专利名称：一种3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种胃肠解痉药马来酸曲美布汀关键中间体3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的合成方法。
(ニ)
背景技术：
3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯是合成马来酸曲美布汀的关键中间体，马来酸曲美布汀是法国的Jouveinal公司研制开发的ー种氨基酯类化合物，属于胃肠道动カ药，1970年首次在法国上市，2000年在我国上市；2004年进入国家医疗保险目录。在本发明给出之前，现有技术中3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的合成方法多是以3， 4，5_三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜的氯代反应制备得到。如《黑龙江医药科学》1998，21(3) 48-49中提出如下エ艺:3，4，5_三甲氧基苯甲酸30g(0. Hmol)加至140g的ニ甲苯中，常压脱水。蒸出50mL后，再加入无水三氯化铝0. 15g (0. OOlmol)，保温80°C，在池内慢慢滴加氯化亚砜16. 6g(0. 14mol)。滴毕，升温至85°C，反应2h后制得3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。氯化亚砜エ艺尾气中含大量窒息性的ニ氧化硫，ニ氧化硫排放量是国家环保对大气ー个控制的六个指标之一，三废处理困难，费用高。另外氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备的密封性要求高，投资也较大和生产安全性差等缺点。目前在诸多羧酸制备酰氯的反应中，已渐渐用双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜作为氯化试剂。通常得制法是在有机胺的催化下将羧酸氯化生成酰氯。但是我们在实验中发现，在使用双(三氯甲基)碳酸酯作为氯化试剂的3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成3，4， 5-三甲氧基苯甲酰氯的反应中，采用常规的如三乙胺、DMF等有机胺作为催化剂时反应收率较低，不适于エ业化生产。因此针对以上ェ业生产的不利因素，有必要对现有的ェ艺进行改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种エ艺合理、生产成本低、反应收率高，产品质量好的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下ー种3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，所述合成方法是以3，4，5_三甲氧基苯甲酸和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂中在有机胺催化剂作用下于20 70°C充分反应，制得所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯；反应方程式如下所示
权利要求
1.ー种3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于所述合成方法是以3， 4，5_三甲氧基苯甲酸和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂中在有机胺催化剂作用下于20 70°C充分反应，制得所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯；所述的有机胺催化剂选自下列之一三O-氰基甲基)胺，三(2-氰基乙基)胺，三 (2-氰基丙基)胺，N，N，N，，N，-四(3-氰基甲基)乙ニ胺，N，N，N，，N，-四(3-氰基乙基)乙ニ胺，N，N，N，，N，-四(3-氰基丙基)乙ニ胺，N，N-ニ(3-氰基甲基)苄胺，N，N-ニ (3-氰基乙基)苄胺，N，N-ニ(3-氰基丙基)苄胺，N-(3-氰基丙基)苄胺；所述的反应溶剂选自下列之一甲苯，ニ甲苯，ニ氯甲烷，四氯化碳，1，2-ニ氯乙烷，1， 4- ニ氧六环，乙酸乙酷，正己烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈。
2.如权利要求1所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在干 所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、有机胺的投料物质的量之比为 1 0.33 1.0 0.05 0.3 ；所述反应溶剂的质量用量为3，4，5_三甲氧基苯甲酸的5 20倍。
3.如权利要求1所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于 所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、有机胺的投料物质的量之比为 1 0.33 0.5 0. 1 0.2 ；所述反应溶剂的质量用量为3，4，5_三甲氧基苯甲酸的10 20倍。
4.如权利要求1 3之一所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂N，N，N’，N’ -四(3-氰基丙基)乙ニ胺或三(2-氰基乙基)胺。
5.如权利要求4所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于所述的反应溶剂为ニ氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
6.如权利要求1 3之一所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在干所述的有机胺催化剂N，N，N’，N’ _四(3-氰基丙基)乙ニ胺，所述的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。
7.如权利要求1 3之一所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于反应时间为4 10小时。
8.如权利要求7所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在干反应温度为50 70°C。
9.如权利要求8所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂N，N，N’，N’ -四(3-氰基丙基)乙ニ胺或三(2-氰基乙基)胺，所述的反应溶剂为ニ氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
10.如权利要求8所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于 所述的3，4，5_三甲氧基苯甲酸、双(三氯甲基)碳酸酯、有机胺的投料物质的量之比为 1 0. 33 0. 5 0. 1 0. 2 ；所述的有机胺催化剂N，N，N，，N，-四(3-氰基丙基)乙ニ 胺；所述的反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。
全文摘要
本发明公开了一种3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化学合成方法，所述合成方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，于有机溶剂中在有机胺催化剂作用下于20～70℃充分反应，制得所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。本发明具有工艺合理、生产成本低、反应收率高，产品质量好的优点，适于工业化生产。
文档编号C07C65/21GK102531888SQ20111041175
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者吴华悦, 彭勇, 陈久喜, 高文霞 申请人:温州大学