专利名称：4-氧代-l,4-二氢-喹啉的抗肿瘤的衍生物、其制备方法和其治疗用途的制作方法
4-氧代-L，4- 二氢-喹啉的抗肿瘤的衍生物、其制备方法
和其治疗用途 本发明涉及抗癌衍生物、含有它们的组合物和其治疗用途。本发明还涉及制备这 些化合物的方法以及所使用的一些中间产物。
现有技术申请WO 2005/073229描述了式(A)的化合物，其中R5代表氢原子，F，Cl，Br，0H， NO2, CN,或任选被F、Cl或Br取代的(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷氧基
权利要求
1.式⑴的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中由Ra和Rb形成的杂环烷基是4-吗啉基
3.按照权利要求1或2的化合物，其中&和R3都代表氢原子，或&代表氢原子，R3代表 (C1-C6)烷基； 被任选取代的杂环烷基取代的(C1-C6)烷基； 被-NR。I d基团取代的(C1-C6)烷基。
4.按照权利要求3的化合物，其中民代表被4-哌啶基或4-N-烷基哌啶基或2-四氢 呋喃基取代的(C1-C6)烷基。
5.按照权利要求3的化合物，其中-NRC 基团代表4-吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或N-烷 基哌嗪基、哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基或4，4' - 二氟哌啶基。
6.按照权利要求1至5的任一项的化合物，其中R4和&都代表氢原子或(C1-C6)烷基， 或R4代表氢原子，R5代表 (C1-C6)烷基； 被任选取代的杂环烷基取代的(C1-C6)烷基； 被-NRJf基团取代的(C1-C6)烷基。
7.按照权利要求6的化合物，其中&代表被4-哌啶基或4-N-烷基哌啶基或2-四氢 呋喃基取代的(C1-C6)烷基。
8.按照权利要求6的化合物，其中-NRJ f基团代表4-吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或N-烷 基哌嗪基、哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基或4，4' - 二氟哌啶基。
9.按照权利要求1至8的任一项的化合物，其中L代表-CH2-NH-,-CH2-O-或-CH = CH-基团。
10.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中包含Z和Z'的环是下列3个环中的一个
11.按照权利要求1的化合物，其中 R1代表(C1-C6)烷基； A代表-Mffi3基团，其中民代表氢原子或(C1-C4)烷基； B代表-NR4Ii5基团，其中R4代表氢原子或(C1-C6)烷基，R5代表 〇氢原子；〇或任选被下列取代的(C1-C6)烷基 ■任选取代的杂环烷基； ■权利要求1所定义的-NRJf基团；〇或下列基团之一 -C(CH20H)3 ；-[((！^…凡⑶力吐或-“⑶^朋]^!!，其中m是3至10
12.按照权利要求1的化合物，其中 R1代表权利要求1所定义的被-NRaRb基团取代的(C1-C6)烷基； A代表-NH2基团； B代表-NR4Ii5基团，其中R4代表氢原子或(C1-C6)烷基。
13.式(II)的化合物
14.按照前述权利要求的任一项的化合物，其中 Ar代表Ar1基团； 和/或R7代表氢原子； 和/或L代表CH2NH ； 和/或Z和Z ‘分别代表N和CH0
15.选自下列的化合物 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基]-1，4-二氢[1,8]萘的整数。啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-{4-[3-(2-吡啶-3-基乙基)脲基]苯基}-1，4_ 二 氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7- [3-氟-4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1，4- 二 氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-7- [4- (3- (6-氨基吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-乙基-4-氧代-1，4- 二 氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-甲基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7- [4- ((E) -3-吡啶-3-基-丙烯酰基氨基)苯基]_1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1- (2- 二甲基氨基乙基)-4-氧代-7-[4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-甲酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸乙酯；眷2-氨基-7-{4-[3-(3-氨基苄基)脲基]苯基}-1_乙基-4-氧代-1，4-二氢[1,8] 萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸二甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； {144-(7-氨基-8-乙基-6-甲基氨基甲酰基-5-氧代-5，8-二氢[1，8]萘 啶-2-基)苯基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-噻唑-5-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； W-(7-氨基-8-乙基-6-甲基氨基甲酰基-5-氧代-5，8-二氢[1，8]萘啶_2_基) 苯基]氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(1-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 6-((2-氨基-1_乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二 氢[1，8]萘啶-3-羰基)氨基)_己基]氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-7- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基} -1-乙基-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-(2- 二甲基氨基乙基氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基) 苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺； (6-{2_氨基-3-甲基氨基甲酰基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-4H-[1，8]萘啶-l-基}己基)氨基甲酸叔丁基酯； 2-氨基-1-(6-氨基己基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(6-氨基己基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢喹 啉-3-羧酸甲基酰胺； 1-乙基-2-甲基氨基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4- 二氢 [1,8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； I-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5-氧代-5，8-二氢[1，8]萘 啶-2-基]苯基}-3_吡啶-3-基甲基脲； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸吗啉-4-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-(2-吗啉-4-基乙氨基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸吗啉-4-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸[2-(2-{2-[242-{2-[2-(2_氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙 氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]酰胺； 