控制线虫的小分子化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及参与线虫信号的化合物。
【专利说明】控制线虫的小分子化合物
[0001]本申请要求享有2011年8月8日提交的美国临时申请序号61/521，295、2012年4月4日提交的美国临时申请序号61/620，348的权益，各自在此全文引入作为参考。
[0002]本发明是由国家卫生研究院(National Institutes of Health)给予的第GM088290、GM085285、和T32GM008500号资助的美国政府支持下作出的。美国政府享有本发明的某些权利。
发明领域
[0003]本发明涉及参与线虫信号的小分子化合物。
[0004]发明背景
[0005]物种个体之间的交流依赖许多不同的感觉输入包括化学、机械、听觉或视觉线索(EDWARD 0.WILSON, S0C10B10L0GY :THE NEW SYNTHESIS(25th anniv.ed.2000))D 化学信号或许是生物间最古老的交流形式(EDWARD 0.WILSON, S0C10B10L0GY:THE NEWSYNTHESIS (25th anniv.ed.2000) ; Wyatt, Nature457:262 - 63(2009))，而且化学信号的分析和它们传递的行为对于理解内部和互相间特定相互作用的生态学和进化动力学具有重要意义。
[0006]以个体计数，线虫属于世界上最丰富的动物(SIEVERT L0RENZEN:THE PHYLOGENETIC SYSTEMATICS OF FREELIVING NEMATODES (The RaySociety, London, 1994))。它们居住于硫磺沉积物、深海沟、哺乳动物、昆虫、植物、北极冰、和许多其它栖息地,使它们成为地球上最成功的动物类之一(Nussbaumer等，Aquat.Microb.Ecol.34:239 - 46 (2004) ; ISTVAN ANDRASSY:EV0LUT10N AS A BASIS FOR THESYSTEMATIZATION OF NEMATODES(Budapest, 1976);Tietjen, Deep - Sea Res.36:1579 -94(1989);Aben - Athar, Rev.Bras.Med.2:89 - 94(1951);Lutz, Weitere Mittheilungen3:425 - 28(1888) ;Blaxter, Science282:2041 - 46(1998))。已经对许多线虫行为进行了研究，如在根、细菌、沙、琼脂和肠中寻找配偶(mate finding) (DONALD L.LEE:THE BIOLOGYOF NEMATODES (CRC Press, London, 2002))。关于线虫信息素系统了解得很少。尽管进行了许多尝试去鉴定线虫信息素(DONALD L.LEE: THE BIOLOGY OF NEMATODES (CRCPress, London, 2002)),但只在极少数物种中成功鉴定(Jaffe 等，J.Chem.Ecol.15:2031 -43 (1989) ; Srinivasan 等，Nature454:1115 - 18 (2008) ; Jeong,等，Nature433: 541 -45(2005) ; Butcher 等，Nat.Chem.Biol.7:420 - 22 (2007) ; Pungaliya 等，PNAS19:7708 -13(2009))。
[0007]自由生活的线虫秀丽隐杆线虫(C.elegans)作为社会行为如觅食、种群密度感觉、交配和群聚的模型体系被广泛应用(de Bono&Maricq, Annu.Rev.Neurosc1.28:451 - 501(2005))。昆虫致病性线虫(EPN)，如异小杆线虫属种(Heterorhabditis spp.)和斯氏线虫属种(Steinernema spp.)是在共生细菌的帮助下杀死和消耗它们宿主的专性昆虫寄生虫(Kaya&Gaugler, Annu.Rev.Entomo1.38:181 - 206(1993))。秀丽隐杆线虫(C.elegans)典型地见于腐烂的植物材料中(Barriere&Felix, Curr.Biol.15:1176 - 84(2005))。在标准实验室条件下它在 3.5 天内完成其生命周期。当条件对正常的生长发育不利时，如高温、高密度、或低食物可利用，它形成休眠期幼虫(可替代的第三幼虫)。这种特殊化的生命期，不需进食并能耐抗应激条件(Golden&Riddle, Dev.Biol.102:368 - 78(1984);Golden&Riddle, Science218:578 -80(1982) ;Golden&Riddle, PNAS81:819 - 23(1984))，类似于昆虫致病性线虫的 IJs 和植物寄生的大豆根结线虫的第二期幼体(J2) (Paul De Ley:A Quick Tour of NematodeDiversity 和 The Backbone of Nematode Phylogeny(WormBook, ed.The C.elegansResearch Community, 2006))(根结线虫属(Meloidogyne spp)),它们同样适应于经历对正常的生长发育不利的生存条件。