专利名称：一种制备18f-flt的工艺及其配套试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及正电子药物及其试剂盒的制备，属于放射性药物及核医学技术领域。
背景技术：
正电子发射计算机断层(PET)是现代生物医学的尖端技术，它可从分子水平显示机体及病灶组织的细胞代谢、细胞功能、细胞增殖状况，是诊断肿瘤和评价肿瘤生物学特性的有利工具。目前常用的PET示踪剂是18F-FDG，但其主要反映体内葡萄糖代谢的情况，不能高特异性、高选择性地检测肿瘤，而且18F-FDG无法分辨肿瘤和炎症。相比之下， 显像DNA合成途径可检测到肿瘤细胞增殖的改变，能分辨出肿瘤和炎症，从而能够特异地诊断肿瘤。18F-FLT是一种胸腺嘧啶类似物，能够和胸腺嘧啶一样进人细胞内，并被细胞质内的人胸苷激酶-1 (thymidine kinase-1, TK_1)磷酸化，但由于3’端氟原子的置换，其磷酸化后的代谢产物不能进一步参与DNA的合成，也不能通过细胞膜返回到组织液而滞留在细胞内。肿瘤细胞在增殖的过程中，DNA的合成需要TK-I上调，加快核苷类底物的合成利用， 因而处于S期的细胞TK-I活性增强，18F-FLT PET通过反映TK-I的活性而间接反映肿瘤细胞的增殖状况，有助于对肿瘤进行良恶性鉴别、疗效评估和预后判断，是具有应用前景的 PET用显像剂。合成18F-FLT的前体较多，主要有5种，但目前报道合成效率最高的前体是 MTR-Nos-Boc-LT (3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧- β -D-胸腺嘧啶核苷)。现有的制备方法，其主要步骤均是1、K222/K2C03将18F-离子从QMA柱淋洗下来，蒸发干燥；2、加入无水乙腈，干燥；3、加入前体，进行亲核取代反应；4、加入盐酸溶液，高温水解；5、加入氢氧化钠，中和；6、最后经纯化去除氟离子等杂质，过无菌滤膜得到无色透明的中性注射液。主要反应如下
但现有合成18F-FLT的工艺存在明显不足(1)合成效率普遍较低，为了提高合成效率，需要的前体用量很大(多在30-40mg)且反应慢，而18F-FLT的前体价格贵，增加前体用量就增加了合成成本；(2)反应中需加入毒性很高的K222，为了去除该K222，现有技术均采用HPLC纯化方法，繁琐并需要时间长，而由于F-18的半衰期为IlOmin左右，延长反应时间会降低合成效率；(3)另外，采用制备型HPLC分离时有比较多的放射性损失在柱上，降低了合成效率，工作量大，不宜推广
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有合成18F-FLT的工艺的缺陷，提供了一种合成效率高、成本低的合成工艺。为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案
一种制备18F-FLT的工艺，步骤如下，a、用QMA柱对加速器生产的18F-进行捕获，然后用季铵盐溶液将QMA柱上的18F-淋洗到反应管里；b、将步骤a中淋洗后所得18F-进行除水；C、将18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT用质子溶剂溶解，加入到步骤b所得的18F-进行亲核氟化反应；d、将步骤c所得亲核氟化产物用盐酸溶液水解，用碱性缓冲溶液中和；e、纯化步骤d的中和液得到产品18F-FLT。进一步地，所述步骤c的亲核氟化反应在密闭条件下加热至100-140摄氏度进行， 反应时间5-20分钟。所述步骤e的纯化过程为，粗产品依次经三氧化二铝柱、C-18柱纯化，再用注射用水洗柱，洗脱液经过无菌过滤后得终产品。制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，包括前体瓶A、洗脱液瓶B、前体溶剂瓶C、酸瓶 D和碱性缓冲溶液瓶E，每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的洗脱液瓶B内包括0. 3-0. 6ml水，0. 3-0. 6ml乙腈，10-40 μ 1季铵盐，所述的季铵盐为TEABC或者TBAHC03。 每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的前体溶剂瓶C内包括l_4ml质子溶剂和0.1-0.細1乙腈，所述的质子溶剂为叔丁醇或T -戊醇或2，3-二甲基-2-丁醇。每 10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的酸瓶D包括2_4ml浓度为lmol/L的盐酸。 每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的碱性缓冲溶液B包括1. 7-3. 7ml浓度为lmol/L的氢氧化钠和2ml浓度为2mol/L的乙酸钠。本发明的优点在于用季铵盐代替K2. 2. 2/K2C03，用惰性质子溶剂溶解前体进行氟化反应，制备中间体的反应是在密闭条件下进行的，盐酸水解完之后利用强碱和缓冲溶液进行中和，HPLC纯化，经过无菌滤膜得到可应用到临床的产品。本发明所述的合成工艺适用于现有的18F-FLT的自动化合成系统，相对于现有合成工艺，本发明的方法是一种高效、高稳定性、高纯度的18F-FLT合成工艺，也可用于制造新型18F-FLT等正电子药物合成模块。
