专利名称：具有抗菌活性的2-羟乙基-1h-喹啉-2-酮衍生物及其氮杂等构类似物的制作方法
技术领域：
本发明关于一种2-羟乙基-IH-喹啉-2-酮抗生素化合物及其氮杂等构类似物、 含有它们的医药抗菌组合物及这些化合物用于制备治疗传染病(例如，细菌感染)的药剂的用途。这些化合物对多种人类和动物病原菌(包括革兰氏阳性(Gram-positive)及革兰氏阴性(Gram-negative)好氧及厌氧细菌及分枝杆菌)的有效抗微生物剂。
背景技术：
抗生素的频繁使用对微生物施加了选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代的医学及社会经济学行为为病原微生物创造了缓慢生长的环境(例如，在人工关节中)，并借由供养长期宿主贮体(例如，在免疫功能不全的病患中)更是恶化了抗性问题。在医院环境中，数量增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠杆菌属(Enterococcus spp.)及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)等主要传染病来源的菌株变为多重抗药性并因此难以治疗 (若不是不可能)。
-金黄色葡萄球菌对内酰胺类、喹诺酮类及目前甚至对于万古霉素具有抗性； -肺炎链球菌对于青霉素或喹诺酮抗生素及甚至对于新型大环内酯类具有抗性； -肠杆菌对喹诺酮及万古霉素具有抗性且内酰胺抗生素对于这些菌株不起作用； -肠内菌科(EntercAacteriacea)对头孢菌素及喹诺酮具有抗性； -绿脓杆菌对β-内酰胺及喹诺酮具有抗性。此外，多重抗药性革兰氏阴性菌株(诸如肠内菌及绿脓杆菌)的发生率稳定增加，及在目前使用的抗生素疗法中选择针对的新出现生物(如不动杆菌属(AcinetcAacter spp.)或艰难梭状杆菌(Clostridium difficile))正变为医院环境中的现实问题。因此， 医疗上极需要可以克服多重抗药性革兰氏阴性细菌(诸如鲍氏不动杆菌(Ibaumarmii)、 产生ESBL的大肠杆菌(E. coli)及克雷白氏菌(Klebsiell)种及绿脓杆菌(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68))的新型抗菌剂。此外，造成持续感染的微生物逐渐被确认为病原体或严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏病)的辅助因子。国际公布号WO 2006/134378尤其描述式(Al)及(A2)抗菌化合物
权利要求
1. 一种式I化合物
2.如权利要求1的式I化合物或该化合物的盐，其也是式Ip化合物Y表示CH或N ；及 Q表示0或S。
3.如权利要求1或2的式I化合物或该化合物的盐，其中Y表示CH。
4.如权利要求1至3中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中Q表示0。
5.如权利要求1至4中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中R1表示甲氧基。
6.如权利要求1至5中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中A表示0。
7.如权利要求1至5中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中A表示CH2。
8.如权利要求1至7中任一项的式I化合物或该化合物的盐，其中η表示1。
9.如权利要求1的式I化合物或该化合物的盐，其中 R1表示甲氧基；U表示N，而V表示CH且W表示N，或V表示N且 W表示CH ； R2表示氢； A表示0或CH2 ； Y表示CH ； Q表示0或S ；及 η表不1 ο
10.如权利要求1的式I化合物，其选自以下化合物-1-( (S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氢_4-氧杂-1-硫杂-6-氮杂-萘-7-基甲基)-氨基].-四氢-哌喃-2-基}--2--羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-1-( (2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氢_-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基).-氨基]-四氢-哌喃--2--基}-2_-羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-1-( (2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氢_-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基).-氨基]-四氢-哌喃--2--基}-2_-羟基-乙基)-7-甲氧基-IH-喹恶啉-2-酮；-4-((2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氢_-[1,4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-l-G2S)-2-K2S，5R)-5-[(6，7-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]哒嗪 _3_ 基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基} -2-羟基-乙基)-7-甲氧基-IH- [1，8]萘啶-2-酮；-l-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基甲基)-氨基]-环己基}-2_羟基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-l-((2R)-2-{4-[(2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基甲基)-氨基]-环己基}-2-羟基-乙基)-7-甲氧基-IH-喹恶啉-2-酮；-1-((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2- 二氮杂-萘 _3_ 基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基} -2-羟基-乙基)-7-甲氧基-IH- [1，8]萘啶-2-酮；-1-((2S) -2-羟基-2- {(2S, 5R) -5- [ (3-氧杂-1-硫杂-5-氮杂-二氢化茚 _6_ 基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-[1，8]萘啶-2-酮；-3-氟-1- ((2S) -2-羟基-2- {(2S, 5R) -5- [ (3-氧杂硫杂 _5_氮杂-二氢化茚 _6_ 基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-[1，8]萘啶-2-酮；-4- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(2,3- 二氢-4-氧杂硫杂 _6_ 氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基} -2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-4- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5- [(6,7- 二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2- 二氮杂-萘 _3_ 基甲基)_氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-5-((2Q-2-K2S，5R)-5-[(2，3-二氢-[1，4] 二氧杂环己烯并[2，3_c]吡啶-7-基甲基)_氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2-羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；-5- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(2,3- 二氢-4-氧杂-1-硫杂 _6_氮杂-萘-7-基甲基)-氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2_羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；-5- ((S) -2- {(2S, 5R) -5- [ (6，7- 二氢-8-氧杂-5-硫杂-1，2- 二氮杂-萘-3-基甲基)_氨基]-四氢-哌喃-2-基}-2_羟基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；或该化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其作为药剂。
12.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所定义的式 I化合物或其医药上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项所定义的式I化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染。
14.如权利要求13的化合物或医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的细菌感染呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃肠感染、艰难梭状杆菌(Clostridium difficile)感染、尿道感染、性传播感染、外来物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼部感染、结核病及热带病。
15.如权利要求13的化合物或医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤及软组织感染、肺炎及菌血症组成的群的细菌感染。
全文摘要
本发明涉及一种式I的抗菌化合物及这种化合物的盐，其中R1表示烷氧基；U及V各表示CH且W表示CH或N，或U表示N，V表示CH且W表示CH或N(尤其N)，或U及V各表示N且W表示CH；当W表示CH时，R2表示氢或氟，或当W表示N时，R2表示氢；A表示O或CH2；Y表示CH或N；Q表示O或S；及n表示0或1。
文档编号C07D491/056GK102361875SQ201080013196
公开日2012年2月22日 申请日期2010年4月8日 优先权日2009年4月9日
发明者克里斯汀·许布希韦尔朗, 柯妮丽娅·桑普兰阿克林, 格奥尔格·鲁埃迪, 简-菲利普·索里维特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司