奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法
【专利摘要】本发明公开了奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本发明提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1；所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化即可。本发明的制备方法摈弃手性拆分的方法，采用了手性诱导的技术选择性的合成R构型化合物，从而避免了大量的手性有机酸和溶剂的使用，大大简化了生产操作，反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低，适合于工业化生产。
【专利说明】奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。
【背景技术】
[0002] (R) -3-氨基奎宁环二盐酸是手性奎宁环类衍生物的一种，具有多种生物和生理活 性，在治疗胃肠疾病，中枢神经系统紊乱等方面有特殊疗效。在该化合物结构中，存在一个 手性中心，多数文献以及专利涉及的报道主要采用先行合成外消旋的该化合物，再采用手 性有机酸的拆分方法获得该手性化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有奎宁环衍生物的制备方法及纯化方 法反应条件苛刻、手性控制条件苛刻、原子经济性差、生产成本高，产品纯度差、收率低，不 适合工业化生产等缺陷，而提供了一种奎宁环衍生物的制备方法及纯化方法。本发明的制 备方法反应条件温和、原子经济性好、收率高、产品纯度好、生产成本低、适合于工业化生 产。
[0004] 本发明提供了一种化合物1的重结晶纯化方法，其包括以下步骤：将化合物1与溶 剂形成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1 ;所述的溶剂为正丁醇、异丁醇、仲 丁醇或叔丁醇。
[0005] 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的"化合物1与溶剂形成的溶液"中，所述 的化合物1与所述的溶剂的质量比值优选0. 5:1?1:10 ;进一步优选0. 5:1?1:3。
[0006] 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的"化合物1与溶剂形成的溶液"的温度优 选50°C?120°C，进一步优选60°C?90°C。
[0007] 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的温度优选0°C?40°C，进一步优 选 5°C?25°C。
[0008] 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的冷却的速度优选1°C /分钟?KTC /分 钟，进一步优选3°C /分钟?5°C /分钟。
[0009] 在化合物1的重结晶纯化方法中，所述的手性纯化合物1的手性纯度优选 e. e. 99. 2 ?99. 7%、旋光度 +1. 8 ?2. 4。。
[0010] 本发明还提供了一种化合物1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将化 合物2与氯化氢进行中和反应得到化合物1即可；再按照所述的重结晶纯化方法进行纯化， 得到手性纯的化合物1即可；
[0011]
【权利要求】
1. 一种化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于包括w下步骤：将化合物1与溶剂形 成的溶液，冷却，析晶，即可得到手性纯的化合物1;所述的溶剂为正下醇、异下醇、仲下醇 或叔下醇。
2. 如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于；所述的"化合物1 与溶剂形成的溶液"中，所述的化合物1与所述的溶剂的质量比值为0. 5:1?1:10,优选 0. 5:1 ?1:3。
3. 如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于；所述的"化合物1与 溶剂形成的溶液"的温度为5(TC?12(TC，优选6(TC?9(TC。
4. 如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的冷却的温度 为(TC?4(TC，优选5°C?25C。
5. 如权利要求1所述的化合物1的重结晶纯化方法，其特征在于：所述的冷却的速度 为rc /分钟?1(TC /分钟，优选SC /分钟?5°C /分钟。
