专利名称：吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在7位经芳基或杂芳基取代的吡啶并吡啶酮衍生物，所述芳基或杂芳 基本身任选经类型为-[c(R3) (R4)]m-U-N(R5) (R6)的单元取代。本发明还涉及所述衍生物 的制备及其治疗用途即作为PDGF (血小板源性生长因子)配体受体激酶活性抑制剂和可能 作为FLT3 (fms样酪氨酸激酶受体)配体受体激酶活性抑制剂。
背景技术：
FLT3受体和PDGF-R受体是III型酪氨酸激酶受体(TKR)家族中的成员，所述家 族还包括干细胞因子(c-kit)受体和M-CSF(c-fms)受体。它们的特征在于细胞外结构域 由5个包含配体结合区和跨膜区的免疫球蛋白样结构域构成，而细胞内部分由近膜区和被 插入区(分开区)一分为二的激酶区构成(Ullrich&Schlessinger，1990)。配体与TKR的结合引起受体的二聚化和其酪氨酸激酶部分的活化，这导致酪氨 酸残基的转磷酸化(Weiss&schlessinger，1998)。因此，这些磷酸化的残基作为细胞内 信号传导蛋白的连接点，其最终引起各种细胞应答细胞维护、分裂、增殖、分化或迁移 (Claesson-ffelsh,1994)。编码FLT3的基因位于染色体13ql2上(Rosnet et al.，1992)且编码具体由造血 细胞及更具体为未成熟细胞(例如造血干细胞及骨髓和淋巴多能祖细胞)表达的FLT3蛋 白(CD135抗原)，其表达在造血分化期间消失。它的配体即FLT3配体引起受体的二聚化， 随后引起受体细胞内部分的自磷酸化，这导致信号传导级联的活化。受体经其配体的活化 所产生的效果是多能祖细胞的存活和增殖。已发现PDGF受体的两种亚型即PDGF-R α链和PDGF-R β链，它们在与其配体结合 后发生同二聚化或异二聚化并引起细胞内信号传导。PDGF受体主要由间充质源性细胞表 达且具体发现于成纤维细胞、平滑肌细胞、周细胞和神经胶质细胞上(Ross et al. ,1986, Heldin,1992)。血小板源性生长因子(PDGF)( 一种分子量为约30000道尔顿的蛋白质)主要由血 小板分泌且其次由内皮、血管平滑肌和单核细胞分泌。它由两条多肽链形成，所述两条多肽 链经二硫桥连接在一起而形成同二聚体或异二聚体。已将4种基因(7p22、22ql3、4q31和 llq22)描述为编码4种不同的多肽链(A、B、C和D)，其在二聚化后得到5种具有生物活性 的配体即PDGF-AA, BB、CC、DD和AB (参见Yu et al.，2003)。存在结合特异性，具体包括 PDGF-AA针对受体的α亚型，PDGF-D针对BB型且PDGF-C针对α和α/β型。PDGF配体 是强项的促细胞分裂剂且还参与细胞迁移、存活、凋亡和转化现象。在多个治疗领域中涉及PDGF-Ra、PDGF-R^和FLT3功能抑制剂。在可能涉及这 些受体的生理病理学现象中包括流体癌症或白血病、实体癌症[具有或不具有靶向于肿瘤 细胞和/或肿瘤环境细胞(血管细胞或、纤维细胞)的转移]、纤维化和血管疾病Α.流体癌症白血病具有不同的类型并影响骨髓部分或淋巴部分。
FLT3在源于急性骨髓性白血病(AML)的白血病细胞中的表达在病例中几乎为 100%，因此FLT3有助于刺激白血病细胞的存活和增殖(Carow et al. ,1996 ；Drexler et al. , 1996 ；Stacchini et al. ,1996)。此外，FLT3在22% 30%的成人AML和11%的婴儿AML中是活化突变的位点。 最常见的活化突变是受体跨膜区(更具体为外显子14和15)中的串联重复(ITD)。这些 突变保留了可读框且它们的大小可为18 111个碱基对。更容易地，在约7%的AML中发 现在激酶结构域的残基D835处发生的点突变。在大多数情况下，FLT3ITD形式具有较大的 复发风险且是低预后存活的标志。这两种类型的突变导致激酶结构域不依赖于配体刺激的 组成性活性且已被显示为在体外和体内转化造血细胞(Mizuki et al. ,2000 ；Tse et al ； 2000)。Kelly等人^00 已在小鼠骨髓重建模型中很好地显示出FLT3ITD引起骨髓增生 综合征。在体外和体内使用酪氨酸激酶活性抑制剂的价值已被几个研究小组所报道且最 近已在FLT3ITD骨髓重建模型中显示出上述抑制剂能引起肿瘤的消退和提高动物的存活 (0，Farrell, 2003)。此外，最近的数据显示出对上述抑制剂与细胞毒剂例如柔红霉素进行组合的价值 (Levis et al. ，2004)。引人关注的是，AML型原始细胞也可过表达具有激酶活性的其它受体(例如c-kit 或 PDGF-R)。骨髓增牛/发育不良综合征已报道在骨髓增生综合征中非常常见染色体易位后的细胞遗传异常。这些重排产 生具有酪氨酸激酶活性的失调融合蛋白，其参与原始骨髓细胞的增殖。-具有PDGF-Rβ激酶活件的融合蛋白具有PDGF-Rii激酶活性的融合蛋白由PDGF-Ri^的细胞内部分构成且在另一端由 另一种蛋白质(一般为转录因子)的N末端结构域构成。已在慢性骨髓单核细胞性白血 病(CMML)中具体报道了 Rab5/PDGF-R3、H4-PDGF-Rβ、HIP1-PDGF-R^ 或 Tel/PDGF_R3。 Tel/PDGF-R^是最常见的一种。它源于t(5 ；12) (q31 ；pl2)易位且编码由Tel转录因子的 N末端部分和PDGF-Rii的C末端部分构成的融合蛋白。存在于Tel部分中的寡聚化结构域 导致融合蛋白的二聚化形式并导致激酶结构域的组成性活性。已在体外显示该蛋白质能在 几种情况下转化造血细胞，具体参见M. Carrol等人的文章(PNAS，1996，93，14845-14850)。 