取代苯丙烯基哌嗪基烷基多羟基苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：取代苯丙烯基哌嗪基烷基多羟基苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及(5)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物和它
们的盐、其制备方法以及其在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
背景技术：
艾滋病是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大 传染性疾病。自1981年首次发现以来，在世界范围内迅速蔓延，截至2008年 底，全球存活的HIV-1感染人数共有3320万，2008年新增感染人数为250万， 死亡210万，累计全球fflV/AIDS约7000万人。
属于逆转录酶病毒的HIV-1 (人类免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS (获 得性免疫缺陷综合症，艾滋病)的病毒。
HIV-1以CD4阳性细胞群例如辅助T细胞、巨噬细胞和树突状细胞等为目 标，并且破坏这些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。
因此，根除体内fflV-l或抑制其生长的药物可以有效的治疗或预防AIDS。
fflV-l附着并侵袭宿主细胞，导致脱壳，并在细胞质中释放RNA与整合酶 的复合物等。逆转录酶由RNA转录DNA，并产生全长的双链DNA。 DNA被 引入宿主细胞核，并通过整合酶整合到宿主细胞的DNA中。整合的DNA被宿 主细胞的聚合酶转化成mRNA，并由该mRNA通过HIV-1蛋白酶等合成形成 病毒所需的各种蛋白质，最终形成病毒颗粒，然后进行该病毒颗粒的出芽和 释放。
据认为，这些病毒特异酶是HIV-1生长所必需的。这些酶作为开发抗病 毒药物的靶标，吸引了人们的注意力，而且已经开发出若干种抗HIV-1药物。 例如，市场上作为逆转录酶抑制剂出售的齐多夫定(Retrovir,AZT)、拉米夫 定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羟肌苷(Videx)等，及作为蛋白酶 抑制剂的茚地那韦(Crixivan， IDV)、利托那韦(Norvir)等。
另外，广泛应用于治疗艾滋病的"高效抗逆转录病毒疗法(HAART)"能 延缓发病，可明显降低死亡率，例如，临床上已经联合使用两种逆转录酶抑 制剂(齐多夫定和去羟肌苷)，及联合使用逆转录酶抑制剂(齐多夫定和拉米
5夫定)及蛋白酶抑制剂(奈非那韦)的三种药剂等。(参见ThefflV-l trial guide:a guide to major studies, trials and acronyms of HIV-1 antiretroviraltherapy(1985誦2004)， Boehringer Ingelheim， 2004 )。
然而， 一些目前正在使用的药物会导致诸如肝功能衰竭、中枢神经紊乱(如眩晕)等副作用。另外，但长期使用会产生严重抗药性等问题。更糟糕的是，已经了解到HIV-l在多种药物联合疗法中表现出多重耐药性。
在这种情况下，需要进一步地开发新的药物，特别是开发基于新的耙标
的抗mv-i新药，mv-i整合酶与逆转录酶和蛋白酶一样，是Hiv-ipoi基因
产物，在人类细胞中又无整合酶的功能类似物，所以整合酶是一个寻找治疗
HIV-l药物的理想靶点。Raltegmvir是由美国默克公司开发的HIV-l-整合酶抑制剂，FDA己于2007年10月批准上市，商品名Isentress，是药理学上首个fflV-l整合酶抑制剂的抗逆转录病毒药物，它通过抑制病毒复制所需的fflV-l整合酶减缓fflV-l感染的发生(Clinical Therapeutics, 2008， 30(10), 1747-1765)。已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮酸类及其他抑制剂。目前，二酮酸类为研究最为成功的一类，作用机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。CN 1482116A (
公开日2004.3.17)公开了咖啡酰萘磺酰胺类化合物用于HIV-l整合酶抑制剂的应用。
在"多羟基芳香族化合物对HIV-l整合酶的抑制作用"(药学学报，2002,37(4): 253) —文中报道了双羟基-1, 4-萘醌对fflV-1整合酶有抑制活性。
WO 03/35076 (
公开日2003.05.01)公开了一些5， 6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-l整合酶抑制剂和WO 03/35077 (
公开日2003.05.01)公开了一些N-取代5-羟基-6-氧代-l，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺用作fflV-l整合酶抑制剂。

发明内容
本发明的目的是提供(^)-A^3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其盐及其制备方法和其在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
本发明提供了式(I)表示的(^)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其盐，<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，R1、 R2、 R3表示-H、 -OH、 -ONa、 -OK或-ONH4，优选R1、 R2、 113表示-OH、 -ONa或-OK， R1、 R2、 113相同或不同，R4、 RS表示-H、卣素、d-3烷基、-oh、 -ONa、 -OK、 -ONH(、 -1^02或-0^，优选r4、 r5表示-F、 -Cl、-CH3、 -CH(CH3)2、 -OH、 -ONa、 -OK或-N02， R4、 115相同或不同，n为1-3
的整数。
本发明化合物或它们的盐，无论是与或不与其它HIV/AIDS抗病毒药物联合，均对HIV-1整合酶具有显著的抑制作用，因而可以作为治疗艾滋病药物的有效成分。
本发明所提供的(巧-AT-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其盐的制备方法，当r1、 r2、 W表示-h或-oh, r1、 r2、 rS相同或不同，R4、 R5表示-H、卤素、d-3烷基、-OH、 -N02或-CN， R4、 115相同或不同，n为1-3的整数时，包括以下步骤
(a)以式(ii)表示的多取代苯甲酰氯和以式(m)表示的氯代烷基氨的盐酸盐在
有机溶剂和碱的作用下反应，式(II)和式(III)化合物的物质的量比为1:3 5，反应温度0 60。C，反应时间8 15小时，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺，
o
r8
(II)
琴一(CH2)tC1.HC1
(III)
7(IV)
其中，R6、 R7、 R8表示-H或d-3垸氧基，n为l 3的整数；
(b)将式(IV)化合物与哌嗪在有机溶剂中，在催化剂碘化钾和碱的作用下反应，式(IV)化合物与哌嗪的物质的量比为1:5 10，反应温度50 110。C,反应时间8 15小时，得到式(V)表示的N-哌嗪基烷基多取代苯甲酰胺，
o
R8
(V)
其中，R6、 R7、 RS表示的基团同上所述；(c)将式(V)化合物与式(VI)表示的取代苯丙烯酰氯在有机溶剂和碱的作用下反应，式(V)和式(VI)化合物的物质的量比为1:1.2 1.4，反应温度0 60。C，反应时间8 12小时，得到式(VII)表示的(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺，
R9
、R10
(vi)
o
(vn)
8其中，R6、 R7、 R8表示的基团同上所述，R9、 RW表示-H、卤素、Q-3烷基、Cp3烷氧基、-1^02或-0^， R9、 RW相同或不同，n为l 3的整数；
(d)将式(VII)化合物在有机溶剂中与脱保护试剂反应，式(VII)化合物与脱保护试剂的物质的量比为1:2 10，反应时间1 5小时，反应温度0 50。C,然后再水解脱除烷基，水解温度0 40°C，时间0.5 2小时，最后得到式(I)化合物。
