专利名称：用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯的制作方法
用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年4月14日提交的美国临时申请号61/324，224的权益，为了所有目的，将其完整并入本文。
关于在联邦资助的研究或开发下作出的发明的权利的声明
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款号 AI-071803、AI-076558和AI-074057的政府资助下完成的。政府在该发明中享有一定的权利。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因，其感染了约一亿七千万人。 针对用于慢性HCV感染的改善治疗方法的开发的抗病毒研究主要集中于NS5B聚合酶的抑制剂。例如，参见Brown, N. A. , 2009, Expert Opin. Investig. Drugs 18:709-725。实际上，由于现有的基于干扰素的治疗的不足，丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗仍然是重大的未得以满足的医疗需求。例如，参见 Falck-Ytter, Y.等，2003，Ann. Intern. Med. , 136:288-292。在美国，有3-4百万人具有慢性HCV感染。例如,参见Armstrong, G. L.等,2006, Ann. Intern. Med.，144:705-714。对于HCV，大量药剂(agent)目前处于临床开发中，包括NS3蛋白酶抑制剂和NS5B抗病毒核苷以及非核苷聚合酶抑制剂。例如，参见Sarrazin，C. & Zeuzem, S.， 2010, Gastroenterology, 138:447-462。临床和体外数据显示使用蛋白酶和非核苷聚合酶抑制剂时耐受性易于发展。例如，参见Sarrazin, C等,2007, Gastroenterology, 132:1767-1777 ；McCown, M. F.等，2009，Antimicrob. Agents Chemother. , 53:2129-2132 ； Howe, A. Y. M 等，2008, Antimicrob. Agents Chemother.，52:3327-3338。革巴向 NS5B RNA 依赖性RNA聚合酶的催化位点的核苷抑制剂已显示出跨越不同的HCV基因型的活性。例如， 参见 McCown M. F.等，2008，Antimicrob. Agents Chemother.，52:1604-1612。
用于慢性丙型肝炎的现有治疗包括每周注射聚乙二醇化的(pegylated) a-IFN(peglFN)和每天口服三氮唑核苷(RBV)的联合治疗。PeglFN/RBN治疗在>75%的被HCV基因型-2 (HCV-2)和基因型-3 (HCV-3)感染的患者中是有效的，但北美洲、欧洲和日本的大多数患者是被HCV基因型-I (HCV-I)感染的，且仅约40-50%的HCV-I患者响应于 peglFN/RBV 治疗。
目前仅少数抗-HCV核苷处于临床研究中。参见表A。
表A.开发中的所选择的HCV聚合酶和蛋白酶抑制剂,得自(Brown, N. A.，Expert Opin.Investig. Drugs 18:709-725(2009))。
权利要求
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上接受的盐或溶剂化物
2.权利要求I的化合物，其中B是未取代的腺嘌呤、未取代的胸腺嘧啶、未取代的鸟嘌呤、未取代的胞嘧啶或未取代的尿嘧啶。
3.权利要求I的化合物，其中B是取代的腺嘌呤、取代的胸腺嘧啶、取代的鸟嘌呤、取代的胞嘧啶或取代的尿嘧啶。
4.权利要求3的化合物，其中B是2，6-二氨基嘌呤。
5.权利要求3的化合物，其中B是6-甲氧基嘌呤或6-0-甲基鸟嘌呤。
6.权利要求1-5任一项的化合物，具有式(Ia)的结构
7.权利要求1-6任一项的化合物,其中R1是未取代的烧基、未取代的环烧基或未取代的芳基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1是未取代的烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R1是未取代的C1-Cltl烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R1是甲基、乙基或异丙基。
11.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1是未取代的环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1是未取代的C3-C8环烷基。
13.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1是未取代的芳基。
14.权利要求13的化合物，其中R1是苯基。
15.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1是取代的烷基、取代的环烷基或取代的芳和
16.权利要求15的化合物，其中R1是取代的烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R1是取代的C1-Cltl烷基。
18.权利要求16的化合物，其中R1是卤代烷基。
19.权利要求15-18任一项的化合物，其中R1是-CF3。
20.权利要求15-17任一项的化合物，其中R1是被取代或未取代的芳基所取代的烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R1是苄基。
22.权利要求15的化合物，其中R1是取代的环烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R1是取代的C3-C8环烷基。
24.权利要求15的化合物，其中R1是取代的芳基。
25.权利要求24的化合物，其中R1是取代的苯基。
26.权利要求1-5任一项的化合物，具有其中L1是键和R1是卤素的式(Ib)的结构
27.权利要求26的化合物，其中R1是氟。
28.权利要求1-27任一项的化合物，其中R2具有式(II)的结构-L1-O-R3 (II)其中L1是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚环烷基、或者取代或未取代的亚芳基；R3是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的芳基。
29.权利要求28的化合物，其中R3是取代或未取代的C8-C24烷基。
30.权利要求28的化合物，其中L1是未取代的C1-C5亚烷基。
31.权利要求1-30任一项的化合物，其中R2是十八烷基氧基乙基、十六烷基氧基乙基、 十六烧基氧基丙基、15-甲基-十六烧基氧基丙基、15-甲基-十六烧基氧基乙基、14-甲基_十四烧基氧基丙基、14-甲基-十四烧基氧基乙基、14-环丙基-十四烧基氧基丙基、 14-环丙基-十四烧基氧基乙基或1_0_十八烧基-2-0-节基_sn_甘油基。
32.权利要求28-31任一项的化合物，具有式(Ial)-(Ia7)的结构
33.权利要求I的化合物，具有结构
34.权利要求1-26任一项的化合物，其中R2是磷酸根。
35.权利要求1-26任一项的化合物，其中R2是二磷酸根。
36.药物组合物，其包含权利要求1-35任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
37.抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶的方法，包括使包含所述病毒RNA依赖性RNA聚合酶的细胞与有效量的权利要求1-36之一的化合物接触，从而抑制所述病毒RNA依赖性 RNA聚合酶。
38.抑制病毒逆转录酶的方法，包括使包含所述病毒逆转录酶的细胞与有效量的权利要求1-36之一的化合物接触，从而抑制所述病毒RNA依赖性RNA聚合酶。
39.抑制丙型肝炎病毒或人反转录病毒的复制的方法，包括使权利要求1-36之一的化合物与被丙型肝炎病毒或人反转录病毒感染的细胞接触，从而抑制所述丙型肝炎病毒或人反转录病毒的复制。
40.治疗被丙型肝炎病毒或人反转录病毒感染的受试对象的方法，包括将有效量的权利要求1-36之一的化合物给药至需要其的受试对象。
全文摘要
本发明提供了尤其是具有降低的毒性和增强的抗病毒活性的无环核苷膦酸酯化合物，及其药学上接受的盐和溶剂化物。还提供了将公开的化合物用于以下的方法抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶、抑制病毒逆转录酶、抑制病毒(包括丙型肝炎病毒或人反转录病毒)的复制、以及治疗被病毒(包括丙型肝炎病毒或人反转录病毒)感染的受试对象。
文档编号C07H21/00GK102939291SQ201180029364
公开日2013年2月20日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者K.Y.霍斯泰特勒, J.R.比德尔, N.瓦利亚瓦 申请人:加利福尼亚大学董事会