专利名称：作为具有选择性和生物活性的等排物的多取代氟甲烷的制作方法
技术领域：
本文的公开内容涉及作为有用的生物磷酸酯模拟物的取代三氟甲烷和二氟甲烷。本公开进一步涉及含有取代氟甲烷官能团的组合物、制备此类化合物的方法以及鉴定和利用此类化合物的方法。
背景技术：
生物磷酸酯在原核和真核生物体中的能量转换歧管(manifold)以及生物合成和细胞信号转导通路中发挥核心作用。尽管磷酸化生物分子在细胞过程中具有这种基础性作用，但是研究这些通路的磷酸化生物分子受到明显的限制，因为以往用作这些过程的生物探针的中间体和模拟物都具有独特的带电荷性质(Knowles, J. R. Ada DoisyLecture, University of Illinois at Urbana-Champaign, 1985)。围绕憐酸酯的矛盾之处仍然是生物磷酸酯的独特的阴离子特征和这种官能团的受控制的不稳定性仍然是细胞能量学和调节的难题；然而，正是这些分子性质是试图在分子水平上了解众多细胞过程的那些以及努力对临床结果产生影响的那些所面临的挑战的本质。通过本文公开的综合设计考虑,这些机械化学、生物物理性质和生物磷酸化模拟可以用作针对这些生物过程的小分子询问(interrogation)和由此产生的医学干预的基本途径的三重基础。这种关键生物开关的新型特异性生理稳定的模拟物将大大改善用以更全面地了解围绕磷酸化中间体和化合物的细胞过程的多种途径。此种特异性生物探针将用作分子水平上的强大研究工具，并用作在整个生物体水平上进入诊断报道分子和药物领域的潜在入口。良好设计的特异性模拟物的独特原子特征将会改善用于评价此种适当的探针的多种技术。增加的生物利用度可能与诊断环境中的增强的敏感性直接相关，而在特定靶和受体处较高的效力和较大的选择性可以在临床药物应用中实现。磷酸酯基团与各种生物分子的瞬时、选择性、位点特异性的共价附连是(如果不是分子水平上的细胞调节的基础机制)分子水平上的细胞调节的最基础的机制之一(Dzeja, P. P.和Terzic, A. J Exp Bio 206:2039(2003))。这种电子等排替代在细胞信号转导过程、能量转换、离子通道调节、细胞循环调节、脂质代谢、糖代谢和加工、细胞骨架调节、DNA和RNA模拟以及几乎所有其他生物相关磷酸酯结合事件方面对临床结果产生积极影响的潜能是等排物分子设计的基础扩展。此外，对磷在骨和牙齿发育、代谢和降解过程中所起的结构作用的影响是本公开的进一步设想的应用。
发明概要
本文公开了取代氟甲烷、包含治疗有效量的取代氟甲烷的药物组合物、制备这些氟甲烷的方法，以及使用这些氟甲烷减轻感染和寄生的方法。还公开了鉴定用于调节结合和/或修饰含磷酸酯配体和底物的受体和酶的活性的取代氟甲烷的方法。附图
简述图I是示出本文公开的一些化合物的酶活性的条形图，该酶活性表示为各个对照(无抑制剂)的百分比。
具体实施例方式在一个方面，本文公开了式I的取代三氟甲烷
权利要求
1.一种式I的取代三氟甲烷
2.根据权利要求I所述的化合物，其中所述氨基酸选自由肽、激素和蛋白质组成的组。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中所述碳水化合物选自由糖、低聚糖和多糖组成的组。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A选自由糖基化肽、糖基化激素和糖基化蛋白质组成的组。
5.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A选自由肌醇、异戊烯化中间体、类花生酸前体以及单体和聚合核苷酸组成的组。
6.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述接头X是一系列的2- 12个原子。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中X是氧。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中X是硫、S(O)或S02。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中X是CR1R2或SiR1R2，其中R1和R2各自独立地选自由氢！、烧基、芳基、杂芳基、齒素、轻基、硫醇、氣基、酿、硫酿、烧基胺、_■烧基胺、芳基胺、二芳基胺和烷基芳基胺组成的组；或者 其中X为CR1R2, R1和R2合起来形成羰基(=0)、硫代羰基(=S)或取代烯基(=C)。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中X是硒或Se(O)。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中X是NR3，其中R3选自由氢、烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、巯醇、氨基、醚、硫醚、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺和烷基芳基胺组成的组。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中X是2-12个原子长的取代或未取代接头，其选自由下列组成的组取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代环烷基、取代或未取代环烯基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂脂环基或者取代或未取代醚、取代或未取代硫醚和取代或未取代胺。
14.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是Ib化合物
15.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是选自由酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸组成的组的氨基酸。
16.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式Ic、式Id或式Ie化合物
17.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是葡萄糖或果糖。
18.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式If或式Ig化合物
19.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是鞘氨醇的取代类似物。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述鞘氨醇选自由神经酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂组成的组。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述鞘氨醇选自由脑苷脂和神经节苷脂组成的组。
22.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式(Ih)化合物