该融合蛋白在体内导致骨髓细胞过度增殖综合征(Ritchie et al.，1999)。此外，已在动物中及在人类临床中显示出酪氨酸激酶活性抑制剂抑制原始细胞的 增殖并可消除白血病的形成。-具有PDGF-Ra活件的融合蛋白已报道了两种涉及PDGF-R α的融合蛋白存在于非典型慢性骨髓性白血病(CML) 中的bcr-PDGF-Ra及在白血病亚群即LEC"嗜酸性粒细胞性白血病”(源于嗜酸性粒细胞增 多综合征)中发现的FIPlLl-PDGF-Ra (Griffin et al.，2003)。该融合蛋白具有PDGF-R a 激酶结构域组成性活性并引起这些细胞的异常增殖。PDGF-Ra激酶活性抑制剂已显示出对FIP1L1_PDGF_R α阳性细胞的增殖具有功 效且最近已发现抑制性化合物的适应症为HES/CEL。
因此，证实对PDGF-R α激酶活性、PDGF-R β激酶活性、FLT3wt活性和FLT3ITD活 性的抑制(本发明化合物正是如此)对AML具有治疗价值。除了 AML和骨髓增生综合征之外，还可引人关注的是，用上述抑制剂治疗包括 ALL-B和ALL-T (急性B-淋巴细胞性白血病或急性T-淋巴细胞性白血病)在内的其它白血 病，其中也表达FLT3。此外，因为FLT3正常表达于造血干细胞上及证实其在白血病干细胞 上的表达，所以可证实FLT3激酶活性抑制剂在所有以下白血病(包括CML)中是具有价值 的，在所述白血病中涉及白血病干细胞在伴有耐药的复发中的作用。B.实体癌症PDGF-Ra和PDGF-R β受体酪氨酸激酶活性抑制剂对于实体癌症可具有价值，所 述抑制剂直接靶向于肿瘤细胞，所述肿瘤细胞由于自分泌活性或旁分泌活性而敏感于对 PDGF-R受体酪氨酸激酶活性的抑制，或所述抑制剂靶向于环境细胞以使网络不稳定，从而 促进与其它治疗剂的联合。-其靶标为肿瘤细胞的实体癌症的实例*软组织癌症尤因肉瘤尤因肉瘤是骨癌的一种形式，其主要影响儿童和青年(平均年龄为13岁)。它涉 及10%的原发性骨肿瘤且转移风险是高的。尤因肉瘤是罕见的肿瘤，其影响2 3人/百万 人口 /年。所述肿瘤细胞的特征在于编码EWS/FLI1融合蛋白的t(ll ；22)染色体易位。所涉及的细胞是间充质中的那些细胞，所述细胞表达PDGF-Rii受体，所述 PDGF-R^受体在PDGF-BB刺激下诱导尤因肉瘤细胞的移动和生长(Uren et al.，2003)。 此外，Zwerner和May (2001)已证实尤因肉瘤细胞所致的PDGF-C表达。这些相同的细胞也表达c-kit TKR受体且已在小鼠异种移植物模型中显示出 PDGF-R和c-kit激酶活性抑制剂能抑制尤因肉瘤系的肿瘤生长(Merchant et al.，2002)。*结缔组织肿瘤(GIST和皮肤纤维肉瘤)-GIST (胃肠间质肿瘤)Fletcher研究小组Q004)的调查表明在15%的GIST中KIT既未突变也未过表达 (KIT-wt)。这些作者观察到PDGF-R α受体的强烈过表达。在约1/3的这些GIST KIT-wt中 发现这种情况。对于PDGF-RA的突变，作者在KIT正常的病例中观察到这些现象(35%)。 突变的PDGF-RA具有高度的组成性酪氨酸激酶活性且影响处于842位的天冬氨酸。以与在 尤因肉瘤中相同的方式，c-kit和PDGF-R激酶活性的两种抑制剂已在体外和体内显示出对 PDGF-R α 突变细胞增殖的功效(Le Tourneau et al.，2007 ；Corless et al. ,2005) -皮肤纤维肉瘤(达费二氏皮肤纤维肉瘤或隆凸或DFSP)达费二氏皮肤纤维肉瘤(或DFSP)是具有中度恶性梭形细胞的皮肤肿瘤，其特征 在于进展缓慢且在不充分切除的情况下具有很大的复发风险。在1990年发现在95%的病 例中存在遗传异常，其中尤其表现为染色体17和22的易位[t (17-2 (q22 ；ql!3)]，这导致 基因COLlAl和PDGF B的融合及大量PDGFB过表达其酪氨酸激酶受体PDGF R0对PDGF-R 激酶活性的抑制是有前景的疗法，这是因为上述手段在体外引起对肿瘤细胞增殖的抑制 和凋亡且上述手段在体内降低免疫缺陷小鼠肿瘤移植物模型中的肿瘤生长($0blom
Τ. etal.，2001)。此外，临床研究已显示上述分子在DFSP中的功效(完全缓解或总体缓解) (参见 McArthur，2007)。
*胶质瘤和成胶质细胞瘤成胶质细胞瘤是发病最广泛和最具攻击性的脑瘤，其中平均存活期为约1年。 PDGF及其受体(α和β)在胶质瘤中常常表达。存在这样的可能性即自分泌/旁分泌回 路可能促进这些肿瘤的发病。PDGF-Ra受体在所述肿瘤细胞中优选表达，而PDGF-β受体 在所述肿瘤的血管内皮细胞中优选表达。对PDGF-R激酶活性的阻断已显示出以下功效 1)在体外减少软琼脂中的群落数目和抑制细胞系的增殖；2)降低裸鼠移植物模型中的肿 瘤生长；及3)在成胶质细胞瘤细胞系颅内移植物模型中与放射疗法联用(Oerbel et al.， 2006 ；Geng et al.，2005 ；Strawn et al.，1994 ；Chin et al.，1997)。因此，本发明化合物不但对尤因肉瘤、GIST和皮肤纤维肉瘤具有价值，而且对硬纤 维瘤、血管瘤和存在PDGF-R表达数据的其它纤维肉瘤具有价值。C.在肿瘤环境中靶向于PDGF-R血管发牛肿瘤环境中的细胞构成癌症发展中的一个完整部分，无论是在原发性肿瘤的情况 下还是在继发性肿瘤(转移)的情况下。在表达PDGF-R且已证实该受体对其作用的环境 细胞中包括血管的壁细胞(即周细胞和平滑肌细胞)及活化的成纤维细胞。