专利名称：一种卡托普利和酰托普利的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种卡托普利和酰托普利的合成方法，更进一步来说，本发明涉及一种l-[(2S)-2-甲基-3-巯基-ι-氧代丙基]-L-脯氨酸和D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的合成方法。
背景技术：
卡托普利是由美国百事美施贵宝公司研发的首个血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，作为一个历史悠久的普利类降血压药，临床上广泛用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死等心血管系统疾病。卡托普利即巯甲丙脯酸，其化学名称为l-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，结构式如式(I)所示
权利要求
1. 一种卡托普利和酰托普利的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步骤(1)D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯的制备以D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸与双 (三氯甲基)碳酸酯为原料，在催化剂作用下，于0 120°C反应1 80h，反应结束后，反应液减压蒸馏得到如式(II)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯；所述催化剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-羰基二咪唑、吡啶、对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N- 二甲基乙酰胺或N，N- 二乙基甲酰胺中的一种；所述D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸与双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1 0.3 0.9;(2)酰托普利的制备将L-脯氨酸溶于水中，搅拌下在-10 10°C下滴加如式(II)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯，同时滴加4. 5 5mol/LNa0H溶液，控制反应液pH = 8 9，滴加完毕后反应0. 5 lh，过滤，滤液中滴加5. 9 6. 5mol/L盐酸至pH = 0. 7 1.2，搅拌1 2小时，冷却至-10 10°C静置0.5 10小时，过滤，滤饼烘干后得到如式 (III)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸；所述D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯与L-脯氨酸的物质的量的比为1 1 1.2;(3)卡托普利的制备3.1 3. 5mol/L NH3 ·Η20溶液中，搅拌下投入如式(III)所示的 D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，通氮气保护，10 80°C脱酰基反应0. 5 10小时后滴加5. 9 6. 5mol/L盐酸至pH = 2. 0 2. 5，滴加完毕后，0 70°C保温2 10小时，反应结束后，反应液后处理制得如式(I)所示的l-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸；所述NH3 · H2O溶液的用量以D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的质量计为5. 5 6ml/g。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸与催化剂的物质的量比为1 0. 001 0. 20。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸、双(三氯甲基)碳酸酯与催化剂的物质的量比为1 0.3 0.5 0.01 0.10。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中反应温度30 90°C，反应时间为35 45h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中减压蒸馏方法为控制真空度为5mmHg，先减压蒸馏除去90 100°C的低沸物，再收集110 115°C的馏分得到如式 (II)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤O)中，所述水的用量以L-脯氨酸的质量计为5. 5 6. 5mL/g。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤O)中，D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯与L-脯氨酸的物质的量的比为1 1 1. 1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中脱酰基反应温度为30 60°C，反应时间为2 3小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中反应液后处理方法为 反应结束后，反应液过滤，水洗滤饼，合并滤液，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层， 干燥后过滤，浓缩蒸去溶剂，剩余物冷冻结晶，乙酸乙酯洗涤，烘干得到如式(I)所示的 1- [ (2S) -2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述合成方法按照如下步骤进行(1)D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯的制备按照D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸、双 (三氯甲基)碳酸酯与催化剂的物质的量比为1 0.3 0.5 0.01 0.10投料，于30 90°C反应35 45h，反应结束后，控制真空度为5mmHg，先减压蒸馏除去90 100°C的低沸物，再收集110 115°C的馏分，得到如式(II)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯；(2)酰托普利的制备将L-脯氨酸溶于水中，搅拌下在-5 0°C滴加如式(II)所示的 D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯，同时滴加4. 5 5mol/LNa0H溶液，控制反应液pH = 8 9，滴加完毕后反应0. 5 Ih,过滤，滤液中滴加5. 9 6. 5mol/L盐酸至pH = 0. 7 1. 2，搅拌1 2小时，冷却至-5 0°C静置2 5小时，过滤，滤饼烘干后得到如式(III)所示的 D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸；所述D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯与L-脯氨酸的物质的量的比为1 1 1.1;所述水的用量以L-脯氨酸的质量计为5.5 6. 5mL/ g ；(3)卡托普利的制备3.1 3. 5mol/LNH3 · H2O溶液中，搅拌下投入所述步骤O)中得到的式(III)所示的D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，通氮气保护，30 60°C脱酰基反应2 3小时后滴加5. 9 6. 5mol/L盐酸至pH = 2. 0 2. 5，滴加完毕后，30 50°C保温2 3小时，反应结束后，反应液过滤，水洗滤饼，合并滤液，滤液用乙酸乙酯萃取， 合并乙酸乙酯层，干燥后过滤，浓缩蒸去溶剂，剩余物冷冻结晶，乙酸乙酯洗涤，烘干得到如式(I)所示的l-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸；所述NH3 · H2O溶液的用量以D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸的质量计为5. 5 6ml/g。
全文摘要
本发明公开了一种卡托普利和酰托普利的合成方法D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸与双(三氯甲基)碳酸酯在催化剂作用下，反应制得D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯；将L-脯氨酸溶于水中，滴加D-3-乙酰硫基-2-甲基-丙酰氯和NaOH溶液，控制pH＝8～9，反应制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸；NH3·H2O溶液中，搅拌下投入D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，通氮气保护，10～80℃脱酰基反应，调pH＝2.0～2.5，再保温2～10小时，反应结束后，反应液后处理制得1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。本发明反应条件温和、周期短；反应过程中不需拆分光学异构体，直接分离得到产品卡托普利，且产品的光学纯度高，生产成本低，反应收率高。
文档编号C07D207/16GK102351768SQ20111024912
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月26日 优先权日2011年8月26日
发明者夏建胜, 夏旺, 施湘君, 苏为科, 谢媛媛 申请人:浙江工业大学, 浙江昌明药业有限公司