上文步骤(a)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮；所述的碱为无机碱或有机碱，优选吡啶、叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
上文步骤(b)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、酮、酯或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲垸、二氯乙垸、苯、甲苯、丙酮或乙酸乙酯；所述的碱为无机碱或有机碱，优选吡啶、叔胺、碳酸钠或碳酸钾。
上文步骤(c)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的碱为无机碱或有机碱，优选叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
上文步骤(d)中所述的脱保护试剂为BBr3乙醚溶液或BF3乙醚溶液。化合物(VII)与脱保护试剂的物质的量比优选1:4 6。反应温度优选20 30。C。所述的有机溶剂为醚、卤代烃、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选乙醚、氯仿、二氯甲垸、丙酮或甲苯。
通过上述方法得到的式(I)化合物形成盐时，还包括以下步骤
式(I)化合物与无机碱在有机溶剂和水中反应，式(I)化合物与无机碱的物质的量比为1:2 6，反应时间为1 3小时，反应温度为0 60。C。
所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或浓氨水。有机溶剂为醇、醚或酮，优选甲醇、乙醇、乙醚或丙酮。式(I)化合物与无机碱的物质的量比优选1:2 4。反应温度优选25 50。C。
本发明所述(五)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物的盐是指其钾盐、钠盐或铵盐。
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
具体实施方式
实施例l
的-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4，5-三羟基苯甲酰胺制备(a)将0.03mol的3-氯丙胺盐酸盐，加入到三口瓶中，再加入30mL的经无水处理过的二氯甲烷，向3-氯丙胺盐酸盐的二氯甲烷溶液滴加10mL的三乙胺溶液，搅拌反应半小时后，再在0。C下滴加0.01mol的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的二氯甲垸溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，常温反应过夜。反应体系分别用30mL饱和NaHCO3溶液、30mL的2mol/L的盐酸溶液和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，真空脱溶即可得到N-3-氯丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺，产率88%。
(b) 7V-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制备
室温下向N-3-氯丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.01 mol)的三氯甲垸溶液中加入哌嗪(0.05 mol)， K2C03 (O.Olmol)和催化量的碘化钾，加热至回流，反应8-10小时后冷却至室温，过滤，减压蒸馏脱除溶剂，残留物柱层析纯化得到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺，产率58%
^画R (400MHz， CDC13， ppm): Sl.76-1.82 (m, 2H， -CHrQi2-CH2-)， 2.45(b，4H， -(CH2)2-N-CHrof piperazine)， 2.50-2.54(m， 2H， -CHrN-)， 2.86 (b， 4H，-(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 3.54-3.57(m, 2H, -NH-CHr), 3.89(s，3H，CH30-Ph),3.91 (s,6H,CH30-Ph)， 7.04(s， 2H， Ph)， 7.67(b， 1H， NH).
(c) (E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺的
制备
向4.0mmol的肉桂酸中加入10mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱除过
10量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲垸溶液中，再将苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下缓慢滴 加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30mL饱和NaHCO3 溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分液漏斗分 出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层 析分离纯化。
纯品为白色固体，产率75%熔点99-103'C
'H NMR(400MHz， CDC13， ppm): 31.81-1.87 (m, 2H, -CHrCJi2-CH2-)， 2.52-2.58 (m, 6H， -CH2-N-，曙(C脇-N-CH2-of piperazine), 3.54-3.58 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.70 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.88 (s，3H，CH30-Ph), 3.90 (s, 6H， CH30-Ph), 6.84 (d， 1H， 3J=16.0Hz, CH =CH-C=0)， 7.03 (s， 2H， Ph), 7.15 (b, 1H， NH )， 7.35 -7.53 (m， 5H， Ph)， 7.67 (d， 1H， 3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0).
ESI-MS:m/z=468.1 [M+H]+
(d)的-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3，4，5-三羟基苯甲酰胺制
<formula>formula see original document page 11</formula>
取O.IO g (E)-N-(3-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3,4，5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL—1 的BBr3的二氯甲垸溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率40%熔点178-181°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): S1.91画l,99 (m, 2H， -CHrCH2-CHr)， 3.12 (b， 4H，-(CH￡)2-N-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.57 (b， 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 4.56 (b, 2H, -CHrN-)，6.83 (s, 2H， Ph)， 7.29 (d1H， "=16.0Hz， CH =Cii-C=0)， 7.39 -7.45 (m， 3H， Ph)， 7.54 (d， 1H， j J=16.0Hz， Qi=CH-C=0), 7.73-7.46 (m, 2H，Ph), 8.22 (s, 1H, NH )， 8.69 (s, 1H， HO國Ar )， 9.01(s， 2H,HO-Ar ).