血管发生是由现有血管形成新血管的过程或通过动员和分化骨髓细胞而形成新 血管的过程。因此，在肿瘤的新血管生成过程中同时观察到不受控制的内皮细胞增殖和不 受控制的成血管细胞(来自骨髓)动员。已在体外和体内显示出几种生长因子例如VEGF和 FGF刺激内皮增殖。除了这些机理之外，还已证实壁细胞例如周细胞和平滑肌细胞参与使新 形成的血管得以稳定。PDGF-Rii的失效在小鼠中引起周细胞的缺乏且导致动物在妊娠结束 时由于微血管出血和水肿而死亡(Hellstrom et al. ,1999 ；Hellstromet al.，2001)。在 巧妙的移植研究中，显示周细胞所致的PDGF-Rii表达对于肿瘤血管所致的周细胞募集是 必要的，所述募集不但经由内皮细胞所致的PDGF-B保留，而且经由肿瘤细胞所致的PDGF-B 分泌(Abramsson et al.，2003)。在胰腺癌转基因模型RiplTag2中，Song等人还在源于骨 髓的髓中显示出PDGF-Rii表达于血管周围祖细胞上，这些祖细胞分化成肿瘤周围的成熟 细胞。阻断肿瘤周细胞上PDGF-R的活性，其价值如下证实在动物模型(胰腺癌转基 因模型和胶质瘤实现)中使用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂且发现对肿瘤生长的作用与 VEGF-R激酶活性抑制剂是密切相关的(Bergers et al.，2003)。文献数据(Cao et al., 2002 ；Fons et al. ,2004)已证实在血管发生中和在内皮祖细胞向细胞例如周细胞和平滑 肌细胞分化中涉及PDGF-R α和PDGF-C。活化的成纤维细胞PDGF-R在肿瘤间质中是富集的且在活化的成纤维细胞(成肌纤维细胞)上被发 现。在两项研究中已显示出PDGF-R抑制剂或拮抗剂与细胞毒剂的联合在卵巢癌(Apte et al. ,2004)和胰腺癌(Hwang et al. ,2003)中引起血管微密度的降低。PDGF-R^调节肿 瘤间质组织的压力(Heuchel et al.，1999)且PDGF-R抑制剂和化疗药物的共给药通过降 低肿瘤内的压力而改善它们向肿瘤细胞中的递送(Griffon-Etienne，1999)。最后，PDGF-R 激酶活性抑制剂的给药在鼠类模型中改善肿瘤对化疗药物的消耗，因此提高它们的功效 (Griffon-Etienne, 1999 ；Pietras et al. ,2002 ；Pietras et al.，2003)。这些作用毫无疑问是TAF (肿瘤相关成纤维细胞)[也称为CAF (癌瘤相关成纤维细胞)]的作用，所述TAF 是存在于肿瘤周围的活化的成纤维细胞且表达PDGF-R，参见最近Hwang等人Q008)、Kain 等人Q008)和Pietras等人Q008)在胰腺癌和宫颈癌体内模型中进行的研究。用肿瘤细 胞产生的PDGF配体刺激成纤维细胞，这产生细胞外基质，因此提高间质张力。因此，降低该 张力可促进药物向肿瘤中的递送，因此提高药物的功效。因此，存在于肿瘤间质中的活化的 成纤维细胞是肿瘤学中新的治疗靶标(参见BouZin&Feron，2007)。碰几项研究表明PDGF-R和PDGF-配体对参与转移的发展，这毫无疑问是由于其对血 管发生的作用和血液循环所致的转移及对淋巴管发生的直接作用和淋巴管因此所致的转 移扩散。PDGF-BB在淋巴管发生和淋巴管转移中的直接作用参见Cao et al.，2005。然而， 大多数研究涉及PDGF-R在促进继发性肿瘤发生和发展的转移环境中的表达。最常报道的 实例是骨转移的发展。*前列腺癌的实例骨常常是发生转移的部位。死于前列腺癌的患者中85% 100%患有骨转移。化 疗改善无进展的存活和总体存活，但由于同一患者中骨转移的极度异质性，化疗不具有治 疗性。已使用免疫缺陷小鼠模型表明PDGF-BB在成骨细胞性骨转移的体内发展中发挥重要 作用(Yu et al.，2003)。PDGF-DD部分加速前列腺癌细胞的生长并增加它们与间质细胞的 相互作用。已证实PDGF α受体和PDGFβ受体分别在62%和75%的前列腺癌中表达。此 外，免疫组织化学研究已表明前列腺癌及其转移物表达PDGF-R(Hwang et al.，2003)。Kim 等人O003)已表明PDGF-R表达于骨转移物及依赖于所述转移的血管内皮细胞上。PDGF-R 酪氨酸激酶抑制剂与细胞毒剂的组合在鼠类模型中显著降低前列腺癌的骨转移(Uehara et al.，2003)。此外，上述相同的组合引起肿瘤细胞和血管内皮细胞的凋亡及对骨中肿瘤 细胞生长的抑制。在骨中阻断这些受体及其信号传导途径是新的治疗方法(Hwang et al., 2003 ；Uehara et al.，2003)。在人类中进行的临床研究已表明PDGF-R抑制剂和细胞毒剂 的组合在患有激素抗性前列腺癌伴有骨转移的患者中可具有益处。事实上已在38%的患者 中观察到标志(前列腺特异性抗原)PSA降低>50%。PSA应答的平均持续时间为8个月 且无进展的存活持续时间为11个月。鉴于上述各项研究，显而易见的是，本发明化合物由于其与其它治疗剂(例如细 胞毒剂或血管发生抑制剂)的组合对环境细胞具有作用而具有治疗实体癌症的价值。D.纤维化纤维化常常是原发性事件例如癌症、放射疗法、肝炎或酒精中毒的原因。PDGF在 放射疗法引起的肺纤维化(包括石棉沉积病)、肾纤维化(肾小球肾炎)和髓纤维化(常 常与巨核细胞白血病相关)及肝纤维化和胰纤维化(与酒精中毒或肝炎相关)中的参与 是经明确证实的(参见J. C. Bormer，2004)。具体地，已明确表明PDGF的过表达且还已 报道PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂在体内模型中的结果。