专利名称：一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种乳酸衍生物的制备方法，尤其是涉及一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法。
背景技术：
3-芳基乳酸衍生物I或其对映体ent-I是有机合成中的重要化合物，在药物和农药生产中作为中间体。Zheng等人报道了在动物体内实验中，Ia(R =异丙基，R3 = OH, R4 = H)是中药丹参滴丸的主要代谢物，在心脏中浓度较高，具有舒张心肌的作用，有望作为药物治疗心脑血管疾病(D. Zheng, et al，J. Sep. Sci. 2007，30，851)。但目前Ia的对映选择性制备方法未见报道。作为其用途的进一步例证，游离的3-苯基乳酸或其盐II也具有显著的生理活性和治疗用途，例如，IIa (M = H, R3 = OH, R4 = H)即丹参素，IIa和其Na盐lib (M = Na，R3 =0H,R4 = H)是中药丹参水溶性部位的主要有效成分(张德成，et al,中成药研究，1982， (1)，对)，具有治疗心脑血管疾病的作用(杨春欣，中国药理学通报，1997，13，298)。目前 IIa和IIb的对映选择性制备方法也未见报道。再例如，CN1425659A公开了丹参丹酚酸B的提取方法，其主要有效成分丹酚酸B的结构中含有两个3-(3，4-二羟基苯基)乳酸(IIa)片段，可以通过两分子的IIa与相应的二酸发生酯化反应制备。已知的制备3-苯基乳酸衍生物的方法包括氨基酸与亚硝酸发生重氮化反应后用羟基取代的方法，包括先从苯乙醛制备氰醇然后将腈水解为羧基的方法，包括还原酮酸酯的方法，还包括酶催化的方法。例如，L-酪氨酸与亚硝酸反应制备3- (4-羟基苯基)乳酸，产率低于10 %，同时生成大量副产物，分离和纯化复杂(Z. fur. Phys. Chem. 1910，65，398)。从苯乙醛制备氰醇然后将腈水解为羧基的方法涉及剧毒的氰化物如HCN、NaCN, KCN等，因此在安全操作方面存在限制。同时，非酶催化的反应得到的氰醇及最终产物为外消旋。另外，取代的苯乙醛原料制备不易，且易变质。中国专利CN951098050. X公开了一种外消旋I的生产方法，利用了钯或钼催化酮酸酯的氢化还原反应。但该方法无法制备光学活性的I。德国专利DE2047839公开了一种外消旋II的制备方法，利用了钯或镍催化2， 3-环氧酸盐的氢解脱氧反应。但原料环氧化合物的制备步骤较多，也未报道光学活性II的制备。利用(+)-Ipc2BCl为不对称还原试剂的可从酮酸制备光学活性的I，但该试剂价格昂贵，而且必须用化学计量的试剂CTetrahedron Lett. 1998，39，5501)。酶催化的方法(Arch. Pharm. (Weinheim) 1988，321，179)存在适用范围窄，条件苛刻，分离和纯化复杂等不足。
另外，曾报道一种相关的碳亲核试剂与光学活性2，3-环氧丙酸酯的开环反应制备光学活性羟基酸的方法，但其中的碳亲核试剂不包括芳基(TetrahedronLett. 1987，28， 1993)。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种对映纯度高，使用范围广泛的3-芳基乳酸衍生物的制备方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(1)将肉桂酸酯、N-甲基吗啉-N-氧化物、手性配体、锇酸钾按重量比为 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于双羟化反应溶剂中，搅拌3_5小时，经过不对称双羟化，制备得到手性二醇；(2)将得到的手性二醇、酰基化剂、有机碱按重量比为10 (4-5) (2-3)置于溶剂中，在室温下搅拌反应40-50分钟，制备得到环碳酸酯；(3)将环碳酸酯、催化剂、添加剂按重量比为100 (5-10) (80-100)置于反应
溶剂中，在氢气气氛下，控制氢气压力为5-30大气压，反应温度为30-60°C，搅拌反应3-5 小时，使环碳酸酯中的苄位碳酸酯发生氢解反应并脱去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。所述步骤(1)中的手性配体包括1，4-( 二氢奎宁氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氢奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的双羟化反应溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷、叔丁醇、水按体积比为1 1 1的混合物。所述步骤O)中的酰基化剂包括碳酸二三氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯或光气，优选碳酸二三氯甲酯，所述的有机碱包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二异丙基乙基胺，优选吡啶，所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，优选四氢呋喃。所述步骤O)中的环碳酸酯的化学式如下所示