ESI國MS: m/z=426.0 [M+H]+， 448.0 [M+Na] +
(e) (^)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4,5-三羟基苯甲酰胺的
钠盐制备
、取O.IO g (五)-iV-(3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4,5-三羟基苯甲酰胺 溶于10mL的乙醇中，常温下，向溶液中缓慢加入4倍量的lmolL"的氢氧化钠 溶液，加热至50。C反应3小时，脱除溶剂后在乙醇中重结晶。 实施例2
(E)-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3，4,5-三羟基苯甲酰胺
帝!J备
(a)、 (b)步骤同实施例l
(c)间-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3,4,5-三甲氧基苯甲 酰胺的制备
o
向4.0mmol的对甲基肉桂酸中加入10mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压 脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmd)的二氯甲烷溶液中，再将对甲基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在(TC下 缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30 mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL—'的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物 经过柱层析分离纯化。
纯品为白色固体，产率66%熔点129-132°C
12'H NMR(400MHz， CDC13, ppm): Sl.81-1.84 (m， 2H， -CH2-CH2-CHr), 2.36 (s，3H， CHrPh)， 2.48-2.54 (m， 6H, -CH2-N-， -(CH2)2-N-CH2- of piperazine), 3.52-3.57 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.68 (b,4H，-(CH2)rN-C=Oof piperazine)， 3.87 (s，3H，CH3OPh)， 3.89 (s，6H，CH3OPh)， 6.80 (d， 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0), 7.04 (s， 2H, Ph)， 7.17 (d, 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.31 (b， 1H， NH ), 7.41 (d, 2H， 3J=8.0Hz Ph), 7.63 (d, lH,3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0).
(d) (E)-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3,4，5-三羟基苯甲酰 胺制备
o
(2)
取O.IO g N-(3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolU1 的BBr3的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率72%熔点170-174 °C
NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.95 (m, 2H， -CH2-Qi2-CH2-)， 2.33 (s， 3H， CHrPh)， 3.11 (b， 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine)， 3.24-3.27 (m， 2H: -NH-CH2-)， 3.47 (b, 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4,56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s, 2H, Ph)， 7.22-7.23 (m，2H, PH)， 7.26 (d， 1H， 3J=12.0Hz， CH =Cg-C=0)， 7.52 (d， lH,3J=12.0Hz， CH=CH-C=0), 7.63 (d， 2H，3J=8.0Hz，Ph), 8.23-8.26 (t, 1H: 3J=5.6Hz, NH )， 8,72 (s, 1H， HO画Ar )， 9.04(s， 2H, HO-Ar )
ESI-MS: m/z=440.0 [M+H]+
(e)⑥-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3,4，5-三羟基苯甲
酰胺的钠盐制备
取O.IO g (^)-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4，5-三羟基苯
13甲酰胺溶于10mL的乙醇中，常温下，向溶液中缓慢加入3倍量的lmolL"的氢 氧化钠溶液，加热至50。C反应3小时，脱除溶剂后在乙醇中重结晶。 实施例3
(J^-AK3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3,4，5-三羟基苯甲酰胺制
备
(a)、 (b)步骤同实施例l
(c)(^)-AK3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3,4，5-三甲氧基苯甲酰 胺的制备
o
向3.8 mmol的对氯肉桂酸中加入10 mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱 除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再将对氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下缓 慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30 mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲垸，残留物 经过柱层析分离纯化。
纯品为淡黄色固体，产率60%熔点120-122°C
'HNMR(400MHz， CDCl3,ppm): S1.96-2.04 (m， 2H，-CH2-Qj2-CH2-)， 2.72 (b， 6H， -CH2-N-， -(Qi^-N-CHr of piperazine), 3.60 (b， 2H， -NH-CH2-)， 3.70-3.81 (m, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 3.88 (s，3H,CH30-Ph)， 3.92 (s,6H，CH30-Ph)， 6.79 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH =OJ-C=0), 7.11 (s， 2H, Ph)， 7.35 (d， 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.45 (d， 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.63 (d， 1H， 3J=16.0Hz， CH=CH-C=0).
(d) (^HV-(3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3,4，5-三羟基苯甲酰胺制备
<formula>formula see original document page 15</formula>取O.IO g N-(3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmo11/1 的BF3的乙醚溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时，过 滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率37%熔点152-157°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H,-CH2-QL-CHr)， 3.11 (b, 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine), 3.25-3.29 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s, 2H， Ph)， 7.22 (s: 1H, Ph)， 7.34 (d, 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0), 7.48 -7.50 (m， 2H， Ph), 7.54 (d， lH，3J=16.0Hz， Qi=CH-C=0), 7.79 (d， 2H,3J=8.0Hz， Ph), 8.23 (s， 1H， NH )， 8.70 (s， 1H， HO-Ar )， 9.02(s， 2H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=460.5 [M+H]+
实施例4
的-AK3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-萄丙垸基)-3，4,5-三羟基苯甲酰胺制备 (a)、 (b)步骤同实施例l
(c)(司-AK3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的制备
<formula>formula see original document page 15</formula>
向4.0mmol的邻氯肉桂酸中加入10mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再将邻氯苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在(TC下缓 慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30 mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物 经过柱层析分离纯化。
纯品为浅黄色固体，产率70%熔点93-95'C
'HNMR(400MHz， CDCl3,ppm): 51.82-1.85 (m， 2H，-CH2-CH2-CHr), 2.54 (b， 6H， -CH2-N-， -(CH￡)2-N-CHr of piperazine), 3.54-3.57 (m, 2H, -NH-CH2-)， 3.63-3.75 (m, 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 3.88 (s,3H，CH30-Ph), 3.92 (s，6H，CH30-Ph)， 6.82 (d， 1H， 3J=16.0Hz, CH =CH-C=0), 7.02 (s， 2H, Ph)， 7.15 (m， 1H， -NH-)， 7.25 -7.28(m， 1H， Ph)， 7.40画7.42(m， 1H， Ph), 7.56-7.59(m， 1H, Ph) 7.98 (d， lH,3J=16.0Hz, CJi=CH-C=0).