在这些研究中，Einter等人 (2002)进行的研究已显示出PDGF-CC是肾纤维化的强诱导物。作者在单侧尿道结扎模型 中测试了中和抗体的功效，其中纤维化发展得特别快。他们观察到非常显著的抗纤维化 作用及成肌纤维细胞积聚的减少、细胞外基质积聚的减少和胶原IV沉积物的减少。对小 鼠博来霉素诱导性肺纤维化模型进行的另一项研究显示了 PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂通过抑制间质细胞增殖而预防纤维化的功效(Aono et al.，2005)。在石棉诱导性纤维 化模型中，PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂减缓了肺实质纤维化和胶原沉积的进展(Vuorinen K. , Gao F. , Oury Τ. D. , Kinnula V. L. , Myllarniemi Μ. Imatinib mesylate inhibits fibrogenesis inasbestos-induced interstitial pneumonia. Exp. Lung Res. 2007Sep.； 33(7) :357-73)。几个研究小组已证实PDGF-R参与肝纤维化。明确表明PDGF-BB和PDGF-DD 对肝星形细胞具有促纤维形成特性(Rovida et al. ,2008 ；Borkham-Kamphorst et al.， 2007)。就体内而言，PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂能在大鼠胆管结扎模型中减少早发性纤维 形成(Neefet al.，2006)。因此，鉴于文献数据，本发明化合物对于各种类型的纤维化明显是具有治疗价值 的。E.血管疾病动脉粥样硬化、再狭窄和动脉硬化血管平滑肌细胞的增殖和迁移促进动脉的内膜肥大，因此在动脉粥样硬化及血管 成形术和动脉内膜切除术后的再狭窄中发挥关键作用。已在体外和体内动物模型中明确证 实PDGF参与这些现象。就体内而言，已在猪静脉移植物模型中具体显示了 PDGF表达的增 加。此外，还已显示PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂因此减小ApoE-KO糖尿病小鼠(动物用 链唑霉素处置)胸腹动脉的损伤尺寸。另一项研究表明对PDGF所致信号传导的抑制(TK 反义或PDGF A反义)在“泡沫化损伤”和“冠状动脉再狭窄”模型中导致新内膜形成的减 少(Deguchi J.，1999 ；Ferns et al,1991 ；Sirois et al.，1997 ；Lindner et al.，1995)。因此，在治疗与血管平滑肌细胞增殖相关的病理学(例如动脉粥样硬化和血管成 形术后再狭窄)中或在插入血管内修复物(支架)后或在主动脉-冠状动脉旁路移植术期 间，PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂(例如本发明化合物)是优选的疗法，其单独使用或与 参与这些病理学的其它生长因子(例如FGF)的拮抗剂联用。由于本发明化合物对PDGF-R酪氨酸激酶活性具有抑制活性，本发明化合物对于 治疗这些血管疾病明显是具有价值的。F.其它本发明化合物明显可用于治疗其它病理学[包括特发性肺动脉高压(PAHT)]。以 肺动脉压力大幅连续升高为特征的PAHT导致右心室功能不全且常常导致患者死亡。这与 肺血管平滑肌细胞增殖和迁移的增加相关。khermuly等人^00 已证实对PDGF受体酪 氨酸激酶活性的抑制大大改善所述疾病的进展。为了进行这项研究，他们使用大鼠实验性 肺动脉高压模型(通过给药野百合碱观天而得到)。所有经处置的大鼠都存活下来，而在 未经处置的对照组中50%的大鼠死亡。
发明内容
本发明一个方面是式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体及它们的混合物
2.权利要求1的式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体及它们的混合物，其中 Rl表示(C1-C4)烷基， 和/或R2表示-(012)11,3，其中11’=0或1且8为(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷氧基或任选取 代有一个或多个氟原子的(C1-C4)烷基， 和/或U表示羰基或-CH2-, 和/或Y、Ζ、V和W彼此独立表示-CH-或任选取代有基团R7的碳原子或杂原子例如氮原子、 硫原子或氧原子或不存在，应该理解的是，包含Y、Ζ、V和W的环必须是5元或6元芳环， 和/或R3和R4彼此独立表示氢原子或(C1-C4)直链烷基，或R3和R4与它们所连接的碳原子 一起形成(C3-C5)环烷基， 和/或m为等于1、2、3或4的整数， 和/或R5表示氢原子或(C1-C4)烷基， 和/或R6表示-(CH2)n-L,其中η = 0、1、2或3且L是独立选自以下的基团 眷任选取代有(C1-C4)烷氧基的(C1-C5)烷基， (C3-C5)环烷基， 包含6个碳原子且任选取代有一个或多个卤素原子的芳基， 包含至少一个选自氮原子或硫原子的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选取代有 (C1-C4)焼基， 饱和杂环基，其中所述杂环为包含至少一个选自氮原子和氧原子的杂原子的5元至 7元环，其在包括氮原子在内的任意位置任选取代有一个或多个选自以下的取代基氟原 子、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C4)直链或支链烷基、(C3-C5)环烷基和(C1-C4)烷基磺酰胺基团， 所述杂环上经取代的碳原子的绝对构型可为R或S或外消旋， 和/或R7表示氢原子或(C1-C4)烷基或卤素原子，所述式(I)化合物呈碱形式或酸加成盐形式或溶剂化物形式。