专利名称：L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型三氟甲磺酸铵盐——L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐及其在醛、酰胺和酚三组分缩合反应中作为催化剂的应用。
(二)
背景技术：
三氟甲磺酸铵盐是一种新型的酸性有机催化剂。与传统的Lewis酸(如三氯化铝)和新近发展的稀土金属Lewis酸类催化剂相比，这种有机催化剂具有对水稳定、只需催化量、无重金属污染、可循环使用以及价才各便宜等优点，因而是一种高效的绿色催化剂，具有良好的实际应用前景。自2000年Tanabe领导的科研小组第一次将三氟曱磺酸二苯铵盐(DPAH用于催化等当量的羧酸与醇的酯化反应后,三氟甲磺酸铵盐在有机合成中的应用得到了极大的发展，已被用于众多酸催化反应。
近年来，有机合成技术有了飞速的发展，新理论、新反应、新试剂不断的出现，使产物收率进一步提高，合成步骤更力。简单，分离操作也得以大大简化。由于多组分反应在原子经济性、坏境友好、步骤的简化、资源的有效利用等方面占有很大的优势，更加接近理想的合成反应，近年来呈"井喷式"发展。传统的Lewis酸和新近发展的稀土金属Lewis酸类催化剂都被广泛的运用到各种多组分反应，例如Mannich反应、Biginelli反应、Diels-Alder反应、Hantzsch反应、Ugi反应等。作为新型的酸性有机催化剂三氟曱磺酸铵盐在该领域能得到更为广泛的应用。由醛、酰胺和酚三组分缩合反应得到的氨基酚是一种在医药上广泛应用的药物中间体，传统的合成方法主要是利用酸性催化剂催化合成，例如碘，氯化铁，对曱苯磺酸等，但其存在反应时间较长，催化剂不易回收，同时底物适用性不广泛等缺点。
发明内容
本发明要解决的首要技术问题是提供一种新型的三氟曱磺酸铵
盐——L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐。
本发明所述的L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐，是由三氟曱磺酸与L-脯氨酸制备得到。
所述L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐可通过如下方法制备在水浴条件下，将三氟曱磺酸緩慢滴加到溶有L-脯氨酸的反应溶剂中，控制"反应温度在-50 30。C之间，反应10~90分钟，经常规后处理得到L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐。
所述的反应溶剂可选自下列 一种或任意几种任意比例的混合C1 C5的卣代烷烃、C1 C8的脂肪酯、酮类、醚类、醇类、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、环己烷、水；所述的酮类优选C3 C5的酮，所述的醚类优选C3 C5的醚，所述的醇类优选C1 C5的醇；本发明所述的反应溶剂优选下列一种或任意几种任意比例的混合C1 C5的醇、甲苯、环己烷、水。
本发明要解决的第二个技术问题是将L-脯氨酸三氟曱磺S臾铵盐作为催化剂应用于醛、酰胺和酚三组分缩合反应中，提供一种工艺简单、成本低廉的多组分缩合产物的制备方法。
醛、酰胺和酚三组分缩合反应可用下列通式表示<formula>formula see original document page 6</formula>
其中组分(I )为L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐。其中组分(II)为酚，可以是苯酚、萘酚等。
其中组分(m)为醛，可以是脂肪醛或芳香醛或杂环醛。
其中组分(iv)为酰胺，可以是脂肪酰胺或芳香酰胺。
产物(v)即为得到的多组分缩合产物。
本发明所述的醛、酰胺和酚三组分缩合反应具体可采用如下技术
方案以酚和醛及酰胺为原料，在L-脯氨酸三氟曱石黄酸铵盐作用下在有机溶剂中于回流温度下充分反应，反应液分离纯化即得对应的多组分缩合产物。
本发明优选所述的酚为下列之一萘酚、苯酚。本发明优选所述醛为下列之一脂肪醛、芳香醛、杂环醛。本发明所述的脂肪醛为醛基与脂肪烃基连接的醛类化合物，所述的脂肪烃基可以是脂链烃基，也可以是脂环烃基；所述的脂链烃基优选C1 C10的链烃基，如乙醛、异戊醛等；所述的脂环烃基优选C3 C7的环烃基，如环己基醛等。
本发明所述的芳香醛是醛基与芳基连接的醛类化合物，所述的芳基包括苯基、取代苯基、芳杂环并苯基等；其中取代苯基的取代基可以是一个或多个，取代基可以是烷氧基、烷基、卤素、硝基、羟基等；其中芳杂环并苯基可以是吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃等。
本发明所述的杂环醛是醛基与杂环基团连接的醛类化合物，如呋喃醛、逸吩醛等。
6本发明优选所述的酰胺为下列之一脂肪酰胺、芳香酰胺。
本发明所述的脂肪酰胺为酰胺基与脂肪烃基连接的酰胺类化合
物，所述的脂肪烃基优选C1 C10的链烃基，如乙酰胺、丁酰胺等。本发明所述的芳香酰胺是酰胺基与芳基连接的酰胺类化合物，所述的芳基包括苯基、取代苯基、芳杂环并苯基等；其中取代苯基的取代基可以是一个或是多个，取代基可以是烷氧基、烷基、卣素、硝基、鞋基等；其中芳杂环并苯基可以是吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃等。
本发明推荐所述含有酚、醛、酰胺的投料摩尔比为1: 0.8 1.2:0.9 1.3。
本发明优选所述L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐与酚的投料摩尔比为0.02 1.0: 1,优选0.05 0.4: 1。
本发明醛、酰胺和酚三组分缩合反应适用的有机溶剂可选自下列一种或征意几种的组合C1 C5的卣代烷烃、Cl 。C8的脂肪酯、酮类、醚类、醇类、苯、曱苯、二曱笨、氯苯、环己烷；所述的酮类优选C3 C5的酮，所述的醚类优选C3 C5的醚，所述的醇类优选C1 C5的醇；所述的有机溶剂优选下列之一二氯曱烷、三氯曱烷、l，l-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯。有机溶剂的用量以酚的质量计推荐为10 25 ml/g。