(d) (E)-AK3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3,4，5-三羟基苯甲酰胺
制备
o
(4)
取O.IO g N-(3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3,4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL'1 的BF3的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率44%熔点168-171°C
'H NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 51.91—1.97 (m, 2H， -CH2-CH2-CHr)， 3.11 (b， 4H，-(CH2)rN-CHr of piperazine), 3.25-3.29 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.83 (s， 2H， Ph), 7.36， CH=CJJ-C=0), 7.40 -7.53 (m, 4H， Ph)， 7.84 (d， lH，3J=16.0Hz: Qi=CH-C=0), 8.02-8.04 (m， 1H， Ph)， 8.22 (s， 1H， NH )， 8.71 (s, 1H， HO-Ar ), 9.04(s， 2H, HO醫Ar ).ESI-MS: m/z=460.5 [M+H]+实施例5的-^(3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-1-基)丙烷基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺审!j备(a)、 (b)步骤同实施例l(c)的-AK3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的制备o向3.8 mmol的邻硝基肉桂酸中加入10 mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压 脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲烷溶液中，再将邻硝基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在0'C下 缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30mL饱和 NaHC(V溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物 经过柱层析分离纯化。纯品为棕色固体，产率58%熔点99-101°C!H NMR(400固z, CDC13, ppm): Sl.84-1.88 (m， 2H, -CH2-Qi2-CH2-)， 2.56-2.61 (m, 6H, -CH2-N-， -(CJI^-N-CEb- of piperazine), 3.54-3.58 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.72 (b， 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 3.88 (s，3H，CH30-Ph)， 3.90 (s，6H，CH30-Ph)， 6.67 (d, 1H， 3J=16.0Hz， CH =Q|-C=0), 7.04 (s， 2H， Ph)， 7.12 (b， 1H， NH )， 7.49-7.64 (m， 3H， Ph)， 7,90 (d， 1H, 3J=16.0Hz，17Cg=CH-C=0), 8.02-8.04 (m， 2H， Ph).ESI画MS: m/z=513.1 [M+H]+, 535.0 [M+Na] +(d)(五)-iV-(3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4,5-三羟基苯甲酰胺制备o(5)取O.IO gN-(3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基两烷萄-3,4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入8倍量的lmolL"的 BBf3的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。纯品为白色固体，产率74%熔点153-158°CNMR(400MHz, DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H,-CH2-CH2-CHr)， 3.12 (b, 4H,-(C|^)rN-CH2- of piperazine)， 3.27-3.34 (m, 2H， -NH-Qi-), 3.57 (b， 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 4.56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s， 2H, Ph), 7.33 (d， 1H， 3J=16.0Hz， CH =Cg-C=0)， 7.64-7.69 (m， 1H, Ph)， 7.79 (d， lH，3J=16.0Hz， C￡[=CH-C=0), 7.79-7.83 (m， 1H, Ph), 8.03-8.07 (m， 2H， Ph), 8.24 (t， 1H， NH )， 8.70 (s， 1H， HO-Ar ), 9.03 (s， 2H， HO-Ar ).ESI-MS: m/z=471.0 [M+H]+IR (KBr) (vmax /cnT1) 3436(vOH， NH， CH), 1641(vc=0, c=c， C.N)， 1523(va, N=0)， 1443(",罢)，1346(vsN=0, &C.H). 实施例6(5)-AK3-(4-间羟基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3,4，5-三羟基苯甲酰胺制备(a)、 (b)步骤同实施例l(c)的-AK3-(4-间甲氧基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制备在(TC下，向4.2mmol的间甲氧基肉桂酸加入10mL的二氯亚砜，回流4~5 小时后减压脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15 mL的二氯甲垸备用。将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲烷溶液中，再将间甲氧基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在O "C下缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴静置过夜，再分别用30 mL 饱和NaHC03溶液、30 mL的2 molL"的盐酸和30 mL的饱和食盐水溶液洗涤， 用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲垸，残 留物经过柱层析分离纯化。3 mmolN-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺、3 mmol的DCC的 DMF溶液中缓慢滴加HOBt (3mmo1)的DMF溶液，滴加完后撤去冰浴，常温 反应30个小时。除去溶剂DMF，残留物用二氯甲烷溶解，再分别用30mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，无水硫 酸钠干燥有机相，减压蒸去二氯甲烷，残留物经柱层析分离纯化。纯品为黄色固体，产率57%熔点111-114°C&画R(400MHz， CDC13， ppm): S1.86 (m， 2H, -CH2-Cg2-CH2-)， 2.58 (m， 6H: -CHi-N-， -(CI^)rN-CH2画of piperazine)， 3.56 (m， 2H， -NH-Cifc-), 3.72 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.83 (s,3H，w-CH3OPh)， 3.88 (s,3H，CH30-Ph)， 3.90 (s，6H，CH30-Ph), 6.82 (d, 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0)， 6.90-7.12 (m，4h，Ph)， 7.06 (s， 2H， Ph), 7.31 (b， 1H, NH )， 7.62 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH=CH-C=0).(d) (^)-AK3-(4-间羟基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4，5-三羟基苯甲酰胺制备(6)
取O.IO g N-(H^间甲氧基苯丙烯酰基哌嗪-l-基两烷基)-3,4,5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL一1 的BBr3的二氯甲烷溶液,反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率58%熔点156-160°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): S 1.91-1.97 (m， 2H,-CHrCH2-CHr)， 3.12 (b， Ali-CCaVN-CHr of piperazine), 3.26-3.29 (m， 2H, -NH-CHr)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4,55 (b， 2H, -CH2-N-)， 6.80-6.83 (m,lH，Ph), 6.84 (s， 2H， Ph), 7.09-7.10 (m， 1H, Ph)， 7,80(d， 1H， 3J=16.0Hz， CH =CIi-C=0), 7.14-7.23 (m, 2H, Ph)， 7.44 (d， lH,3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0)， 7.79-7,83 (m, 1H， Ph)， 8.03-8.07 (m， 2H， Ph)， 8.24 (s, 1H, NH )， 8.71 (s, 1H， HO國Ar )， 9.03 (s， 2H， HO-Ar), 9.55 (s， 1H, HO-Ar ).