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中U表示羰基。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中所述包含Y、Z、V和W的环选自苯基、吡啶基、噻唑基和噻吩基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中R3和/或R4和/或R5表示氢原子。
6.权利要求1的式⑴化合物，其中在包含Y、Ζ、V和W的环上，相对于该环所连接的 另一个环，链-[C(R3R4)]m-U-N(I ) (R6)处于对位或间位。
7.权利要求1的式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体及它们的混合物，所述 式(I)化合物选自以下化合物2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]苯基} -1， 4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基](甲基)氨基} -2-氧代 乙基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- (4- {2- [ (2-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-1-乙基-N-甲基_4_氧 代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-(4-{2-[(3，5- 二氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)_1_乙基-N-甲 基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[(卩比啶-4-基甲基)氨基]乙 基}苯基)-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{2-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙 基}苯基)-1，4_ 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-(4-12-[ 甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-N-甲 基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- {4- [2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]苯基} -1-乙基-N-甲基-4-氧代-1， 4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7- (4- {2- [ (1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4-氧 代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- {4- [2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1， 4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(嘧啶-4-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯 基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-(4-12-[ (吗啉-4-基)乙基)氨基]_2_氧代乙基} 苯基)-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{5-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡 啶-2-基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[l-甲基-2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯 基} -4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{6-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡 啶-3-基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-{[(4-乙基吗啉-3-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[6-{[(4-乙基吗啉-3-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)吡 