在食物资源耗尽时或当过度拥挤时，昆虫致病性线虫的感染幼体(IJs)和自由生活线虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)的休眠期幼虫表现出分散行为(Golden&Riddle, Dev.Biol.102:368 - 78(1984) ;Rolston 等，J.Nematol.38:221 - 28(2006) ;Abebe 等，J.Exp.Biol.213:3223 - 29(2010))。
[0008]关于秀丽隐杆线虫(C.elegans),从早期的幼虫期(LI)进入休眠期(dauerstage)可通过信息素称为 daumone 调节(Jeong 等，Nature433:541 - 45 (2005))。鉴定daumone之后,在秀丽隐杆线虫(C.elegans)中发现了许多相关的化合物(Butcher等,Nat.Chem.Biol.3:420 - 22(2007) ;Butcher 等，PNAS105:14288 - 92(2008) ; Srinivasan 等，Nature454:1115 - 18 (2008) ; Butcher 等，Org.Lett.11: 3100 - 03 (2009) ; Pungaliya 等，PNAS106:7708 - 13(2009) ;von Reuss 等，J.Am.Chem.Soc.134(3):1817 - 24(2012))。所有这些化合物含不寻常的二脱氧糖(dideoxysugar)蛔糖并总称为蛔苷。
[0009]秀丽隐杆线虫(C.elegans)的研究表明此类小分子信息素调节性别特异性吸引、排斥、群聚、嗅觉可塑性、和进入休眠期(一种抗应激的生活期)，共同证实蛔苷传递许多秀H13 隐杆线虫(C.elegans)行为(Srinivasan 等，Nature454:1115 - 18 (2008) ;Macosko 等，Nature458:1171 - 7 5(2009) ; Yamada 等，Science329:1647 - 50(2010) ;Butcher 等，Nat.Chem.Biol.3:420 - 22(2007))。由于在任何其它动物门中还没有发现蛔苷(Bartley等，J.Nat.Prod.59 (10): 921 - 26 (1996))，蛔苷可能包含可调节多种线虫物种的重要暗示(cues)的线虫特异性化学编码。尽管它们对于秀丽隐杆线虫(C.elegans)生物学的许多方面很重要，然而，对蛔苷结构、生物合成、和恒稳态、以及它们可生产和/或影响其它线虫将程度的认识，仍然不完全。
[0010]本发明旨在克服技术上的这些缺陷及其它缺陷。
发明概要
[0011]本发明的一方面涉及分离的式I化合物:
[0012]
【权利要求】
1.一种分离的式I化合物:
2.根据权利要求1的化合物，其中R1独立地为-C(R')3，- OR, - N(R)2,卤素，卤代烷基，链烯基，或卤代烯基；其中每个R独立地为H,卤素,烷基，或链烯基，且每个R'独立地为卤素或链烯基；且F独立地为不存在，H，-C(R)3, - OR, -N(R)2，卤素，烷基，卤代烷基，链烯基，或卤代烯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1为链烯基且f不存在或为H。
4.根据权利要求1的化合物
5.根据权利要求4的化合物，其中化合物为式ID化合物:
6.根据权利要求4的化合物，其中化合物为式IN化合物:
7.根据权利要求6的化合物，其中化合物为:
8.根据权利要求1的化合物，其中R5为H，-OR6,- OCR6R7R8, - CR6R7R8, -NH2,-NR6R7, - CR6R7C (O) NHR8,卤素，卤代烷基，链烯基，卤代烯基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂环基，环烷基，环烯基，酰基，氨基酸，或核苷。
9.根据权利要求8的化合物，其中R5为—OR6,- OCR6R7R8, - CR6R7R8, - NR6R7或-CR6R7C (O) NHR8。
10.根据权利要求9的化合物，其中R5为-0CHR6R7。
11.根据权利要求9的化合物，其中R6和R7各自独立地为烷基或芳基，其中烷基或芳基任选地被独立地选自-OR8、- C (O) R8、和-NHC (O) R8的一个或多个取代基取代。
12.根据权利要求8的化合物，其中R8为H、-OH、-NH2、烷基、嘌呤、或嘧唆，其中烷基、嘌呤、或嘧啶任选地被独立地选自-COOH和含5或6个碳原子的单糖中的一个或多个取代基取代。
13.根据权利要求8的化合物，其中R5选自:
14.根据权利要求8的化合物，其中化合物为下式的化合物:
15.根据权利要求8的化合物，其中化合物为下式的化合物:
16.根据权利要求1的化合物，其中R5为与式I另一单元的R3或R4连接的直连键，形成含有至少两个式I的单元的化合物。
17.根据权利要求16的化合物，其中每个R1独立地为H或烷基。
18.根据权利要求16的化合物，其中化合物为式IE、IE,、IF、或IF'化合物:
19.根据权利要求18的化合物，其中化合物为式IE或IE'化合物。
20.根据权利要求18的化合物，其中化合物为式IF或IF'化合物。
21.根据权利要求18的化合物，其中每个R1独立地为H或烷基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R1为-CH3。
23.根据权利要求18的化合物，其中R2a和R2b之一为-(CH2)nC(O)-。
24.根据权利要求18的化合物，其中R2a和R2b均为-(CH2)nC(O)-。
25.根据权利要求18的化合物，其中R3为H。
26.根据权利要求18的化合物，其中每个R4独立地为H或-C(0)R8。
27.根据权利要求26的化合物，其中R8为任选地被-NHC(O)R9取代的烷基。
28.根据权利要求27的化合物，其中R9为H或-NH2。
29.根据权利要求18的化合物，其中化合物选自:
30.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地为-CR6R7R8,卤代烷基，链烯基，卤代烯基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，环烯基，酰基，氨基酸，核苷，或-(CO) R8其中R8为H，-C(R)3, - [C(R)2Jn4NHC(O)R9, - [C(R)2Jn4C(O) (NH)R9, -OR, _ N(R)2，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，环烯基，嘿呤，喃唳，或含5或6个碳原子的单糖，其中烷基、环烷基、环烯基、嘌呤、嘧啶、或单糖任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代:-C(R)3, -OR9,-C (0) R9, - NHC (0) R9，卤素，烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，和含5或6个碳原子的单糖。
31.根据权利要求30的化合物，其中R3和R4各自为-C(O)R80
32.根据权利要求31的化合物，其中R8为被-NHC(O)NH2或含5或6个碳原子的单糖二者之一取代的烷基。
33.根据权利要求32的化合物，其中R8为被己糖取代的烷基。
34.根据权利要求33的化合物，其中己糖为葡基。
35.根据权利要求30 的化合物，其中 R8 为—[CH2Jn4NHC(O)R9^ - [CH2Jn4C(O) (NH)R90
36.根据权利要求35的化合物，其中R9为被选自-OH、苯基、酚、和羧基苯基的一个或多个取代基取代的烷基或芳基。
37.根据权利要求30的化合物，其中R3和R4中至少一个选自:
38.根据权利要求1的化合物，其中化合物为式I"化合物。
39.根据权利要求38的化合物，其中化合物为式I"化合物:
40.根据权利要求38的化合物，其中R1为H或烷基；且Rl'不存在或为H。
41.根据权利要求40的化合物，其中R1为-CH3。
42.根据权利要求38的化合物，其中R2为-(CH2)nC(O)R5。
43.根据权利要求38的化合物，其中R3为H。
44.根据权利要求38的化合物，其中R4为H。
45.根据权利要求38的化合物，其中R5为-OH或-OCHR6R70
46.根据权利要求45的化合物，其中R6和R7各自独立地为烷基或芳基，其中烷基或芳基任选地被独立地选自-OR8、- C (O) R8、和-NHC (O) R8的一个或多个取代基取代。
47.根据权利要求45的化合物，其中R8存在且为H、-OH、_NH2、烷基、嘌呤、或嘧啶，其中烷基、嘌呤、或嘧啶任选地被独立地选自-COOH和含5或6个碳原子的单糖中的一个或多个取代基取代。
48.根据权利要求38的化合物，其中化合物选自:
49.一种分离的式I化合物:
50.一种分离的化合物，其包含: 至少一个核碱基， 至少一个脂肪酸， 至少一个氨基酸，和 至少一个糖； 其中至少一个核碱基、至少一个脂肪酸、至少一个氨基酸、和至少一个糖通过共价键连接；且 其中化合物的分子量低于约2，OOOg/mol。
【文档编号】C07H15/04GK103958538SQ201280048047
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年8月8日 优先权日:2011年8月8日
【发明者】F·C·施罗德, S·H·范茹斯, A·乔, P·W·斯滕伯格尔 申请人:博伊斯汤普森植物研究所, 加利福尼亚技术学院