ESI掘m/z=442.0 [M+H]+
IR (KBr)("謹/crrT1) 3436(vOH, NH， CH)， 1642(vc=0， c=c， C.N), 1446((5.CH,洲.)， 13460LCH). 实施例7
(E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3,4-二羟基苯甲酰胺制备 (a)将0.03mol的3-氯丙胺盐酸盐，加入到三口瓶中，再加入30mL的经无 水处理过的二氯甲垸，向3-氯丙胺盐酸盐的二氯甲垸溶液滴加10mL的三乙胺 溶液，搅拌反应半小时后，再在(TC下滴加0.01mol的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的 二氯甲垸溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，常温反应过夜。反应体系分别用30mL 饱和NaHCO3溶液、30mL的2mol/L的盐酸溶液和30mL的饱和食盐水溶液洗涤， 分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，真空脱溶即可得到N-3-氯丙基-3，4-二甲氧 基苯甲酰胺，产率91%。
20丛3-(哌嗪-1-基)丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制备
H,CO.
H;CO
N V N
丽
室温下向N-3-氯丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(0.01 mol)的三氯甲烷溶液 中加入哌嗪(0.05 mol)， K2C03 (O.Olmol)和催化量的碘化钾，加热至回流， 反应8-10小时后冷却至室温，过滤，减压蒸馏脱除溶剂，残留物柱层析纯化得 到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，产率78%
NMR (400MHz， CDC13， ppm): Sl.77-1.84 (m， 2H， -CH2-Ql2-CH2-), 2.42(b， 4H, -(CH2)2-N-CHrof pipemzine)， 2.50一2.54(m， 2H， -CHrN-)， 2.88 (b， 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.54誦3.57(m, 2H， -NH-CH2-)， 3.87(s，3H，CH3OPh)， 3.89 (s，3H，CH30-Ph), 7.04(s， 3H, Ph)， 7.67(b, 1H， NH).
(c)的-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-萄-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制
备
H3CO.
仏CO
Z (CH2) 3 \
N N H
向4.0mmol的肉桂酸中加入10mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱除过 量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再将苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下缓慢滴 加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30 mL饱和NaHC03 溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分液漏斗分 出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层 析分离纯化。
纯品为白色固体，产率68%熔点185-187°C
!H醒R(400MHz， DMSO-d6， ppm): SI.79 (m， 2H, -CH2-C￡b-CH2-)， 2.60 (b,6H， -CH2-N-, -(CH2)2-N-CH2- of piperazine), 3.29-3,31 (m, 2H， -NH-CHr), 3.72 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.79 (s，3H，CH30-Ph), 3.80 (s， 3H， CH30-Ph)， 6.99 (d， 1H， 3J=8.0Hz, CH =CH-C=0)， 7.25-7.53 (m, 8H， Ph), 7.71 (d， 1H, 3 J=8.0Hz， CJJ=CH-C=0)， 8.54 (b, 1H， NH ). ESI掘m/z=438.0 [M+H]+
(d)(E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制备<formula>formula see original document page 22</formula>
(7)
取O.IO g (E)-N-(3-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmoli;1 的BBr3的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率64.5%熔点153-157°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H， -CH2-CH2-CH2-)， 3.15 (b, 4H,陽(C逸)2-N-CH2- of piperazine), 3.26-3.31 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3,47 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.55 (b, 2H, -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =QJ-C=0), 7.19 -7.42 (m, 5H, Ph)， 7.54 (d， 1H, 3 J=16.0Hz, Cg=CH-C=0)， 7.73-7.75 (m， 2H, Ph), 8.31 (s， 1H， NH )， 9.09 (s， 1H, HO國Ar )， 9.49 (s, 1H, HO國Ar).
13C NMR(100MHz， DMSO-d6， ppm): 5=166.9, 165.0， 148.9, 145.3, 142.9， 135.4, 130.2， 129.2, 128.6， 126.0， 119.4,118.0， 115.6， 115.3， 54.4, 51.6, 36.9， 24.6. ESI-MS: m/z=410.0 [M+H]+
IR (KBr) (d腿/cm") 3436(vOH, NH, CH)， 1643(vc=0, c=c， C_N)， 1514(&NH., -CH)，14370LCH).
