专利名称：新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新颖的1，3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂、肾素抑制剂的前体或者肾素抑制剂的前体药物的用途。
背景技术：
高血压是主要心血管疾病之一，这些主要心血管疾病每年导致全世界数百万人死亡。肾素-血管紧张素系统(RAS)通过根据宽范围的生理和环境变化调节血压和体液量而在保持血管动力学完整性方面起着重要的作用。肾素是蛋白水解酶，其将血管紧张素原新陈代谢成血管紧张素I。血管紧张素I随后可被血管紧张素-转换酶(ACE)裂解，产生血管紧张素II，血管紧张素II是RAS系统的效应器并通过与其受体的相互作用而介导其生理机能。RAS阻断是治疗高血压以及干预其他心血管和肾病变的发病机制的有效治疗途径。直接肾素抑制一直被建议作为用于抑制RAS的方式之一。肾素(EC 3. 4. 99. 19)在19世纪第一次被发现，其后确定了其在RAS中的功能。肾素控制肾素-血管紧张素系统的第一步并催化血管紧张素原在独特的位点的裂解，释放十肽血管紧张素。肾素是高度特异性蛋白酶，并且其唯一已知的天然基质是血管紧张素原，由于在RAS级联中的高度特异性以及其限速性质，肾素被认为是抑制RAS的最具有吸引力的目标之一，并且已经付出巨大的努力以开发有效的并安全的肾素抑制剂。在EP-A-678503中所公开的化合物(2S，4S, 5S, 7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7- ニ异丙基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺，更公知的名称为阿利克仑(aliskiren)，是最重要的肾素抑制剂之一，并且是已经被批准临床用于治疗高血压和相关疾病的第一个肾素抑制剂。阿利克仑的化学结构如图I所
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中， Z表示 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被ー个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3> NO2, NH2,NH(C1-C6 烧基)、N(C1-C6 烧基)2、C1-C6 烧酸基 NH、C2-C6 烧氧基擬基 NI^C1-C6-烧酸基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P (0)0, [RaC (0) OCH2O]2P (0)0、[RaC(O)OOKC1-C3 烷基)0]2P (0)0、[RaC (0) SCH2CH2O] 2P (0) O、NH2C (0)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷氧基擬基、C3-C6环烧基、C3-C6环稀基、C3-C6环烧氧基、C3-C6环稀基氧基、C1-C3烧氧基-C1-C6烧氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中， Xlo; X2是0或S ;以及 W 是 R6O-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X2 是 O。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X1 是 0;X2 是 0; M
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，XlO;X2 是 0;W 是 R6O M 是
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R5是
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，V-Y-U-M 是 R5是异丙基；Q是E1，其中G是N(R9);以及R9 是 H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，V-U-Y-M 是
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是
13.根据权利要求I所述的化合物，其中， R1和R2独立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4独立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0; W表示R6X1-或者 H ； R6表示 -C (=X1) TZ ； T表示 0或者单键； Z表示 C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被ー个或两个独立地选自卤素、0H、氧代、NH2、N (C1-C6烷基)2、C2-C4烷氧基羰基NH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基_、杂环基氧基、杂环基、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基和芳基C1-C4烷基羰基NH的取代基所取代；V-U-Y-M 是A (R5)Q 是
14.根据权利要求I所述的化合物，其中， R1和R2独立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4独立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0;W 表示 R6X1-;R6 表示-C(SX1)TZ ； T表示 0或者单键； Z表示 C1-C18烷基-杂环基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基，其中所述C1-C18烷基-杂环基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-杂环基-甲基、[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基可选地被ー个或多个独立地选自卤素、OH、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基氧基、羟基C1-C4烧基和杂环基的取代基所取代； V-U-Y-M 是
15.ー种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自 (4S, 5S)-I-(异丁酰氧基)こ基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3_甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-新戊酰基氧基甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-异丁基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)_3_甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酷； (4S, 5S)-缬氨酰氧基甲基5-[(S)-2-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐； (4S, 5S)-(こ氧基擬氧基)甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3_甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-(异丙氧基擬基氧基)甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； {[(2S)-2-羟基丙酰基]氧基}甲基(45，55)-5-[(25)-2-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3_甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (2S) -2-(こ氧基甲氧基)丙酸基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- {(2S) ~2~ [ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{(4S, 5S) -5- [ (2S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨羰基)-3-甲基丁基]-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基吗啉-4-羧酸酯； (4S, 5S)[(卩比唳-3-基)擬氧基]甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)[(卩比唳-2-基)擬氧基]甲基5-[ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； [(2-甲基丙氧基擬基)氧基]甲基(4S, 5S) -5-{(2S) -2-[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3_甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[(卩比唳_3_基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- {(2S) -2-[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基} -4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(2-甲基-3-吗啉-4-基丙酰基)氧基]甲基(4S，5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (I-甲基哌啶-4-羰氧基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ卩惡烧-5-基-氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ氧戍环-4-基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(3-轻基-2，2- ニ 甲基丙酰基)氧基]甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基 _2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (4-甲氧基节氧基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2, 2_ ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(节氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(批卩定~4~基)擬氧基]甲基(4S, 5S) -5- {(2S) -2- [ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3_甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[(I-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(I, 