专利名称：哌啶和吡咯烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具式⑴的新型哌啶和吡咯烷化合物及其作为药物的用途。本发明 还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式⑴的化合物的药物组合 物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发 现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.etal.，Cell, 1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至 G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性， 而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食 物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒 的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦 虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节 律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱 有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健 康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功 能障碍的疾病有众多的病理学影响。
发明内容
本发明提供了哌啶和吡咯烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化 合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的 治疗中具有特别的潜在用途。到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX1或OX2,或者同时 拮抗两种受体的潜力。在W001/96302中披露了可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生 物。可用于钠通道抑制有疗效的疾病的含氮杂环化合物描述于EP1484327。可用作 组胺_3受体拮抗剂的1，3-取代环氨基衍生物描述于W02006/011042。i)本发明由式⑴的化合物组成
权利要求
1.式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的式⑴的化合物，其也为式(Ia)的化合物，其中哌啶或吡咯烷 环的3号位的立构中心呈绝对(R)-构型
3.如权利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中A代表苯基基团，其中该苯基未被 取代或被(CV4)烷基单取代；或其药学可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的式⑴化合物，其中A代表
5.如权利要求1-4任意一项所述的式⑴化合物，其中B代表苯基，其未被取代或被 单或双取代，其中该取代基独立地选自(CV4)烷基、(CV4)烷氧基、三氟甲基和卤素；或其药学可接受的盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的式⑴的化合物，其中 X代表-NH-R1;以及R1选自如下基团
7.如权利要求1-5任意一项所述的式⑴的化合物，其中X 代表-NH-C (O)-R2;以及R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉 基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、IH-吡咯并吡啶基和2，3-二氢-噻吩并[3， 4-b][l, 4] 二噁英基；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独 立地选自(Ch)烷基；或者R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英基、2，3-二 fi-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3] 二噁英基、2H-色原烯 基和色满基；或其药学可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合(R)-(3‘，4' - 二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 唳-1-基]_甲酮； 式(Ia)；或其药学可接受的盐。(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3‘，4' -二甲基-联 苯基-2-基)-甲酮；(R)-(3 ‘-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-[3-(4, 6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]_(3'-甲基-联苯 基-2-基)-甲酮；(R)-[3-(6, 7-二氟-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3 ‘，4' - 二甲基-联苯 基-2-基)-甲酮；(R)-(3‘，4' - 二甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；(R)-(3‘，4' - 二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5_甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-2-[l-(3'，4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基氨基|-6-甲基-嘧 啶-4-羧酸甲酯；(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3 ‘ , 4 ‘ - 二甲基-联苯 基-2-基)-甲酮；(R)-[3_(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]_(3'，4 ‘ - 二甲基-联苯 基-2-基)-甲酮；(R) -[2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基|-[3- (4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-[3-_(4，6-二甲氧基-嘧啶-2--基氨基)-哌啶-1-基h EP酮；(R)-[2-环丙基--5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3--(4-三氟甲基-嘧啶-2--基氨基)-哌啶-1-基h EP酮；(R)-[2-环丙基--5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-基]--[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶--2-基氨基)_哌啶-1-基]_甲酮；(R)-I-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1-(2_环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺的合成；(R)-2, 3-二氢-噻吩并[3，4-b][l，4] 二噁英-5-羧酸[l-(2-环丙基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2_环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R) -3-氯-N_[l- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2_甲基-苯 甲酰胺；(R) -N-[l- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-3_氟-2-甲基-苯 甲酰胺；(R) -N-[l- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2，3- 二甲基-苯甲酰胺；(R)-2, 3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[1-(2_环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰 基)_哌啶-3-基]-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R) -2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2_环丙基-5-间甲苯基-噻唑_4_羰 基)_哌啶-3-基]_酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-异喹啉-1-羧酸[1- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R) -2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1- (2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][l，4] 二噁英-5-羧酸{l-[2-环丙基-5-(4-氟-苯 基)-噻唑-4-羰基h哌啶-3-基}-酰胺；(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{1-[2-环丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-羰 基h哌啶-3-基丨-酰胺；(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2_环丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{1-[2_环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻 唑-4-羰基h哌啶-3-基丨_酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-异喹啉-1-羧酸{1-[2_环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1- (3'-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1- (3'-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-IH-批咯并[2，3-b]批啶-4-羧酸[1-(3'-甲基-联苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3'-甲基-联苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1- (3 ‘甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺； (R)-IH-批咯并[2，3-b]批啶-5-羧酸[1-(3 ‘-甲基-联苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基]_酰胺；(R)-I-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1-(3 ‘，4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基]_酰胺；(R)-I-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1-(3 ‘，4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺；(R)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3'，4' -二甲基_联苯基_2_羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3'，4' - 二甲基-联苯基-2-羰 基)_哌啶-3-基h酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3‘，4' - 二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺；(R)-啶-3-基 (R)-啶-3-基 (R)-啶-ι-基 (R)-啶-ι-基 (R)-烷-1-基 (R)-基~2~基 (R)-(R)-烷-1-基 (R)-酮；(R)-酮；(R)-胺；以及H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3‘，4' -二甲基-联苯基-2-羰基)-哌 -酰胺；H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[1-(3'，4' _二甲基_联苯基-2-羰基)-哌 -酰胺；·3'，4' - 二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5_三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌 -甲酮；·3'，4' - 二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5_硝基-吡啶-2-基氨基)-哌 -甲酮；·3'-甲基-联苯基-2-基)-[3-(5_甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯 -甲酮；·3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3 ‘-甲基-联苯 -甲酮；·3'-甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基h甲酮； 3 ‘-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯 -甲酮；·3-(苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基|-(3'-甲基-联苯基-2-基)-甲 3-(111-苯并咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基|-(3'-甲基-联苯基-2-基)-甲 -甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1- (3 ‘-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基h酰胺(R) -1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1- (3 ‘-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰或该种化合物药学可接受的盐。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式⑴的化合物或其药学可 接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
10.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
11.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治 疗选自以下组合的疾病各类睡眠障碍、压力有关的综合症、精神活性物质的使用和滥 用、健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、进食或饮水失调。
12.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选 自以下组合的疾病的药物中的用途各类睡眠障碍、压力有关的综合症、精神活性物质 的使用和滥用、健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、进食或饮水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的哌啶和吡咯烷化合物式(I)其中A、B、n和X如说明书所述；涉及它的药学可接受的盐，并涉及该种化合物作为药剂的用途，特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号C07D401/12GK102015645SQ200980116576
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年4月30日
发明者丹尼尔·特拉赫塞尔, 克里斯托弗·博斯, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 汗默德·艾萨维, 罗曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申请人:埃科特莱茵药品有限公司