制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法

制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法，所述利奈唑胺Ⅳ晶型的特征在于其X射线粉末衍射图在2θ7.33,9.33,13.45,14.70，17.97,20.94,22.17,25.41(°)处具有特征衍射峰。本发明公开了其制备方法，采用了水或者低沸点的有机溶剂溶解，加热回流后加入晶种自然降温析晶，解决了利奈唑胺Ⅳ晶型生产过程中存在的溶剂残留、工艺复杂、成本高等问题的技术缺陷。本发明提供的生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。
【专利说明】制备利奈唑胺IV晶型的方法

【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成【技术领域】，具体涉及一种制备利奈唑胺IV晶型的方法。

【背景技术】
[0002]利奈唑胺(linezolide),是第一个人工合成的用于临床的新型嚼唑烧酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其化学名(3)-叫[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]_2_氧代-5-恶唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C16H2QFN304 ；
[0003]结构式为:
[0004]关于利奈唑胺的晶型的报道有如，W0 2005/035530, US 2008/0319191, US2006/0111350，主要囊括了该化合物常见的I晶型，II晶型，III晶型，IV晶型及其制备方法，主要涉及到与正丁醇，甲苯，二甲苯，DMF，DMEA，吡啶等溶剂混合，在接近沸点的温度下，力口入目标晶型的晶种进行晶型转换，但这些所述溶剂毒性较大，溶剂消耗量也大，而且成品的溶残问题很难解决。
[0005]利奈唑胺I 晶型的红外光谱吸收在 3284，3092，1753，1728，1649，1565，1519，1447，1435CHT1，熔点在181.5°C -182.5°C，具有高温稳定性。但经过研究表明，该化合物在80°C以下则以II晶型最为稳定，II晶型的X-射线粉末衍射(XRD)的特征衍射谱线表示为(2 Θ /。):7.10，9.54，13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.63，22.39，23.52，24.16，25.28，26.66，27.77。目前用于临床试验和已经上市的利奈唑胺皆为II晶型，但该晶型已经申请专利保护，国内市场不能使用II晶原料。
[0006]经过不同温度条件下的对照试验(US2008/0319191)表明，IV晶型利奈唑胺也能稳定存在，尤其常温下容易保存，不易发生转晶，经过XRD检测，该晶型的X-射线粉末衍射的特征衍射谱线为(2 Θ /。):7.04，7.33，9.34，13.50，14.70，18.00，21.01，22.10，25.40。
[0007]美国专利US5688792，US5837870公开了利奈唑胺的合成方法，还有许多其他涉及该化合物合成的公开文献，如华西药学杂志(w C J.PS) 2007, 22 (2) 179-181)，医药化学杂志(J.Med, Chem) 39 (3)，673-679 (1996),四面体通讯(TetrahedronLett).40(26, 4855(1999)，PCT/US98/20934, W099/24393 也都先后公开了利奈唑胺的合成方法。
[0008]在上述公开文献的合成方法中，涉及到该化合物精制的方法大都使用了包括用乙酸乙酯，石油醚，正己烷，丙酮，乙腈，异辛烷等单一溶剂或混合体系，由于异辛烷之类的非常用溶剂价格昂贵，成本较高，醚类的低沸点溶剂易燃易爆，乙腈，甲醇之类的溶剂毒性较大，乙酸乙酯对该化合物的溶解性不好，使用量较大，因此并不适用于工业化生产。
[0009]US7714128B2中采用异丙醇的单一溶剂(10mg/200mL)并在80°C搅拌溶解，再降温至(TC并搅拌90min,得到III型。同时也可采用异丙醇的单一溶剂(10mg/200mL)在8(TC搅拌溶解，再降温至0°C后，加入III型晶种，0°C保温析晶，得到III型。参照该方法将晶种换成IV型并不能制备出IV晶型的利奈唑胺，可见溶解温度、物料比、晶种等因素对晶型的制备都是很重要的影响因素。
[0010]CN102070548中采用正丙醇加热90°C溶解，80°C蒸出溶剂析晶，降温10 V，将蒸发出的正丙醇再倒回，冷却到20°C，过滤，滤饼用质量为90g的正庚烷洗涤，在40°C,-0.009MPa下真空干燥，得到I型。该制备方法复杂，使用溶剂容易造成环境污染。
[0011]目前，最常见的一类制备利奈唑胺IV型的方式是使用毒性大的溶剂以及高温加热转晶。如us 2008/0319191A1、US20060142283中所制备出的利奈唑胺IV型所用的溶剂为甲苯、甲醇或二甲苯的单一溶剂，这三种溶剂均属于第二类溶剂，这类溶剂具有动物致癌性。因此，在质量检查时对残留溶剂的要求较严格；同时，US 2008/0319191A1和US20060142283中制备利奈唑胺IV型时采用了加热转晶的方法，该方法所需温度较高(达到170°C)，容易产生杂质；在” 2008/0319191A1中制备利奈唑胺IV型也采用了用甲醇重结晶的方法，但所需甲醇溶剂较多(lg/60mL),因此，成本较高；在US 2008/0319191A1和US20060142283中制备利奈唑胺IV型时采用甲苯或二甲苯的单一溶剂制备成的混悬溶剂(比例约为1.lg/10mL)，搅拌，使其发生转晶，但这种方法成本较高。
[0012]在现有技术IV晶型利奈唑胺的制备过程中，存在着有机溶剂残留、工艺复杂、成本高等技术缺陷。因此，需改进利奈唑胺IV晶型的制备方法，以克服现有技术的缺陷。