(e) (E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3，4-二羟基苯甲酰胺的钠盐
帝ll备取O.IO g (^)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺溶 于10mL的乙醇中，常温下，向溶液中缓慢加入3倍量的lmolL"的氢氧化钠溶 液，加热至50。C反应3小时，脱除溶剂后在乙醇中重结晶。
实施例8
的-AK3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制备 (a)、 (b)步骤同实施例7
(c) CE)W-(3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺的制备
o
向4.0 mmol的对甲基肉桂酸中加入10 mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压 脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲烷溶液中，再将对甲基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下 缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30 mL饱 禾口NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用 分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留 物经过柱层析分离纯化。
纯品为白色固体，产率74%熔点203-208°C
'HNMR(400MHz， DMSO画d6， ppm): S1.76 (m， 2H，-CHrCH2-CHr), 2.30 (s， 3H, CH3-Ph), 2.50 (b， 6H, -CH2-N-， -(CH^-N-CHb- of piperazine)， 3.27-3.33 (m, 2H, -NH-CH2-)， 3.61 (b，4H，-(CH2)rN-C=Oof piperazine), 3.78 (s，3H，CH30-Ph)， 3.80 (s, 3H， CH3OPh), 6.99 (d， 1H， 3J=8.0Hz， CH =Cg-C=0), 7.18-7.52 (m， 7H， Ph)， 7.59 (d, 1H, 3J=8.0Hz， CH=CH-C=0)， 8.57 (s, 1H， NH).
(d) (E)-AH3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3，4-二羟基苯甲酰胺
制备
23<formula>formula see original document page 24</formula>
(8)
取O.IO g N-(3-(4-对甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3，4-二甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL" 的BBf3的二氯甲垸溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水,继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率87%熔点150-154°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 81.91-1.97 (m， 2H, -CH2-CH2-CH2-)， 2.33 (s， 3H, CH3-Ph), 3.12 (b， 4H，-(CH2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.26-3.31 (m， 2H: -NH-CH2-)， 3.56 (b， 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 4.54 (b, 2H, -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =CH-C=0)， 7.19 -7.29 (m, 5H, Ph)， 7,51 (d， 1H, 3J=16.0Hz, Qi=CH-C=0), 7.63 (d， 2H，3J=8.0Hz， Ph)， 8.31 (s， 1H, NH )， 9.09 (s， 1H， HO-Ar )， 9.50 (s， 1H, HO曙Ar ).
ESI掘m/z=424.0 [M+H]+
IR (KBr) (D丽/cm國1) 3435(vOH, NH， CH)， 1643(vc=0， c=c, C_N)， 1514((5.NH-， .CH)， 1439(&CH). 实施例9
AK3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3,4-二羟基苯甲酰胺制备 (a)、 (b)步骤同实施例7
(c) (￡)#(3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-1-基)丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺 的制备
<formula>formula see original document page 24</formula>
向4.0 mmol的对氯肉桂酸中加入lO mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再将对氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下缓 慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30 mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物 经过柱层析分离纯化。
纯品为白色固体，产率62%熔点178-182"C
'HNMR(400MHz， DMSO-dg, ppm): 52.19 (m， 2H, -CH2-CH2-CH2-)， 3.05 (b， 6H， -CH2-N-， -(Cg2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.27-3.33 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.65 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.92 (s，3H,CH30-Ph), 3.98 (s， 3H， CH30-Ph)， 6.75 (d, 1H, 3J=16.0Hz， CH =CSJ-C=0)， 6.91 (d， 1H， 3J=12.0Hz, Ph), 7.36 (d， 2H, 3J=8,0Hz， Ph)， 7.45 (d, 1H, 3J=8.0Hz, Ph)， 7.59 (s， 1H， Ph)， 7.66 (d, 1H， 3 J=16.0Hz, Qi=CH-C=0)， 8,13 (b, 1H， NH).
(d) AK3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制备
o
(9)
取O.IO g N-(3-(4-对氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺溶于20mL的二氯甲垸中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL"的BF3 的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时，过滤 后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率34%，熔点160-164°C
'H NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 51.91-1.95 (m, 2H， -CH2-CH2-CH2-), 3.12 (b， 4H,-(Ci^)2-N-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d, 1H， 3J=8.0Hz， CH =QI-C=0)， 7.19 -7.29 (m, 2H， Ph), 7.34 (d， 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0)，
257.45-7,80 (m， 5H, Ph), 8.32 (s， 1H， NH )， 9.10 (s， 1H, HO-Ar )， 9.51(s， 1H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=444.5 [M+H]+
实施例10
(a)、 (b)步骤同实施例7
(c)(勾-AK3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺 的制备
o
向4.0 mmol的邻氯肉桂酸中加入10 mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压脱 除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲垸备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,-二甲氧基苯甲酰胺 C3mmd)的二氯甲垸溶液中，再将邻氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下缓 慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30 mL饱和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用分 液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲垸，残留物 经过柱层析分离纯化。
纯品为浅黄色固体，产率64%熔点177-180'C
^NMR(400MHz， CDCl3,ppm): S2.24 (m， 2H，-CH2-CH2-CHr), 2.82-3.16 (m， 6H,國CS2-N画，-(Q^)2-N-CH2- of piperazine)， 3.59-3.64 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.91 (s，3H，CH30-Ph)， 3.% (s, 3H, CH30-Ph)， 4.12 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 6.77 (d, 1H， 3J=16.0Hz， CH =Cg-C=0)， 6.89 (d， 1H， 3J=8.0Hz, Ph), 7.26-7.65 (m, 6H， Ph), 8.03 (d， 1H， 3 J=16.0Hz, Cg=CH-C=0)， 8.32 (b， 1H， NH).
