专利名称：一种半胱氨酸衍生物、非离子型聚半胱氨酸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种半胱氨酸衍生物、非离子型聚半胱氨酸及其制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
氨基酸作为人体的基本组成成分具有其它材料不可比拟的生物相容性和生物可降解性，同时氨基酸含有许多可以利用的官能团来改性和制备具有特定功能的聚多肽。因此基于天然氨基酸的高分子材料被广泛地用于多个材料领域，一般的，可采用多种聚合方法合成聚氨基酸多肽，如液相合成、固相合成、NCA开环聚合以及基因工程生物合成等方法。智能高分子材料的研究是新技术、新功能材料产生的源泉和研究热点。智能材料是指对外界环境的物理或者化学刺激，材料的物理或者化学性质能够发生相应的突变的一类材料。因此通过分子 结构的设计，对天然氨基酸进行化学修饰，引入一些新的官能团来制备新的功能性氨基酸单体，进而能够创造具有不同物理化学性质的聚氨基酸材料，进一步用不同的多肽合成方法制备具有特殊性能的多肽，以及通过聚合反应制备均聚物或与其他氨基酸共聚制备嵌段共聚物，使其合成的多肽具有特定的功能。综上所述，发展高效、高选择性的有机反应来制备功能氨基酸单体是合成中的一个难点，具有很大的挑战性；新的功能氨基酸单体可以进一步用于制备新性能和新功能的高分子材料。我们知道，巯基能够与活化的烯烃双键如丙烯酸酯或丙烯酰胺等在弱碱性的条件下发生迈克尔加成反应，生成硫醚。这类反应具有反应速率快，反应条件温和，定量反应的特点，被称为“点击化学”反应。因此，利用迈克尔加成反应制备带有新型官能团的功能性氨基酸单体，具有合成方法简单，绿色环保等优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种半胱氨酸衍生物及其制备方法；本发明的另一个目的是提供一种非离子型聚半胱氨酸及其制备方法。本发明提供的式(I)所示半胱氨酸衍生物，
权利要求
1.式(I)所示半胱氨酸衍生物，
2.根据权利要求1所述的半胱氨酸衍生物，其特征在于:所述烷氧羰基为叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基为苯甲氧羰基或芴甲氧羰基。
3.权利要求1或2所述半胱氨酸衍生物的制备方法，包括如下方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)中的步骤: 方法(a)、 (1)聚乙二醇单甲醚与式(V)所示丙烯酰氯化合物在碱性化合物a存在的条件下进行反应得到式(V1-1)所示化合物，式(V)和式(V1-1)中，R2SH或甲基，式(V1-1)中，X为I 9之间的自然数； (2)式(V1-1)所示化合物与半胱氨酸在弱碱性条件下进行反应即得式(1-1)所示半胱氨酸衍生物，式(1-1)中，R2 SH或甲基，X为I 9之间的自然数；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于: 方法(a)中，步骤(I)中，所述聚乙二醇单甲醚与式(V)所示丙烯酰氯化合物的摩尔份数比为1: (1-2);所述聚乙二醇单甲醚与碱性化合物a的摩尔份数比为1: (1-2);所述反应的温度为0°C 25°C，时间为12 48h ； 步骤(2)中，所述半胱氨酸与式(V1-1)所示化合物的摩尔份数比为1: (1-2);所述弱碱性条件的pH值为7 8 ;所述反应的温度为20°C 30°C，时间为8 48h。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于: 方法(b)中，式(1-1)所示半胱氨酸衍生物与所述碱性化合物b的摩尔份数比为I: (I 5);式(1-1)所示半胱氨酸衍生物与式(VII)或式(VIII)所示化合物的摩尔份数比为1: (I 1.5);所述反应的溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环或丙酮；所述反应的温度为(TC 30°C，时间为4 24h。