【发明内容】

[0013]本发明的目的是克服现有工艺过程中有机溶剂残留、工艺复杂、成本高等问题的技术缺陷，提供一种稳定的、操作简单、成本低廉、高效的制备工艺，以适合工业化大生产。
[0014]从工业化生产的角度出发，本发明提供了一种制备利奈唑胺IV晶型的方法。包括:将利奈唑胺原料加入溶剂中，搅拌、加热升温至回流，至利奈唑胺全部溶解后继续回流20-60min。停止搅拌，加入利奈唑胺IV晶型晶种并自然降温至15°C _45°C析晶，抽滤，60°C -100°C烘干，即得；
[0015]其中所述溶剂为水、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选异丙醇；
[0016]所述利奈唑胺与溶剂的重量体积比(W/V)为1:1-1:15，优选1:7 ；
[0017]所述利奈唑胺IV晶晶种的重量与原料药的重量比(W/W)为1:5-1:20，优选1:10 ；
[0018]所述析晶的温度优选25 °C -35 °C ；
[0019]所述述烘干的温度优选70 V。
[0020]该工艺所得成品均为白色或类白色；对所得成品，采用Cu Κα射线，进行X射线粉末衍射分析(日本理学(Rigaku D/Max-2550pc型X射线多晶衍射仪)，测试功率为40kVX250mA，扫描速度5° /min、步宽0.02°，扫描范围3-40° (2 Θ )的Θ-2 Θ连续扫描。结果表明，其 X 射线粉末衍射的角 2 Θ 在 7.33，9.33，13.45，14.70，17.97，20.94，22.17，25.41(° )处具有特征峰，经过对照，确证所得产物为IV晶型。
[0021]本发明的技术效果主要体现在:
[0022]1、工艺中选用溶剂为水、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，价格低廉，沸点低，有效解决有机溶剂残留及环境污染的问题，非常适用于工业化生产。
[0023]2、本工艺析晶时无需搅拌，烘干时也无需真空，大大节约了生产成本，产品收率高,经多次复核,收率均大于90%。
[0024]3、本工艺析晶时自然降温至析晶温度，无需冰水浴降温、析晶的温度优选25°C-35°C，基本就是常温析晶，工艺简单，非常适用于工业化大生产。
[0025]4、本工艺中利奈唑胺与溶剂的重量体积比(W/V)优选1:7，溶剂溶解度较大，制备相同量的晶体，所需溶剂量较少，故工业化大生产时设备要求不高、节约生产成本、有利于环保、非常适用于工业化大生产。