3- ニ卩惡烧-5-基擬基)氧基]甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(I-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-((2S)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基-IH-咪唑-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基哌啶-4-基)氧基]羰基}氧基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [(I-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基(4S，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[(I-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}氧基)甲基(45，5幻-5-((2幻-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I, 3- ニ卩惡烧-5-基甲氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (批卩定_3_基氧基)甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(ニ甲基氨基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(1_氨基环丙基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐； {[(I-甲基-IH-咪唑-2-基)羰基]氧基}甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 1-{[(1-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M 基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- (I-氨基环丙烧擬氧基)こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)氧代_(2E)_ 丁-2-烯酸；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基I-氮杂双环[2. 2. I]庚烷-4-羧酸酯； {1_[ ({[ ((4S, 5S) -5-( (2S) -2-{[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)羰基]环丙基}甲铵的三氟醋酸盐；1-{[(1-甲基-IH-咪唑-4-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- {[(卩比卩定_3_基)擬基]氧基}こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I- {[(卩比唳 ~2~ 基)擬基]氧基}こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲氧基)-4-氧代丁酸； 1_({[( (4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} _1，3-卩惡唑烧-3-基)擬基]氧基}こ氧基)氧代_ (2E) - 丁 -2-烯酸； (I-甲基哌啶-4-基)甲基(45，55)-5-((25)-2-{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (I-轻基环丙基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3- 基)羰基]氧基}甲基N-戊酰基-N-{[2' -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基} -L-纟颜氨酸酯； (4S, 5S)-こ基5-[⑶-2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) -I-(异丁酸氧基)こ基(4S, 5S) _5_[ (S) ~2~ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) -I-(异丁酸氧基)こ基(4S, 5S) _5_[ (S) ~2~ (3-氨基-2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S) - (N-CBz-缬氨酰氧基)甲基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)-3-甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3-(甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； {[2-甲基-2-(こ氧基甲氧基)丙酰基]氧基}甲基(4S，5S)-5-{(2S)-2-[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨甲酰基]-3-甲基丁基}-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[(3-甲氧基-2,2- ニ甲基_3_氧代丙氧基)擬基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； [({1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)氧基]甲基(4S，5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ト{1_ [(叔_ 丁氧基羰基)氨基]环丙基擬氧基I -こ基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{[ ((4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基 _2，2- ニ 甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}甲基叔-丁基(2E) - 丁 -2-烯ニ酸酯； {[(1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； l_{[((4S,5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]氧基}こ基叔-丁基丁ニ酸酯； l_{[((4S,5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲 基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烧_3_基)擬基]氧基}こ基叔_ 丁基(2E) - 丁 -2-烯ニ酸酯； !-{[(!-甲基-IH-咪唑-5-基)羰基]氧基}こ基(4S, 5S)-5-((2S)-2-{[(3-M基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； I-(卩比淀-3-基氧基)こ基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氣基_2，2~ _■甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3_甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (2-甲基批P定-3-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (3-甲基批卩定-2-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) ~2~ {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {[ (4-甲基噁唑-5-基)羰基]氧基}甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； ({[1_ (轻甲基)环丙基]羰基I氧基)甲基(4S, 5S) -5- ((2S) -2- {[ (3-氨基-2, 2- ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基} -3-甲基丁基)-4- {(2S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； 批唳-3-基甲基(4S, 5S)-5-((2S)-2_{[(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-3-甲基丁基)-4-{(2S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基}-I, 3-噁唑烷-3-羧酸酯；以及 (4S, 5S)-こ基5- [ (S) -2- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基氨甲酰基)_3_甲基丁基]-4- {(S) -2- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯甲基]-3-甲基丁基} -2，2- ニ甲基噁唑烷-3-羧酸酷。
16.一种用于制备根据前述任ー权利要求所述的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4是H，所述方法包括以下步骤 a)在碱性条件下在惰性溶剂或者惰性溶剂的混合物中使式(II)的化合物与式(VIII)的化合物反应以获得式(IX)的化合物
17.通式(IX)的化合物
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗药物。
19.根据权利要求1-15中任一所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防肾素相关的疾病的药物的用途。
20.根据权利要求1-15中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防高血压、心カ衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或者术后再狭窄的药物的用途。
21.一种治疗和/或预防高血压、心カ衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭或者术后再狭窄的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-15中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐给药至需要其的哺乳动物。
22.—种药物组合物，包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
23.ー种药物组合物，包括根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和ー种或多种具有心血管作用的另外的药剂，该另外的药剂优选为缬沙坦、氨氯地 平或者氢氯噻嗪。
全文摘要
本发明涉及一些新颖的式(I)的1,3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂或者肾素抑制剂的前体药物的用途。
文档编号C07D263/04GK102822152SQ201080060983
公开日2012年12月12日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年11月9日
发明者周晓雄, M·A·德米特里, 孙飘扬 申请人:诺瓦德克斯制药股份有限公司