23.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是烯醇丙酮酸酯或肌酸。
24.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是在本文公开的一些实施方案中的化合物是式Ii或式Ij化合物
25.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是腺苷二磷酸酯或吡哆醛或其他辅因子。
26.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式Ik或式Il化合物
27.根据权利要求I所述的化合物，其中所述取代基A是脱-膦酸酯草甘膦或脱-膦酸酯高-草甘膦或其他草甘膦类似物。
28.根据权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是式(Im)化合物
29.一种式II的取代二氟甲烷化合物
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是式(IIa)化合物
31.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为氧。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为硫、S(O)或S02。
33.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为CR1R2或SiR1R2，其中R1和R2各自独立地选自由下列组成的组氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、硫醇、氨基、醚、硫醚、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基和胺；或者 X为CR1R2, R1和R2合起来形成羰基(=0)、硫代羰基(=S)或取代烯基(=C)。
34.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为硒或Se(O)。
35.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为NR3，其中R3选自由氢、烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇、氨基、醚、硫醚、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺和烷基芳基胺组成的组。
36.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为2-12个原子长的取代或未取代接头，其选自由下列组成的组取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代环烷基、取代或未取代环烯基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂脂环基、取代或未取代醚、取代或未取代硫醚和取代或未取代胺。
37.根据权利要求29所述的化合物，其中X和Y各自独立地为亚甲基。
38.根据权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是式IIb或式IIc化合物
39.一种包含治疗有效量的式I或式II化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
40.一种调节磷酸烯醇丙酮酸转移酶(PEPT)的活性的方法，其包括使所述PEPT酶与式I或式II中的任一者的化合物接触。
41.根据权利要求40所述的方法，其进一步包括检测所述酶的活性变化，和/或将在所述接触之后所述酶的活性与在所述接触之前所述酶的活性进行比较的步骤。
42.根据权利要求40所述的方法，其中式I或式II化合物是所述PEPT酶的竞争性抑制剂。
43.根据权利要求40所述的方法，其中式I或式II化合物是所述PEPT酶的反竞争性抑制剂。
44.根据权利要求40所述的方法，其中式I或式II化合物是所述PEPT酶的非竞争性抑制剂。
45.根据权利要求40所述的方法，其中式I或式II化合物是所述PEPT酶的混合抑制剂。
46.根据权利要求40所述的方法，其中在体内使所述酶与式I或式II化合物接触。
47.根据权利要求40所述的方法，其中在体外使所述酶与式I或式II化合物接触。
48.根据权利要求40所述的方法，其中式I或式II化合物相对于利用磷酸烯醇丙酮酸酯作为底物的其他酶而言选择性地调节所述PEPT酶的活性。
49.根据权利要求40所述的方法，其中所述PEPT酶选自由细菌PEPT酶、真菌PEPT酶、植物PEPT酶、锥虫PEPT酶、原生动物PEPT酶或表达PEPT酶的任何其他非哺乳动物生物体组成的组。
50.一种减轻受试者的细菌、真菌或锥虫感染或寄生的方法，其包括鉴定需要它的受试者；和向所述受试者施用治疗有效量的式I或式II化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述感染或寄生由媒介生物性疾病，如疟疾、恰加斯病、昏睡病、利什曼病或莱姆病引起，或者是选自由侵入性手术、抗生素治疗和抗病毒治疗组成的组的医学治疗的非预期后果。
52.一种鉴定调节PEPT酶活性的化合物的方法，其包括使所述PEPT酶与式I或式II的多种化合物一次一种地接触；将在与每种化合物接触之后所述酶的活性与在所述接触之前所述酶的活性进行比较；以及选择在所述接触之后改变所述酶的活性的式I或式II中任一者的化合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述酶位于细胞内。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述酶位于表达所述酶的细胞提取物内。
55.—种鉴定对于感染和非哺乳动物寄生的治疗有效的化合物的方法，其包括使式I或式II化合物与选自由细菌PEPT酶、真菌PEPT酶、植物PEPT酶、锥虫PEPT酶、原生动物PEPT酶或表达PEPT酶的任何其他非哺乳动物生物体组成的组的酶接触；将在与每种化合物接触之后所述酶的活性与在所述接触之前所述酶的活性进行比较；以及选择在所述接触之后改变所述酶的活性的化合物。
56.—种调节利用磷酸化分子作为底物的酶的活性的方法。
57.—种调节产生作为产物的磷酸化分子的酶的活性的方法。
58.—种调节激酶的活性的方法。
59.—种调节磷酸酶的活性的方法。
60.一种调节利用磷酸化分子作为配体的受体的活性的方法。
61.一种调节利用磷酸化分子作为辅因子的酶的活性的方法。
62.一种调节对磷酸化分子有亲和力的大分子的活性的方法。
63.一种调节对磷酸化分子有亲和力的分子的活性的方法。
全文摘要
本文公开了取代氟甲烷、包含治疗有效量的取代氟甲烷的药物组合物、制备这些氟甲烷的方法，以及使用氟甲烷减轻感染和寄生的方法。还公开了鉴定用于调节结合和/或修饰含磷酸酯配体和底物的受体和酶的活性的取代氟甲烷的方法。
文档编号C07C19/08GK102811989SQ201180013351
公开日2012年12月5日 申请日期2011年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者M·E·海蒂格尔 申请人:Meh联合公司