2-氨基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙 氨基)-1，4_ 二氢[1，8]萘啶-3-羧酸吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1- (2- 二甲基氨基乙基)-4-氧代-7-[4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二甲基氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺； 2-氨基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1- -吗啉-4-基乙 基)-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸{3- [3- (3-氨基-丙氨基)丙氨基]丙基}酰胺； 2-氨基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙氨基)-744-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸O-哌嗪-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸哌嗪-1-基乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-2-[(哌啶-4-基甲基)氨基]-7-W-(3-吡啶-3-基甲基脲基) 苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺； 1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-吗啉_4_基乙氨 基)-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-[2-甲基哌嗪-1-基)乙氨基]-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基 脲基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺； 2-氨基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1，4_ 二氢[1，8]萘啶-3-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-甲基-3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-4-氧代-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-哌嗪-1-基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺； 2- (2-氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1， 4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-氨乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(哌啶-4-基甲基)酰胺； 2-氨基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1-(2-吡咯烷-1-基乙 基)-1，4_ 二氢[1，8]萘啶-3-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-5，8- 二氢吡啶 并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(1-甲基哌啶-4-基甲基)酰胺； 2-(2- 二异丙氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯 基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸(2-二异丙氨基乙基)酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢喹 啉-3-甲酰胺； 1-乙基-2- [2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙氨基]-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]酰胺； 1-乙基-2- [2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙氨基]-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]酰胺； 1-乙基-4-氧代-7- [4- (3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-[(四氢呋喃-2-基甲 基)氨基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(四氢呋喃-2-基甲基)酰胺； 2-(2- 二异丙氨基乙氨基)-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2-二异丙氨基乙基)酰胺； 1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙 氨基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺； 1-乙基-2-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氨基]-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基 脲基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]酰胺； 2-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氨基]-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲 基脲基)苯基]-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基]酰胺； 2-氨基-1-乙基-4-氧代-7-[4-(3-吡啶-3-基甲基脲基)苯基]-1，4-二氢[1， 8]萘啶-3-羧酸(2-羟基-1，1-二羟甲基乙基)酰胺；其以碱的形式或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。
16.制备式(I)化合物的方法
17.按照权利要求16的方法，其中-B(OK) (OK')基团选自
18.按照权利要求16或17的方法，其中钯复合物是氧化状态(0)或(II)。
19.制备式(I)化合物的方法
20.按照权利要求19的方法，其中引入“C= 0”单元的试剂是光气、三光气或Ν，Ν' -二 琥珀酰亚胺基碳酸酯。
21.按照权利要求19的方法，其中在P3和P5或P6之间的偶合在酸活化剂的存在下进行。
22.制备下式化合物的方法
23.选自权利要求1至15的任一项所定义的抗癌化合物。
24.包含权利要求1至15的任一项所定义的化合物的药物。
25.药物组合物，其包含权利要求1至15的任一项所定义的化合物以及至少一种可药 用赋形剂。
26.权利要求1至15的任一项所定义的化合物用于制备抗癌药物的用途。
27.式P21的化合物
28.下式的化合物
29.按照权利要求27或观的化合物作为制备权利要求1至15的化合物的中间体的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的抗肿瘤化合物，其中-R1为任选被-NRaNb取代的(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷基；-A为-NR2N3；-B为-NR4R5或-OR6；R6为H或(C1-C4)烷基；-Z为N或CH，且当Z为N时Z’为N或CH，和当Z为CH时Z’为CH；-R7为H或(C1-C4)烷基；-L为-CH＝CH-、-CH2CH2-、-CH2CH[NHC(＝O)O(C1-C4)烷基]-或-(CH2)n-Y-基团(n＝1-4，和Y＝O或NR8，且R8为H或(C1-C4)烷基)；-Ar选自式(II)。
文档编号C07D401/12GK102149706SQ200980134942
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月8日
发明者克劳德·伯恩哈特, 加里·麦考特, 奥利维尔·达克洛斯, 皮埃尔·卡塞拉斯, 萨米尔·杰格哈姆, 蒙西夫·布阿布拉, 让·M·赫伯特 申请人:赛诺菲-安万特