专利名称：一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法
技术领域：
一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，属于生物技术和医药领域。
背景技术：
吡咯并喹呤醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)是上世纪70年代末发现的一种 新的氧化还原酶辅基，它的分子具有平面共轭分子结构、共轭二醌(邻位醌)以及多阴离子 (三个羧基)。吡咯并喹呤醌对神经活性具有保护作用，对淀粉斑块具有抑制作用，对N-甲 基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的兴奋性神经毒同样具有调节作用，并且作为很有潜力 的老年病治疗药物引起了脑神经科学工作者的兴趣。有文献Yanyan Kong, J Radioanal Nucl Chem, 2010报道用PQQ作配体与99mTc络合研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的 变化，但其水溶性较大，影响其进脑量。
发明内容
本发明的目的是提供一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，得以制备放化 纯较高、脂水分配系数较高、带电性从阴离子改变为电中性并且进脑量增加的吡咯并喹啉
醌二甲酯。本发明的技术方案
一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯(99mTc-PQQ-Z)的制备方法，反应总方程式如下
权利要求
1. 一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯，即99mTc-PQQ-Z的制备方法，其特征在于步骤如下(1)5-甲氧基-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的制备a、加入原料在IOOOmL四口烧瓶中，加入34.6mmol 9-羟基-5-甲氧基-6，7，8，9-四 氢-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二甲酯、37. 9mmol 一水合醋酸 铜和600mL 二氯甲烷，搅拌并冷却至10°C ；b、通混合气体反应将步骤a四口烧瓶中所配之原料升温至20°C，连续通入空气和无 水氯化氢气体，流量均为10-20L/h ；6小时后停止通无水氯化氢气体，继续通空气过夜；停 止通空气，在30分钟内缓慢加入28. 4g碳酸氢钠和300mL水配成的溶液，继续搅拌2小时；c、后处理将步骤b所得溶液过滤后用二氯甲烷萃取，分离出水层和二氯甲烷层，二 氯甲烷层待用；所得水层继续用二氯甲烷萃取2-3次，合并二氯甲烷层；用200mL水洗2_3 次；水洗后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后过滤；旋蒸除去二氯甲烷得到粗产品；在得 到的粗产品中加入50mL乙醚搅拌过夜，冰浴冷却重结晶，过滤，所得结晶用30mL乙醚清洗， 50°C干燥得到产品；(2)4，5-二氧-4，5- 二氢化-1 氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9- 二 甲酯PQQ-Z的制备a、加入原料在IOOOmL三口烧瓶中，加入25.9mmol步骤(1)所得产品和500mL乙腈， 搅拌，于干冰浴中冷至_5°C ；b、反应在步骤a的三口烧瓶中加入70克硝酸铈铵和IOOmL水配成的溶液，5分钟内滴 加完毕，滴加完毕后控温在_5°C继续搅拌1. 5小时；将所得反应液强烈搅拌下倒入IOOOmL 冷水中，继续搅拌0.5小时；c、后处理将步骤b所得液体过滤除去铈盐，使用二氯甲烷萃取2-3次，收集二氯甲 烷层；二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过滤，旋蒸去二氯甲烷；收集残留物，将残留物置于由 IOmL甲苯和IOmL乙酸乙酯配成的溶剂中搅拌1小时，过滤收集固体产物；所得固体产物用 乙酸乙酯庚烷体积比为3 1配置的溶剂洗涤，洗涤后溶于300mL 二氯甲烷中，加入4克 硅胶搅拌1小时；将所得溶液用硅藻土进行过滤，收集滤液，蒸干二氯甲烷得到粗产品；粗 产品用硅胶柱层析，先用二氯甲烷洗出杂质，再用二氯甲烷乙酸乙酯体积比为1 1的溶 剂洗出产物PQQ-Z ；(3)锝标记4，5-二氧-4，5- 二氢化-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙 酯-7，9- 二甲酯99mTc-PQQ-Z的制备在容器中加入0. 05mL lmg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0. 05mL lmg/mL的 SnF2盐酸溶液、0. 25mL由步骤(2)产品PQQ-Z配置的10mg/mL的二甲基亚砜DMSO溶液、 37MBq的Na99mTcO4淋洗液0. ImL,再加入pH 8. 5的磷酸盐缓冲液至lmL，100°C水浴加热 30min后室温下冷却即得产品锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯99mTc-PQQ_Z。
全文摘要
一种锝标记吡咯并喹啉醌二甲酯的制备方法，属于生物技术和医药领域。本发明对吡咯并喹呤醌PQQ的结构进行了改造，制备了吡咯并喹啉醌二甲酯PQQ-Z；并进行了99mTc标记，制备得到了99mTc-PQQ-Z；产品99mTc-PQQ-Z放化纯较高、与99mTc-PQQ相比脂水分配系数从-1.49提高到0.67、带电性从阴离子改变为电中性，进脑量是99mTc-PQQ的2倍。
文档编号C07D471/04GK102093351SQ20111002541
公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者周杏琴, 孔艳艳, 张建康, 曹国宪 申请人:江苏省原子医学研究所