【专利附图】

【附图说明】
[0026]图1实施例1利奈唑胺IV晶型的X射线粉末衍射图谱
[0027]图2实施例11US7714128B2方法制备X射线粉末衍射图谱具体实施例
[0028]通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发明的限定。
[0029]实施例1:利奈唑胺IV晶型的制备
[0030]将利奈唑胺10g加入至70mL异丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流20min，停止搅拌，加入lg利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至约15°C，继续析晶1小时，抽滤，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型10.2g，收率为92.7%。
[0031]对所得成品，采用Cu Κα射线，进行X射线粉末衍射分析(日本理学(Rigaku D/Max-2550pc型X射线多晶衍射仪)，测试功率为40kV X 250mA,扫描速度5 ° /min、步宽
0.02°，扫描范围3-40° (2 Θ )的Θ -2 Θ连续扫描。结果表明，其X射线粉末衍射的角2 Θ在 7.33，9.33，13.45，14.70，17.97，20.94，22.17，25.41 (。)处具有特征峰，经过对照，确证所得产物为IV晶型。
[0032]附图1是利奈唑胺IV晶型的X射线粉末衍射图
[0033]实施例2:利奈唑胺IV晶型的制备
[0034]将利奈唑胺10g加入至150mL异丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流30min，停止搅拌，加入2g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降至常温至约25°C，继续析晶1小时，抽滤，60°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型10.8g，收率为90.0%。
[0035]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0036]实施例3:利奈唑胺IV晶型的制备
[0037]将利奈唑胺5g加入至35mL异丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流40min，停止搅拌，加入0.5g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至约45°C，继续析晶1小时，抽滤，90°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型4.97g，收率为90.4%。
[0038]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0039]实施例4:利奈唑胺IV晶型的制备
[0040]将利奈唑胺5g加入至35mL异丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流60min，停止搅拌，加入0.5g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降至约50°C，继续析晶1小时，抽滤，90°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型4.04g，收率为73.4%。回收率低，说明析晶温度需要降低。
[0041]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0042]实施例5:利奈唑胺IV晶型的制备
[0043]将利奈唑胺3g加入至3mL正丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流40min，停止搅拌，加入0.3g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降至常温至约25°C，继续析晶1小时，抽滤，80°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型2.98g，收率为90.3%。
[0044]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0045]实施例6:利奈唑胺IV晶型的制备
[0046]将利奈唑胺1.5g加入至3.3mL正丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流50min，停止搅拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至约25°C，继续析晶1小时，抽滤，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.45g，收率为90.6%。
[0047]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0048]实施例7:利奈唑胺IV晶型的制备
[0049]将利奈唑胺lg加入至5.4mL正丙醇的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流50min，停止搅拌，加入0.2g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至约25°C，继续析晶1小时，抽滤，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.09g，收率为90.8%。
[0050]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0051 ] 实施例8:利奈唑胺IV晶型的制备
[0052]将利奈唑胺1.0g加入至9mL水的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流20min，停止搅拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至35°C，抽滤，100°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.05g，收率为95.4%。
[0053]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0054]实施例9:利奈唑胺IV晶型的制备
[0055]将利奈唑胺1.0g加入至8mL水的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流30min，停止搅拌，加入0.05g利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至25°C，抽滤，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型0.99g，收率为94.3%。
[0056]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0057]实施例10:利奈唑胺IV晶型的制备
[0058]将利奈唑胺1.0g加入至10mL水的溶液中，加热至沸点温度，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，继续回流30min，停止搅拌，加入0.lg利奈唑胺IV型晶种，并自然降温析晶，降温至25°C，抽滤，70°C下烘干，制得利奈唑胺IV晶型1.0lg，收率为91.8%。
[0059]用实施例1所述的设备与方法，测得X射线粉末衍射图与实施例1晶型相同。
[0060]实施例11:US7714128B2方法制备
[0061]将利奈唑胺10mg加入至200mL异丙醇的溶液中，加热回流(80_85°C )，搅拌，直至完全溶解，溶解完全后，停止加热，自然降温，降至约o°c后，加入IV型晶种，0°C保温析晶，抽滤，70°C下烘干，经验证，制得利奈唑胺并非IV晶型。
[0062]因此，简单的将US7714128B2中方法的III型晶种换成IV型晶种，并不能制备出利奈唑胺IV晶型，说明在利奈唑胺IV晶型的制备中，温度、晶种加入顺序等因素的改变，都会引起产物的变化。
【权利要求】
1.一种制备利奈唑胺IV晶型的方法，包括: 将利奈唑胺原料加入溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶剂沸点温度继续回流20-60min，停止搅拌，加入IV晶晶种并自然降温至15°C _45°C析晶，抽滤，60°C -100°C烘干，即得； 将利奈唑胺原料加入溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶剂沸点温度继续回流20-60min，停止搅拌，加入IV晶晶种并自然降温至15°C _45°C析晶，抽滤，60°C -100°C烘干，即得； 其中所述溶剂为水、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；所述利奈唑胺与溶剂的重量体积比(W/V)为1:1-1:15 ;所述利奈唑胺IV晶晶种的重量与利奈唑胺原料的重量比(W/W)为1:5-1:20。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为异丙醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述利奈唑胺与溶剂的重量体积比(W/V)为 1:7。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述利奈唑胺IV晶晶种的重量与利奈唑胺原料的重量比(W/W)为1:10。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述析晶的温度为25°C-35°C。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述烘干的温度为70°C。
【文档编号】C07D263/20GK104370846SQ201310355693
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月15日 优先权日:2013年8月15日
【发明者】李国琴, 钱晶晶, 沈金 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司