啶-3-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2S) -1-乙基_4，4- 二氟吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2- {[ (4-乙基吗啉-3-基)甲基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙 基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-{4-[2-({R2S，4R)-l-乙基-4-氟吡咯烷-2-基]甲基}氨 基)-2-氧代乙基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R) -1- (2-氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧 代乙基]苯基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基4-甲基-7-{4-[2-({[^ )-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基} 氨基)-2-氧代乙基]苯基} -4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {5- [2- ({[ (2R) -1- (2-氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧 代乙基]吡啶-2-基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4-[2-氧代-2- ({[ (2R) -I- (2，2，2-三氟乙基) 吡咯烷-2-基]甲基}氨基)乙基]苯基}-1，4_ 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{4-[2-({R2R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)_2_氧代 乙基]苯基}-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-{4-[2-({[4-(1-甲基乙基)吗啉_3_基]甲基}氨 基)-2-氧代乙基]苯基} -4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[4-{[(4-环丙基吗啉-3-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)苯基]-1-乙 基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{5-[2-({R2R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷_2_基]甲基}氨基)_2_氧代 乙基]吡啶-2-基}-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2- (1，3-噻唑-2-基氨基)乙基] 苯基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-744-(2-{[(1-甲基-IH-咪唑-5-基)甲基]氨基}_2_氧 代乙基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[ (吡啶-3-基)乙基)氨 基]乙基}苯基)-1，4_ 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-(4-{2-[(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]_2_氧代乙基} 苯基)-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-(4-{2-氧代-2-[ (吡啶-2-基)乙基)氨 基]乙基}苯基)-1，4_ 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- (4- {2-氧代-2- [ (2-苯基乙基)氨基]乙基} 苯基)-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7- (4- {2-氧代-2- [ (3-苯基丙基)氨基]乙基} 苯基)-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-7-[4-(2-{[2-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)乙基]氨基} _2_氧 代乙基)苯基]-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (2-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)_1， 3-噻唑-2-基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1- (3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-7- {4- [2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基) 乙基]苯基}-1，4_ 