(d) (￡)善(3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-1-基)-丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制
备<formula>formula see original document page 27</formula>
取O.IO g N-(3-(4-邻氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmolL"的 BBr3的二氯甲烷溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率58%熔点148-151°C
& NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.99 (m, 2H， -CHrCH2-CHr), 3.12 (b， 4H，-(C逸)2-N-CH2- of piperazine)， 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CHr)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4.57 (b, 2H， -CH2-N-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =CH-C=0), 7.19 -7.55 (m， 6H, Ph)， 7.86 (d, 1H, 3 J=l6.0Hz, QJ=CH-C=0), 8.03-8.05(m, 1H， Ph), 8.32 (s， 1H， NH ), 9.10 (s， 1H, HO-Ar ), 9.50(s， 1H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=444.5 [M+H]+
实施例11
AK3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制备 (a)、 (b)步骤同实施例7
(c) (E)-AK3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-萄丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲酰 胺的制备
<formula>formula see original document page 27</formula>
向4.2 mmol的邻硝基肉桂酸中加入lO mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压 脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。
将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺(3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再将邻硝基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下 缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30 mL饱 和NaHC03溶液、30mL的2molL"的盐酸和30mL的饱和食盐水溶液洗涤，用 分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留 物经过柱层析分离纯化。
纯品为白色固体，产率60%熔点130-132°C
!H NMR(400MHz, CDC13， ppm): S2.18 (m， 2H， -CH2-CH2-CH2-)， 2.84-3.15 (m, 6H, -CH2-N-， -(CI^)2-N-CHr of piperazine)， 3.58 (m，2H，-NH-CH2-)， 3.86 (s,3H, CH30-Ph)， 3.89 (s， 3H， CH30-Ph)， 4.09 (b, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 6.66 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH =C|i-C=0)， 6.83 (d， 1H, 3J=8.0Hz， Ph), 7.48-7.58 (m, 5H， Ph)， 7.88 (d, 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0), 7.96-7,98 (m， 1H, Ph)， 8.28 (b, IH，NH).
(d) AK3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3,4-二羟基苯甲酰胺制
备
o
(11)
取O.IO g N-(3-(4-邻硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的lmoli;1 的BBr3的二氯甲垸溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反应半小时， 过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率63%熔点168-170°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.99 (m, 2H,-CHrQi2-CH2-)， 3.12 (b， 4H,-(Q^)rN-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.57 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =Qi-C=0)， 7.19 -7.55 (m， 6H， Ph), 7.86 (d， 1H， 3 J=16.0Hz， QJ=CH-C=0)， 8.03-8.05(m， 1H, Ph), 8,32 (s, 1H, NH ), 9.10 (s， 1H， HO-Ar ), 9.50(s， 1H，
28HO腸Ar ).
ESI-MS: m/z=455.0 [M+H]+ 实施例12
GB)-AK3-(4-间羟基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4-二羟基苯甲酰胺制
备
(a)、 (b)步骤同实施例7
(c)(勾-iV-(3-(4-间甲氧基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲 酰胺的制备
<formula>formula see original document page 29</formula>
向4.2mmol间甲氧基肉桂酸中加入10mL的二氯亚砜，回流4 5小时后减压 脱除过量的二氯亚砜，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。 将3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-1-基)丙基-3,4,-二甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲垸溶液中，再将间甲氧基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在O "C下缓慢滴加到搅拌的溶液中，l小时后撤去冰浴，静置过夜，再分别用30mL 饱和NaHC03溶液、30 mL的2 molL"的盐酸和30 mL的饱和食盐水溶液洗涤， 用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残 留物经过柱层析分离纯化。
纯品为黄色固体，产率55%熔点172-174°C
'H NMR(400MHz， CDC13， ppm): Sl .73 (m， 2H, -CH2-Cg2-CH2-)， 2.48 (m， 6H， -CH2-N， -(CH2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.38 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.60 (b, 4H， -(CH2)2-N-O0 of piperazine), 3.68 (s， 3H， m-CH30-Ph)， 3.78 (s, 6H， CH30-Ph)， 6.72 (d, 1H, 3J=16.0Hz， CH =CJi-C=0)， 7.47 (d， 1H， 3 J=16.0Hz, CiJ=CH-C=0)， 6.91-7.39 (m， 7H， Ph)， 7.78 (b, 1H， NH ).
