专利名称：埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为(S)-5-甲氧基-2-[[4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S15埃索美拉唑属于异构体质子泵抑制剂，质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。
埃索美拉唑盐是通过埃索美拉唑成盐修饰得到的，埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用，常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁。
目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的收率和纯度，而且影响埃索美拉唑盐的收率和纯度。埃索美拉唑的制备方法有外消旋体奥美拉唑拆分法、奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法和生物化学氧化法，但是由于外消旋体奥美拉唑拆分法会浪费一半的奥美拉唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在工业上的大规模使用受到限制；生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低，所以其应用也受到限制；目前常见的制备埃索美拉唑的方法为奥美拉唑硫醚物不对称催化氧化法，例如国际专利申请 W096/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚物得到S-奥美拉唑的方法；国际专利申请W003/089408描述了在手性单齿(S) -(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。但是，在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物和砜，影响埃索美拉唑及其盐的收率及纯度，难以实现工业化生产。发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑盐的制备方法，本发明提供的制备方法降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了埃索美拉唑及埃索美拉唑盐的收率和纯度。
本发明提供了一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括
a、2_氣甲基_4_硝基_3，5_ 二甲基卩比唳盐酸盐、无机喊和5_甲氧基-2-疏基苯并咪唑在水中反应，得到具有式(I)结构的化合物，
权利要求
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，包括a、2-氯甲基-4-硝基-3，5- 二甲基吡啶盐酸盐、无机碱和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑在水中反应，得到具有式(I)结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性诱导剂为(1S，2S)_(+)-2-氨基环己醇盐酸盐；所述催化剂包括催化剂载体和负载于所述催化剂载体上的Mo。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，在1(T30°C条件下向所述有机溶剂中加入氧化剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、4-甲基-2-戊酮或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c中，所述反应温度为35 45°C， 反应时间为5 8小时。
8.一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括无机镁盐、水和权利要求f 7任意一项所述的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应，得到埃索美拉唑镁。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将无机镁盐、水和埃索美拉唑盐在有机溶剂中反应得到的反应产物用酮重结晶，得到埃索美拉唑镁二水合物。
10.一种埃索美拉唑的制备方法，包括将权利要求1、任意一项所述的制备方法制备得到的埃索美拉唑盐溶解在溶剂中，调节pH值至7 8，得到埃索美拉唑。
全文摘要
本发明以2-氯甲基-4-硝基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐和5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑为起始原料，经过缩合、不对称氧化、甲氧化来制备埃索美拉唑盐，该制备方法重复性好，操作简单，易于工业化生产，且该制备方法制备条件温和，并在制备过程中降低了杂质氮氧化物和砜的产生，提高了所述埃索美拉唑盐的收率和纯度。
文档编号C07D401/12GK102993181SQ20121057477
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者宋伟国, 褚亚飞, 高东圣, 董良军, 杨磊, 王伟, 田梅, 吕伟香, 刘 东 申请人:寿光富康制药有限公司