反应过程中以TCL跟踪反应，反应结束后，可用常规操作进行分离纯化，具体可采用如下方法所得反应液用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩、有机溶剂重结晶即得对应缩合产物。
本发明醛、酰胺和酚三组分缩合反应后处理中重结晶适用的重结晶溶剂可选自下列 一种或任意几种任意比例的混合物Cl ~ C5的卤代烷烃、C1 C8的脂肪酯、酮类、醚类、醇类、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、环己烷；所述的酮类优选C3 C5的酮，所述的醚类优选C3 C5 的醚，所述的醇类优选C1 C5的醇；所述的重结晶溶剂优选下列一 种或任意几种任意比例的混合物二氯曱烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙 烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、曱醇、乙醇、环己烷。较好的 重结晶溶剂的体积用量为酚质量的2~20倍。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
本发明制得的新型三氟曱磺酸铵盐——L-脯氨酸三氟曱磺酸铵 盐具有对水稳定、只需催化量、无重金属污染、可循环使用以及价格 便宜等优点，将其用于醛、酰胺和萘酚三组分缩合反应，具有工艺 简单、成本低的优点，并且收率最高可达95%,丰富了新一代有机铵 盐催化剂在多组分反应中的应用。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此 实施例1
在冰浴条件下，将三氟曱^ 黄酸(0.750 g, 5.0 mmol)緩慢滴加到 L-脯氨酸(0.580 g, 5.0 mmol)的水溶液(10 mL )中，控制反应温度 在-5。C 5。C之间，反应30分钟，石油醚洗涤后浓缩得到L-脯氨酸三 氟曱磺酸铵盐1.23 g,'收率93%。 实施例2
在冰浴条件下，将三氟曱^t酸(0.750 g, 5.0 mmol)緩慢滴加到 L-脯氨酸(0.580 g, 5.0 mmol)的曱苯溶液(10 mL )中，控制乂义应温 度在-5。C 5。C之间，反应30分钟，石油醚洗涤后浓缩得到L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐1.14 g,收率86%。 实施例3
在25 mL两口瓶中加入2-萘斷0.144 g， 1.0 mmol )，苯曱醛(0.106 g， 1,0 mmol),苯甲酰胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸 铵盐(0.026 g, 0.1 mmol )，在三氯曱烷(2 mL )回流条件下反应，TCL 跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩，乙 酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率95%。
White solid; mp 242-243 °C; !H NMR (500固z, DMSO-4): S = 7.20-7.32 (m, 8 H， Ar-H)， 7.47-7.50 (m， 3 H， Ar-H), 7.54-7.57 (m, 1 H, Ar-H)， 7.79-7.87 (m, 4 H， Ar-H), 8.08 (d， J= 8.5 Hz, 1 H, Ar-H), 9.03 (d, / = 8.5 Hz, 1 H, NH), 10.33 (s, 1 H, OH); 13C画R (100 MHz, DMSO隱A): S = 49.7, 118.8, 119.1, 123.2， 126.9, 127.0, 127.2, 127.6， 128.7, 128.8, t29.0, 129.1, 129.9, 129.1， 129.9, 131.9, 132T8, 134.8, 142.4， 153.6, 166.2; IR (KBr): 3422, 3147, 1629, 1538, 1400, 1347, 822, 751, 582 cm-1; MS (ESI): w/z = 352 [M-]. 实施例4
在25mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),苯曱敏0.117 g, 1.1 mmol),苯曱酰胺(0.145 g, 1.2 mmol)和L-月甫氨酸三氟曱磺酸 铵盐(0.026 g, 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流条件下反应，TCL 跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取,'取有机层，浓缩，乙 酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率89%。 实施例5
在25mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，对氯苯甲醛 (0.141 g, 1.1 mmol )，苯甲酰胺(0.133 g， U mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐(0.026 g， 0.1 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流条件下 反应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层， 浓缩，乙醇重结晶即得对应缩合产物，收率93%。 实施例6
在25 mL两口瓶中加入2画萘酚(0.144 g， 1.0 mmol )，间硝基苯曱 醛(0.151 g, 1.0 mmol )，苯曱酰胺(0.133 g, l.lmmol)和L-脯氨酸 三氟曱磺酸铵盐(0.026 g, 0.1 mmol )，在二氯甲烷(2 mL )回流条件 下反应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机 层，浓缩，乙酸乙酯、乙醇重结晶即得对应缩合产物，收率92%。 实施例7