权利要求
1.一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(1)将肉桂酸酯、N-甲基吗啉-N-氧化物、手性配体、锇酸钾按重量比为 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于双羟化反应溶剂中，搅拌3_5小时，经过不对称双羟化，制备得到手性二醇；(2)将得到的手性二醇、酰基化剂、有机碱按重量比为10 (4-5) (2-3)置于溶剂中，在室温下搅拌反应40-50分钟，制备得到环碳酸酯；(3)将环碳酸酯、催化剂、添加剂按重量比为100 (5-10) (80-100)置于反应溶剂中，在氢气气氛下，控制氢气压力为5-30大气压，反应温度为30-60°C，搅拌反应3-5小时， 使环碳酸酯中的苄位碳酸酯发生氢解反应并脱去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的手性配体包括1，4-(二氢奎宁氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氢奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的双羟化反应溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷、叔丁醇、水按体积比为1:1:1的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的酰基化剂包括碳酸二三氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯或光气，优选碳酸二三氯甲酯，所述的有机碱包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二异丙基乙基胺，优选吡唆，所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，优选四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中的环碳酸酯的化学式如下所示
5.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的催化剂包括5-10wt%的钯碳，所述的添加剂包括三乙胺或三丁胺，优选三乙胺， 所述的反应溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇或四氢呋喃，优选乙酸乙
6.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3) 得到的3-芳基乳酸衍生物的化学式如下所示
7.根据权利要求1所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤 (3)中得到的3-芳基乳酸衍生物与酸加热水解，控制水解温度为70-100°C，并与碱进行中和反应或与盐进行盐析反应，分离得到3-芳基乳酸盐，该3-芳基乳酸盐的化学式如下所示
8.根据权利要求7所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中得到的3-芳基乳酸衍生物、酸、碱或盐的摩尔比为1 (3-20) (1-20)，所述的酸包括盐酸、硫酸或三氟乙酸水溶液，优选盐酸或三氟乙酸的90%水溶液，所述的碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾，所述的盐包括氯化镁。
9.根据权利要求1或7所述的一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3-芳基乳酸衍生物或3-芳基乳酸盐应用于丹酚酸B或其镁盐的制备，治疗心脑血管疾病。
全文摘要
本发明涉及一种3-芳基乳酸衍生物的制备方法，将肉桂酸酯、N-甲基吗啉-N-氧化物、手性配体、锇酸钾置于双羟化反应溶剂中，经过不对称双羟化制备得到手性二醇，手性二醇、酰基化剂、有机碱混合搅拌得到环碳酸酯；环碳酸酯、催化剂、添加剂置于反应溶剂中，在氢气气氛下搅拌反应使环碳酸酯中的苄位碳酸酯发生氢解反应并脱去二氧化碳，得到3-芳基乳酸衍生物。与现有技术相比，本发明利用Sharpless对映选择性双羟化和环碳酸酯的氢解为关键反应，以高对映选择制备了3-芳基乳酸衍生物和其对映体，得到的产物对映纯度高，适用范围广，得到的产物可以用于治疗心脑血管疾病。
文档编号C07D317/46GK102234229SQ201010152508
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者孙智华, 王竝, 范尔康 申请人:上海博拉酶诺化学科技有限公司