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[442-{[l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}_2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-(3-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-氧代丙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- [4- (4- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -4-氧代丁基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-4-氧代-N-丙基-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)苯基]-N-甲 基-4-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-环戊基-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基) 苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[4-(5-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-5-氧代戊基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，1-乙基-7-[542-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)噻 吩-2-基]-N，2- 二甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-{4-[2-({R2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)_2_氧代乙基]苯 基}-N-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-{4-[l-({R2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨甲酰基)环丙 基]苯基}-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {2- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-4-基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7- {4- [2- ({[ (2R)-1-乙基吡咯烷_2_基]甲基}氨基)-2-氧代乙 基]-2-氟苯基} -N-甲基-4-氧代-1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[3-氯-4-(2-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7-[3-氟-4-(2-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-7- [3-甲基-4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代乙基)苯 基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-(环丙基甲基)-7- [4- (2- {[ (1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -2-氧代 乙基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[442-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2_氧代乙 基)-2-甲基苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-7-[342-{[(l-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-2-氧代乙基)苯 基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{3-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯基} -1，4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，和2-氨基-1-乙基-N-甲基-4-氧代-7-{4-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]苯基}_1， 4- 二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺，所述式(I)化合物呈碱形式或酸加成盐形式或溶剂化物形式。
8.制备权利要求1 7中任一项的式(I)化合物的方法，其中 在偶联剂和碱存在下，使式(XI)化合物与式HNR5R6化合物反应， 式(XI)化合物如下