在25 mL两口瓶中加入2-萘@^( 0.144 g, 1.0 mmol )，异戊醛(0.095 g， l.lmmol),苯曱酰胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟甲磺酸 铵盐(0.026 g, 0.1 mmol),在1, 2-二氯乙烷(2 mL )回流条件下反 应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层， 浓缩、乙醇重结晶即得对应缩合产物，收率86%。
White solid; mp 252-253 °C; & NMR (400 MHz, DMSO-4): S = 0.94-0.99 (m, 6 H， CH3), 1.57-1.71 (m, 2 H, CH2), 2.16-2.23 (m, 1 H, CH), 6,06-6.12 (m, 1 H, CH), 7.17 (d， J= 1.8Hz, 1 H, Ar-H), 7.19-7.31 (m, 1 H, Ar陽H), 7.44-7.54 (m, 4 H, Ar-H), 7.69 (d, /= 4.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.78-7.82 (m, 3 H, Ar-H), 8.19 (s， 1 H, NH), 8.58 (s, 1 H， Ar-H)， 10.09 (s, 1 H, OH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): S = 21.9, 23.2, 25.0, 43.0, 45.1, 118.7, 120.2, 122.4, 126.3, 127.0, 128.4, 128.6, 131.1, 131.9, 134.7, 152.9, 165.4; IR (KBr): 3421, 3177, 2955, 1638, 1536， 1437， 1342, 813, 750, 704 cm—1; MS (ESI): m/z = 332 [M-]; HRMS-EI: m/z [M] calcd forC22H23N02: 333.1726; found: 333.1745. 实施例8
在25 mL两口瓶中加入l-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),苯曱醛(0.106 g, 1.0 mmol),苯曱酰胺(0.133 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱石黄酸 铵盐(0.026 g, 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流条件下反应，TCL 跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩，丙 酮重结晶即得对应缩合产物，收率71%。 实施例9
在25mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，对氯苯曱醛 (0.140 g, 1.0 mmol )，乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸铵盐(0.026 g， 0.1 mmol )，在二氯曱烷(2 mL )回流条件下反 应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层， 浓缩乙酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率94%。 实施例10
在25 mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g， 1.0 mmol),间曱氧基苯 曱醛(0.136 g, 1.0 mmol )，乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸 三氟曱磺酸铵盐(0.260 g: 1 mmol),在二氯甲烷(2 mL )回流条件 下反应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机 层，浓缩乙酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率95%。 实施例11
在25 mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol),对氯苯曱醛 (0.140 g， 1.0 mmol),乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸铵盐(0.005 g, 0.02 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流条件下 反应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩乙酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率46%。
实施例12
在25 mL两口瓶中加入2-萘斷0.144 g, 1.0 mmol),异戊醛(0.086 g, 1.0 mmol )，乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸铵 盐(0.026 g, 0.1 mmol),在1,2-二氯乙烷(2 mL )回流条件下反应， TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩 曱醇重结晶即得对应缩合产物，收率85%。' 实施例13