(d)的-AH3-(4-间羟基苯丙烯酰基哌嗪-l-萄-丙烷基)-3,4-Z:羟基苯甲酰胺
制备(12)
取O.IO g (^)-AK3-(4-间甲氧基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙垸基)-3,4-二甲氧基 苯甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常温下，向溶液中缓慢加入10倍量的 lmolL"的BBr3的二氯甲垸溶液，反应3小时后再缓慢滴加40mL的水，继续反 应半小时，过滤后获得粗品，柱层析分离提纯。
纯品为白色固体，产率34%熔点159-163°C
NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.95 (m, 2H, -CH2-CH2-CHr)， 3.12 (b， 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine)， 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CHr), 3.57 (b, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz, CH =CH-C=0), 6.81 -7.30 (m, 7H, Ph), 7.45 (d, 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0)， 8,33 (s， 1H， NH )， 9.10 (s, 1H， HO-Ar )， 9.50(s, 1H, HO陽Ar )， 9.56(s， 1H, HO-Ar )
ESI-MS: m/z=423.0 [M+H]+ 实施例13
整合酶链转移反应抑制活性测定
反应在96孔板中进行，总体积为50inL，反应缓冲液为25 mmol/L PIPES, pH 7.0, 5% glycerol, 0.1 g/L BSA。将待测样品和800 ng整合酶在反应缓冲体系 中37 。C孵育20 min，随后，加入终浓度为IO mmol/L的MnCl2、 1.5 pmol供体 DNA和15 pmol耙DNA，在37 。C反应l h。加入5L5 pL结合缓冲液(10 mmol/L Tris-HCl, pH 7.6， 2 mol/L NaCl， 20 mmol/L EDTA， 0.1% Tween 20)和1.5 iliL磁 珠，混匀后20。C孵育15min。将微孔板置于磁珠收集器上90 s，弃上清。PBST 洗板3次。加入100pL以PBS 1:5000稀释的碱性磷酸酶标记的地高辛抗体，37 。C孵育30min， PBST洗板3次，将磁珠转移至新的微孔板中，加入IOO ^L显色 底物(0.1 mol/LNa2C03，pH9.5，6.7mmol/LPNPP,2mmol/LMgCl2)，测定405 nm处OD值。设置不加入样品的DMSO阴性对照，以25 inmol/L的baicalein为 标准，其活性测定结果见表l。
30<formula>formula see original document page 31</formula>
权利要求
1、由下述通式(I)表示的(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基多羟基苯甲酰胺化合物或其盐，其中，R1、R2、R3表示-H、-OH、-ONa、-OK或-ONH4，R1、R2、R3相同或不同，R4、R5表示-H、卤素、C1-3烷基、-OH、-ONa、-OK、-ONH4、-NO2或-CN，R4、R5相同或不同，n为1-3的整数。
2、 根据权利要求1的化合物或其盐，其特征在于其中的R1、 R2、 W表示-OH、 陽ONa或國OK。
3、 根据权利要求1的化合物或其盐，其特征在于其中的R4、 RS表示-F、 -Cl、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -OH、 -ONa、 -0&或_;^02。
4、 权利要求1所述的(^HV-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)垸基多羟基苯甲酰胺 化合物的制备方法，其特征在于当R1、 R2、 RS表示-H或-OH， R4、 RS表示-H、 卤素、Cr3烷基、-OH、 ->102或-01时，包括以下步骤(a)以式(n)表示的多取代苯甲酰氯和以式(m)表示的氯代烷基氨的盐酸盐在有机溶剂和碱的作用下反应，式(II)和式(III)化合物的物质的量比为1:3 5， 反应温度0 60°C，反应时间8 15小时，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代 苯胺，<formula>formula see original document page 2</formula>OR8(iv)其中，R6、 R7、 R8表示-H或C,-3垸氧基，n为l 3的整数； (b)将式(IV)化合物与哌嗪在有机溶剂中，在催化剂碘化钾和碱的作用下反 应，式(IV)化合物与哌嗪的物质的量比为1:5 10，反应温度50 110。C，反应 时间8 15小时，得到式(V)表示的N-哌嗪基垸基多取代苯甲酰胺，oR8(V)其中，R6、 R7、 R8表示的基团同上所述； (c)将式(V)化合物与式(VI)表示的取代苯丙烯酰氯在有机溶剂和碱的作用下 反应，式(V)和式(VI)化合物的物质的量比为1:1.2 1.4，反应温度0 60。C, 反应时间8 12小时，得到式(VII)表示的(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)垸基苯甲酰胺，R8 0(vn)其中，R6、 R7、 R8表示的基团同上所述，R9、 R"表示-H、卤素、d-3烷基、 C,-3烷氧基、-N02或-CN， R9、 Rm相同或不同，n为l-3的整数；(d)将式(VII)化合物在有机溶剂中与脱保护试剂反应，式(VII)化合物与脱保 护试剂的物质的量比为1:2 10,反应时间1 5小时，反应温度0 50。C，然 后再水解脱除垸基，水解温度0 40°C，时间0.5 2小时，最后得到式(I)化 合物。
5、 根据权利要求4的方法，其特征在于式(I)化合物形成盐时，还包括以下步式(I)化合物与无机碱在有机溶剂和水中反应，式(I)化合物与无机碱的物 质的量比为1:2 6,反应时间1 3小时，反应温度0 60。C。
6、 根据权利要求5的方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾 或浓氨水。
7、 根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(d)中所述的脱保护试剂为BBr3 乙醚溶液或BF3乙醚溶液。
8、 根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(d)中化合物(VII)与脱保护试剂的 物质的量比为1:4 6。
9、 根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(d)中反应温度为20 30。C。
10、 权利要求l所述的(巧-iV-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基多羟基苯甲酰胺 化合物或其盐在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)表示的(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物或其盐，其中，R¹、R²、R³表示-H、-OH、-ONa、-OK或-ONH₄，R⁴、R⁵表示-H、卤素、C_1-3直链或支链烷基、-OH、-ONa、-OK、-ONH₄、-NO₂或-CN，n为1-3的整数。本发明还涉及该化合物的制备方法，该方法是以多取代苯甲酰氯与氯代烷基氨的盐酸盐为原料合成多烷氧基苯甲酰氯代烷基胺，该化合物与哌嗪反应制取中间体N-哌嗪基烷基多取代苯甲酰胺，再同取代苯丙烯酰氯反应制取(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺，接着与BBr₃或BF₃乙醚溶液的作用后进一步水解，生成相应的(E)-N-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-1-基)烷基多羟基苯甲酰胺化合物，再同碱反应生成相应的盐。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
文档编号C07D295/182GK101665473SQ200910093639
公开日2010年3月10日 申请日期2009年9月25日 优先权日2009年9月25日
发明者何红秋, 徐雪梅, 曾程初, 王存新, 胡利明, 黄雅理 申请人:北京工业大学