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中
图1是本发明合成的18F-FLT的HPLC分析图，其中，a :FLT, b :18FLT ； 图2是本发明制备的18F-FLT的模型鼠MicroPET显像图
图3是本发明制备的18F-FLT的A549肿瘤MicroPET显像药效评价的时间活度曲线。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。1、试剂盒的组成
制备100个18F-FLT试剂盒，每个试剂盒中的试剂均装在IOml安瓿瓶中，试剂盒包括
4如下主要部分A 前体，在真空干燥条件下，将比例量18F-FLT前体平均分成100份，装在 IOml安倍瓶中，氮气保护。B 洗脱液，C:前体溶剂，D:盐酸，E:缓冲溶液的比例量如表1 所示。 表1实施例1-9数据统计表
权利要求
1.一种制备18F-FLT的工艺，其特征在于步骤如下，a、用QMA柱对加速器生产的 18F-进行捕获，然后用季铵盐溶液将QMA柱上的18F-淋洗到反应管里；b、将步骤a中淋洗后所得18F-进行除水；C、将18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT用质子溶剂溶解，加入到步骤b 所得的18F-进行亲核氟化反应；d、将步骤c所得亲核氟化产物用酸溶液水解，用碱性缓冲溶液中和；e、纯化步骤d的中和液得到产品18F-FLT。
2.根据权利要求1所述的制备18F-FLT的工艺，其特征在于所述步骤c的亲核氟化反应在密闭条件下加热至100-140摄氏度进行，反应时间5-20分钟。
3.根据权利要求1所述的制备18F-FLT的工艺，其特征在于所述步骤e的纯化过程为，粗产品依次经三氧化二铝柱、C-18柱纯化，再用注射用水洗柱，洗脱液经过无菌过滤后得终产品。
4.权利要求1-3所述的制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，包括前体瓶A、洗脱液瓶B、前体溶剂瓶C、酸瓶D和碱性缓冲溶液瓶E，其特征在于每10-30mg 18F-FLT前体 MTR-Nos-Boc-LT所对应的洗脱液瓶B内包括0. 3-0. 6ml水，0. 3-0. 6ml乙腈，10-40 μ 1季铵盐，所述的季铵盐为TEABC或者TBAHC03。
5.根据权利要求4所述的制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的前体溶剂瓶C内包括l_4ml质子溶剂和0. 1-0. 4ml 乙腈，所述的质子溶剂为叔丁醇或T -戊醇或2，3- 二甲基-2- 丁醇。
6.根据权利要求4所述的制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的酸瓶D包括2_細1浓度为lmol/L的盐酸。
7.根据权利要求4所述的制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的碱性缓冲溶液B包括1. 7-3. 7ml浓度为lmol/L的氢氧化钠和2ml浓度为2mol/L的乙酸钠。
全文摘要
一种制备18F-FLT的工艺及其配套试剂盒，涉及正电子药物及其试剂盒的制备，属于放射性药物及核医学技术领域。工艺步骤如下:a、用QMA柱对加速器生产的18F-进行捕获，然后用季铵盐TEABC或者TBAHCO3溶液将QMA柱上的18F-淋洗到反应管里；b、将步骤a中淋洗后所得18F-进行除水；c、将18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT用质子溶剂溶解，加入到步骤b所得的18F-进行亲核氟化反应；d、将步骤c所得亲核氟化产物用盐酸溶液水解，用碱性缓冲溶液中和；e、纯化步骤d的中和液得到产品18F-FLT。相对于现有合成工艺，本发明的方法是一种高效、高稳定性、高纯度的18F-FLT合成工艺，也可用于制造新型18F-FLT等正电子药物合成模块。
文档编号C07H19/073GK102329359SQ20111019793
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者李新平, 虞善友, 郭先伟 申请人:无锡江原安迪科分子核医学研究发展有限公司