9.制备权利要求1 7中任一项的式(I)化合物的方法，其中 使式(VII)化合物与式(IXa)化合物反应， 式(VII)化合物如下
10.制备权利要求1 7中任一项的式(I)化合物的方法，其中 使式(VII)化合物与式(Mb)化合物反应， 式(VII)化合物如下
11.药物，其包含权利要求1 7中任一项的式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加 成盐或所述式(I)化合物的溶剂化物。
12.药物组合物，其包含权利要求1 7中任一项的式(I)化合物或该化合物的可药用 盐或溶剂化物及至少一种可药用赋形剂。
13.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗与蛋白激酶活性相关的 疾病的药物中的用途。
14.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用 途增殖性疾病例如流体肿瘤癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金病及骨 髓增生综合征和骨髓增生异常综合征。
15.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用 途增殖性疾病例如实体肿瘤癌症例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西肉瘤、 眼内黑素瘤、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、阴户癌、尿道癌、阴茎 癌、前列腺癌、输卵管癌、GIST癌症、肛区癌症、直肠癌、小肠癌、肠癌、胃癌、食道癌、内分泌 系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉 瘤、其它纤维肉瘤、膀胱癌、肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱肿瘤、硬纤维瘤、脑干胶质瘤、成 胶质细胞瘤、垂体腺瘤及它们的转移。
16.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用 途非恶性增殖性疾病例如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、心功能不全、心脏肥大、肺动 脉高压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛 皮癣、硬化性皮肤病和免疫抑制。
17.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗与蛋白激酶活性相 关的疾病的药物。
18.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物 增殖性疾病例如流体肿瘤癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金病及骨髓增 生综合征和骨髓增生异常综合征。
19.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物 增殖性疾病例如实体肿瘤癌症例如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西肉瘤、眼内 黑素瘤、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、阴户癌、尿道癌、阴茎癌、 前列腺癌、输卵管癌、GIST癌症、肛区癌症、直肠癌、小肠癌、肠癌、胃癌、食道癌、内分泌系统 癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤、其 它纤维肉瘤、膀胱癌、肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱肿瘤、硬纤维瘤、脑干胶质瘤、成胶质细 胞瘤、垂体腺瘤及它们的转移。
20.权利要求1 7中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物 非恶性增殖性疾病例如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、心功能不全、心脏肥大、肺动脉高 压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛皮癣、 硬化性皮肤病和免疫抑制。
21.至少一种权利要求1 7中任一项的式(I)化合物与至少一种化疗药物的组合。
22.权利要求18 20中任一项的化合物，其能在HEK细胞中抑制PDGF-Ri^受体激酶 结构域的磷酸化。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的吡啶并吡啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、V、W、Y、Z和m如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的制备方法及治疗用途。
文档编号C07D471/04GK102149713SQ200980134845
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月6日 优先权日2008年7月8日
发明者加里·麦考特, 吉尔伯特·拉萨尔, 塞西尔·沃尔-查里尔, 帕特里克·贝尔弗格, 瓦莱丽·马丁, 皮埃尔·萨维 申请人:赛诺菲-安万特