在25 mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，肉桂醛(0.132 g, 1.0 mmol),乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸铵 盐(0.026 g, 0.1 mmol),在1,1-二氯乙烷(2mL)回流条件下反应， TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩 乙辨重结晶即得对应缩合产物，收率81%。 实施例14
在25mL两口瓶中加入2-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol),对氯苯曱醛 (0.140 g, 1.0 mmol), 丁酰胺(0.095 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟 曱磺酸铵盐(0.026 g， 0.1 mmol),在二氯曱烷(2 mL )回流条件下反 应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层， 浓缩乙酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率68%。 实施例15
在25 mL两口瓶中加入2-萘斷0.144 g, 1.0 mmol),吹喃醛(0.106 g, 1.1 mmol),乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟甲磺酸铵 盐(0.026g, 0.1 mmol)，在l，l-二氯乙烷(2mL)回流条件下反应， TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩
12乙醇重结晶即得对应缩合产物，收率79%。 实施例16
在25 mL两口瓶中加入l-萘酚(0.144 g, 1.0 mmol )，苯曱醛(0.117 g， 1.1 mmol),乙酰胺(0.060 g, 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱石黄酸铵 盐(0.026 g， 0.1 mmol),在三氯甲烷(2 mL )回流条件下反应，TCL 跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩，乙 酸乙酯重结晶即得对应缩合产物，收率81%。 实施例17
在25mL两口瓶中加入苯酚(0.094 g, 1.0 mmol),苯曱酪(0.106 g, 1.0 mmol),苯曱酰胺(0.133 g， 1.1 mmol)和L-脯氨酸三氟曱磺酸 铵盐(0.026 g, 0.1 mmol )，在三氯曱烷(2 mL )回流条件下反应，TCL 跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层，浓缩，二 氯曱烷重结晶即得对应缩合产物，收率78%。 实施例18
在25 mL两口瓶中加入对二苯酚(0.110 g, 1.0 mmol),苯曱醛 (0.106 g, 1.0 mmoi )，苯曱酰胺(0.133 g， 1.1 mmol)和L-脯氨酸三 氟甲磺酸铵盐(0.026 g， 0.1 mmol),在三氯曱烷(2 mL )回流条件下 反应，TCL跟踪反应。反应结束后，用水和乙酸乙酯萃取，取有机层， 浓缩，环己烷重结晶即得对应缩合产物，收率58%。
权利要求
1、L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐，由三氟甲磺酸与L-脯氨酸制备得到。
2、 如权利要求1所述的L-脯氨酸三氟曱磺酸铵盐在醛、酰胺和酚三 组分缩合反应中作为催化剂的应用；所述的酚选自下列之一苯酚、 萘酚；所述的醛选自下列之一脂肪醛、芳香醛、杂环醛；所述的酰 胺选自下列之一脂肪酰胺、芳香酰胺。
3、 如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的醛、酰胺和酚三组 分缩合反应为以酚和醛及酰胺为原料，在L-脯氨酸三氟曱磺酸铵 盐作用下在有机溶剂中于回流温度充分反应，反应液分离纯化即得对 应的多组分缩合产物。
4、 如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的有机溶剂选自下列 一种或任意几种的组合C1 C5的卣代烷烃、C1 C8的脂肪酯、 C3 C5的酮、C3 C5的醚、C1 C5的醇、苯、曱苯、二曱苯、氯苯、环己烷。
5、 如权利要求3所述的应用，其特征在于所述含有酚、醛、酰胺的 投料摩尔比为1: 0.8 1.2: 0.9~1.3;所述L-脯氨酸三氟甲磺S吏铵盐与 酚的投料摩尔比为0.02 1.0: 1。
6、 如权利要求2 5之一所述的应用，其特征在于所述的脂肪醛为 C1 C10的链烃基或C3 C7的环烃基与醛基连接的醛类化合物。
7、 如权利要求2 5之一所述的应用，其特征在于所述的芳香醛为苯 基、'取代苯基或芳杂环并苯基与醛基连接的醛类化合物。
8、 如权利要求2 5之一所述的应用，其特征在于所述的杂环醛为呋 喃醛或p塞，，分醛。
9、 如权利要求2 5之一所述的应用，其特征在于所述的脂肪酰胺为 C1 C10的链烃基与酰胺基连接的酰胺类化合物。
10、如权利要求2 5之一所述的应用，其特征在于所述的芳香酰胺为 苯基、取代苯基或芳杂环并苯基与酰胺基连接的酰胺类化合物。
全文摘要
本发明涉及一种L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐及其应用。所述L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐由三氟甲磺酸与L-脯氨酸制备得到。所述的L-脯氨酸三氟甲磺酸铵盐可应用于催化醛、酰胺和酚三组分缩合反应，所述的醛、酰胺和酚三组分缩合反应是以酚和醛及胺为原料，在三氟甲磺酸铵盐作用下在有机溶剂中反应完全，反应液分离纯化得对应的多组分缩合产物。本发明开发了一种新型的三氟甲磺酸铵盐，推动了新一代酸性有机催化剂在多组分反应中的应用，同时也推动了多组分反应的进一步发展。
文档编号C07D207/16GK101654425SQ200910152509
公开日2010年2月24日 申请日期2009年9月11日 优先权日2009年9月11日
发明者卢凌美, 李坚军, 苏为科 申请人:浙江工业大学