6. -种化合物1的制备方法，其特征在于包括W下步骤：在有机溶剂中，将化合物2与 氯化氨进行中和反应得到化合物1 ;再按照权利要求1?5任一项所述的重结晶纯化方法 进行纯化，得到手性纯的化合物1即可；
其中，Ri为单取代或者多取代，当Ri为多取代时，Ri相同或者不同，Ri为Cl?Ce的焼 基，优选甲基、己基、丙基或异丙基。
7. 如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于；在制备化合物1的方法中， 所述的有机溶剂为芳姪类溶剂，所述的芳姪类溶剂为甲苯；所述的有机溶剂与所述的化合 物2的体积质量比为ImL/mg?50mL/mg ;所述的氯化氨为氯化氨气体或者是氯化氨与溶剂 形成的溶液；所述的"氯化氨与溶剂形成的溶液"中所述的溶剂为醇类溶剂或醋类溶剂；所 述的氯化氨与所述的化合物1的摩尔比值为2. 0?5. 0 ;所述的中和反应的温度为-1(TC? 40 〇C。
8. 如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于；在制备化合物1的方法中， 所述的化合物2采用下述方法制备；在溶剂中，将上述方法制得的化合物3与还原剂进行还 原反应得到化合物2 ;
其中，Ri的定义如权利要求6所述；再按照权利要求6所述的方法制得化合物1即可。
9. 如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于；在制备化合物2的方法中， 所述的溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或己醇；所述的溶剂与所述的化合
物3的质量体积比为ImL/mg?50mL/mg ;所述的还原剂为测氨化轴、测氨化钟、测氨化锋和 测氨化裡中的一种或多种；所述的还原剂与所述的化合物3的摩尔比为0. 5?1. 5 ;所述的 还原反应的温度为-l〇°C?4(TC ; 在制备化合物2的方法中，优选，在制得化合物2之后，不经纯化，直接进行制备化合物 1的反应。
10. 如权利要求8所述的化合物1的制备方法，其特征在于；在制备化合物2的方法中， 所述的化合物3采用下述方法制备；在溶剂中，酸存在的条件下，将3-奎宁环丽与化合物4 进行缩合反应，得到化合物3;
其中，Ri的定义如权利要求6所述；再按照权利要求8所述的方法制得化合物1即可。
11. 如权利要求10所述的化合物1的制备方法，其特征在于：在制备化合物3的方法 中，所述的溶剂为芳姪类溶剂；所述的芳姪类溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述的溶剂与所述 的化合物4的质量体积比为ImL/mg?50mL/mg ;所述的3-奎宁环丽与所述的化合物4的 摩尔比为1:1?1:5 ;所述的酸为对甲苯賴酸和/或甲賴酸；所述的酸与所述的化合物4的 摩尔比为0. 001:1?0. 1:1 ;所述的缩合反应的温度为8(TC?15(TC。
12. 如权利要求6所述的化合物1的制备方法，其特征在于：制备化合物1的反应包括 W下步骤：在化合物3与溶剂形成的溶液中，分批加入还原剂，制得化合物2,反应结束后， 除去溶剂，再在有机溶剂中与氯化氨反应，得到化合物1 ;然后，再按照权利要求1?5任一 项所述的重结晶纯化方法进行纯化，得到手性纯的化合物1即可。
13. -种（时-3-氨基奎宁环二盐酸盐的制备方法，其特征在于包括W下步骤；在溶剂 中，将化合物1与脱氨基保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到（时-3-氨基奎宁环二 盐酸盐即可；
其中，Ri的如权利要求6所述；所述的化合物1按照权利要求6?12任一项所述的方 法制得。
14. 如权利要求13所述的（时-3-氨基奎宁环二盐酸盐的制备方法，其特征在于：在制 备（时-3-氨基奎宁环二盐酸盐的方法中，所述的溶剂为醇类溶剂和/或水；所述的醇类溶 剂为甲醇、己醇和异丙醇中的一种或多种；所述的化合物1与所述的溶剂的质量体积比为 ImL/mg?50mL/mg ;所述的化合物1与所述的脱氨基保护试剂的摩尔比为1 ;1?5 ;1 ;所述 的脱氨基保护试剂为把碳和氨气的组合试剂；当采用把碳和氨气的组合试剂作为脱氨基保 护试剂时，所述的把碳与所述的化合物1的质量比值为0. 025?0. 25,所述的氨气与所述 的化合物1的摩尔比为1 ;1?20 ;1 ;所述的脱除氨基保护基的反应的温度为25C?80。
所述的脱除氨基保护基的反应的压强为0. IMPa?2MPa。
【文档编号】C07D453/02GK104418851SQ201310393664
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】冯虓, 唐方强, 崔英杰 申请人:上海龙翔生物医药开发有限公司