子发射计算机断层摄影。
背景技术：
由正电子发射断层摄影(以下简称PET)和单光子发射计算机断层摄影(以下简 称SPECT)表示的核医学检查在诊断各种疾病(包括心脏病和癌)方面是有效的。这些技 术包括给予用特定放射性同位素标记的药剂(以下简称放射性药物)，而后检测由该药剂 直接或间接发射的Y-射线。与其它检测技术相比，核医学检查的特征在于其不但对疾病 具有高特异性和敏感性的优越效果，而且具有能够提供有关病变部位的功能性的信息的优 点ο例如，[18F] 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下简称"18F-FDG")是PET检查所使用 的放射性药物中的一种，由于倾向于在糖代谢旺盛的部位富集，由此可以特异性检测糖代 谢旺盛的肿瘤。核医学检查是通过追踪所给予的放射性药物的分布来进行的，由此所获得的数据 根据放射性药物的性质而变化。由此，已经对于各种疾病开发了各种放射性药物，并且将它 们中的一些用于临床使用。已经开发的有，例如，各种肿瘤诊断剂、血液诊断剂和受体定位剂。近年来，已经将一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物，包括[18F] 1-氨基-3-氟 环丁烷羧酸(以下简称[18F]FACBC)，设计为新的放射性药物，，并且正在检验它们的临床应 用(专利文献1、非专利文献1和2)。人们认为，[18F]FACBC可有效作为高度增殖肿瘤的诊 断剂，这是因为它具有能被氨基酸转运蛋白特异性接纳的性质。对于制备[18F]FACBC的方法，公开的方法包括提供1-(N-(叔丁氧羰基)氨 基)-3-[((三氟甲基)_磺酰基)氧基]_环丁烷-1-羧酸酯作为标记前体，用放射性氟取 代该前体的3位上的三氟甲磺酸基，向所得化合物赋予酸性条件而进行脱保护(专利文献 1，非专利文献1和2)。专利文献1 日本特表2000-500442号公报非 专禾丨J 文献 1 Jonathan McConathy 等 人，"Improved synthesis ofanti-[18F]FACBC improved preparation of labeling precursor andautomated radiosynthesis.，，，Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands) , 2003, 58, p. 657-666.非专利文献2 :Timothy Μ. Shoup 等人，"Synthesis and Evaluationof [18F] I-A mino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to ImageBrain Tumors. ”， The Journal of Nuclear Medicine, 1999,40, p. 331-338
发明内容
发明要解决的课题
然而，到目前为止，在已经公开了的[18F]-FACBC的制备方法中，制备收率是 12-24% (J. McConathy 等人，Applied Radiation and Isotopes，2003，58，ρ· 657-666)。人 们期望采用能够稳定提供更高收率的条件，以便在工业上制备[18F]-FACBC。[18Fl-FACBC的制备包括下述主要步骤向标记前体中加入放射性氟的放射性氟 化步骤、和对由放射性氟化步骤制备的中间体化合物进行脱保护的脱保护步骤。按照公知 的方法，放射性氟化步骤显示了 12-42%的收率(日本特表2000-500442号公报，Timothy Μ.等人，J. Nuc. Med.，1999，40，p. 331-338)，在该步骤中的收率低是导致[18F]-FACBC的合 成收率低的原因之一。因此，为了提高[18F]-FACBC的合成收率，首先应该提高放射性氟化 步骤中的收率。本发明正是在考虑了上述情况下进行的，其目的在于提供一种制备方法，该制备 方法可以以高收率稳定地提供放射性氟标记的氨基酸，例如[18F] 1-(N-(叔丁氧羰基)氨 基)-3-氟环丁烷-1-羧酸酯(以下简称[18F]Boc-FACBC)，作为[18F]FACBC的中间体。解决课题的方法作为研究的结果，本发明人发现，通过在放射性氟化反应期间，设定40-90°C的反 应温度，并且使反应溶液中的相转移催化剂的浓度在特定量以上，可以稳定地以高收率获 得放射性氟标记的氨基酸，例如[18F]Boc-FACBC，由此完成了本发明。因此，按照本发明，提供了放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法包括 将下述式(1)表示的化合物
权利要求
放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法包括将下式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热步骤，以获得下式(2)表示的化合物其中R1是具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1 10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基，其中R1是具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R3是保护基，其中，加热步骤是在40 90℃的加热温度下进行的，并且相转移催化剂包含在惰性有机溶剂中的浓度不小于70mmol/L。FPA00001207826300011.tif,FPA00001207826300012.tif
2.权利要求1的制备方法，其中在惰性有机溶剂中包含的钾离子的浓度不小于 27mmol/L。
3.权利要求1或2的制备方法，其中所使用的相转移催化剂相对于式⑴表示的化合 物的摩尔比不小于0.7。
4.权利要求1-3任一项的制备方法，其中在惰性有机溶剂中包含的式(1)表示的化合 物的浓度不小于50mmol/L。
5.权利要求1-4任一项的制备方法，其包括获得相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物的步骤；和向上述混合物中加入上述式(1)表示的化合物和惰性有机溶剂，并将得到的反应溶液 保持在40-90°C的温度下搅拌，以获得上述式(2)表示的化合物的放射性氟化步骤。
全文摘要
本发明提供了放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法可以提高放射性氟化收率。本发明还提供了下面的方法，其中，将下述式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热搅拌，以便实现用放射性氟的标记，其中加热温度是40-90℃，在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的浓度是70mmol/L以上。优选地，相转移催化剂相对于式(1)化合物的摩尔比为0.7以上，并且在惰性有机溶剂中的式(1)化合物的浓度为50mmol/L以上。其中，R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1-10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基。
文档编号C07B61/00GK101939290SQ20088012174
公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月16日 优先权日2007年12月19日
发明者外山正人, 林明希男, 黑崎文枝 申请人:日本医事物理股份有限公司