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于: 方法(c)中，步骤(I)中，式(IX)所示溴代烷基醇与叠氮钠的摩尔份数比为1: (I 10);所述反应的溶剂为二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、水或二甲基亚砜；所述反应的温度为60°C 120°C ;所述反应的时间为12 48h ； 步骤(2)中式(IX-1)所述叠氮烷基醇与式(V)所示丙烯酰氯化合物的摩尔份数比可为1: (I 2)，具体可为1: 1.2 ;式(IX-1)所述叠氮烷基醇与所述碱性化合物a的摩尔份数比为1: (I 2);所述反应的温度为0°C 25°C，时间为12 48h ； 步骤(3)中，半胱氨酸与式(V1-2)所示化合物的摩尔份数比可为1: (I 2);所述弱碱性条件的pH值可为7 8 ;所述反应的温度可为20°C 30°C，时间可为8 48h。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于: 方法(e)中，步骤(I)中，式(X)所述炔基烷基醇与式(V)所示丙烯酰氯化合物的摩尔份数比为1: (I 2);式(X)所述炔基烷基醇与所述碱性化合物的摩尔份数比为1: (I 2);所述反应的温度为0°C 25°C，时间为12 48h ； 步骤(2)中，半胱氨酸与式(V1-3)所示化合物的摩尔份数比为1: (I 2);所述弱碱性条件的pH值为7 8 ;所述反应的温度为20°C 30°C，时间为8 48h。
8.根据权利要求3-7中任一所述的方法，其特征在于:所述碱性化合物a为三乙胺、批啶或N-甲基吗啉； 所述碱性化合物b为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾； 所述弱碱性条件通过碱性物质进行调控，所述碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、吡啶和N-甲基吗啉中至少一种。
9.式(i)所示非离子型聚半胱氨酸，
10.式(i)所示非离子型聚半胱氨酸的制备方法，包括如下步骤 (1)权利要求1或2所述半胱氨酸衍生物与三光气进行反应得到N-羧基-环内酸酐化合物； (2)所述N-羧基-环内酸酐化合物在引发剂的作用下进行聚合反应即得所述非离子型聚半胱氨酸。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于:步骤(I)中，所述半胱氨酸衍生物与三光气的摩尔份数比为1: (0.30 0.50);所述反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷；所述反应的温度为35°C 55°C，时间为4 6h ;所述反应在惰性气氛下进行。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于:步骤(2)中，所述引发剂为伯胺、仲胺、叔胺、六甲基二硅胺、1，5_环辛二烯-1，2-二(二乙基膦基)乙烷-镍(零价)络合物或1，5-环辛二烯-二联吡啶-镍(零价)络合物；所述引发剂与所述N-羧基-环内酸酐化合物的摩尔份数比为 1: (50 200);所述聚合反应的温度为20°C 50°C，时间为24 72h;所述聚合反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氧六环。
全文摘要
本发明提供了一种半胱氨酸衍生物、非离子型聚半胱氨酸及其制备方法。该半胱氨酸衍生物如式(I)所示，该非离子型聚半胱氨酸的结构式如式(i)所示；其中，R1为H、取代或未取代的烷氧羰基或芳烷氧羰基，R2为H或甲基，R3为式(II)所示聚乙二醇单甲醚基、式(III)所示叠氮烷基或式(IV)所示炔烷基；本发明提供的制备方法原料来源广泛，可以从现有的商业途径获得，成本低廉，合成方法简单易行；本发明提供的非离子型聚半胱氨酸具有水溶性、温度响应性等性质或者带有可进一步发生“点击化学”反应的炔基或叠氮基官能团，其温度响应性(即低临界溶解温度)可以通过侧链乙二醇单元的长度以及两种不同侧链乙二醇单元长度的氨基酸无规共聚来调节；本发明提供的非离子型聚半胱氨酸在控制释放、生物传感器等领域有广泛的应用前景。
文档编号C07C323/58GK103204789SQ20121001242
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者李志波, 沈勇, 付小会 申请人:中国科学院化学研究所