一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用。该无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝12.3°±0.2°、17.6°±0.2、21.4°±0.2°、24.7°±0.2、25.3°±0.2°和27.8°±0.2°处有特征峰。本发明的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。
【专利说明】一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷（CAMP) 丁酰化衍生物成钙盐后制得的产品。二磷 酸腺苷钙作为蛋白激酶激活剂，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(cAMP仅激活蛋白激酶 A)。蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白 质（或酶）磷酸化作用。故二磷酸腺苷钙可催化人体内最基本的生物化学代谢一一氧化磷 酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大 量ATP，改善细胞和能量代谢，从而实现其促进神经再生、转化异常细胞、扩张血管、舒张平 滑肌、改善心肌缺血等作用。
[0003] 二丁酰环磷腺苷钙临床上主要用于心绞痛、急性心肌梗死的治疗，亦可用于治疗 心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银肩病，也可作为辅助抗癌药物用于临床治疗， 如白血病等。
[0004] 但是，二丁酰环磷腺苷钙无定型物原料药或其注射制剂在效期内易发生药物降解 而产生相关物质，从而增加药物不良反应，如过敏性休克致心衰死亡、胎盘致畸等。经研宄 发现，其根本原因在于二丁酰环磷腺苷钙的不稳定性缺陷。
[0005] 一个化合物的不同晶型被称作"多晶型变体"或"多晶型物"。多晶型物虽有相同 的化学结构，但它们在堆积排列和几何排列方面的不同会导致药物稳定性、生物利用度等 方面的显著差异，从而直接影响药物质量稳定及其疗效。因此，较为稳定的药物晶型对提高 效期内药物临床疗效具有极为重要的价值。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题即在于克服现有技术中二丁酰环磷腺苷钙无定形物 效期内药物质量不稳定的缺陷，提供一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法， 以及无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型物的药物组合物及其制备方法，以及无结晶水二丁酰 环磷腺苷钙晶型物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。本发明的无结晶水二丁酰环磷 腺苷钙晶型纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。
[0007] 本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
[0008] 本发明提供了一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，所述的无结晶水二丁 酰环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-Κα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2Θ = 12.3° ±0.2°、17·6° ±0·2、21·4° ±0.2°、24·7° ±0·2、25·3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°处有特征峰。
[0009] 其中较佳地，所述的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2 Θ = 5. 3° ±0. 2°、 18.0° ±0.2°、33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、 43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2° 还有次要峰。
[0010] 其中较佳地，衍射角为2 Θ时的特征峰的相对强度如下表所示：
[0011]
[0012]
【权利要求】
1. 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的无结晶水二丁酰 环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-Ka的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角20 = 12.3° ±0.2°、17.6° ±0.2、21.4° ±0.2°、24.7° ±0.2、25.3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°处有特征峰。
2. 如权利要求1所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的粉末 乂-射线衍射图谱中，在衍射角20=5.3°±〇.2°、18.〇°±〇.2°、33.2°±〇.2°、 35.2。±0.2。、37.4。±0.2。、39. 2。±0.2。、43.4。±0.2。和 50.8° ±0.2。还有 次要峰。
3. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的粉末 X-射线衍射图谱如图1所示。
4. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的无结 晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的红外光谱图中，在波数为2974、1751、1704、1619、1465、1256、 1105和1022CHT1处有红外吸收特征峰。
5. 如权利要求4所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的无结晶 水二丁酰环磷腺苷钙晶型的红外光谱图如图2所示。
6. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的无结 晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的差示扫描量热法图谱中，在120°C?170°C有最大吸收峰；较 佳地，在149. 4°C有最大吸收峰。
7. 如权利要求6所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，其特征在于，所述的无结晶 水二丁酰环磷腺苷钙晶型的差示扫描量热法图谱如图3所示。
8. 如权利要求1?7中任一项所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的制备方法，其 包括下述步骤：将无水二丁酰环磷腺苷钙固体与溶剂混合，加热溶解，活性炭脱色，过滤不 溶物，在滤液中加入反溶剂，降温搅拌析晶，即得。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二 醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙醋、二氯甲烷、丙酮和氯仿中的一种或多种； 和/或，所述的反溶剂为正己烷、正戊烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种 或多种。
10. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与所述的无水二丁酰环磷 腺苷钙固体的体积质量比为2?10mL/g ; 和/或，所述的加热溶解的温度为25?60°C ; 和/或，所述的活性炭与所述的无水二丁酰环磷腺苷钙固体的质量比为（0.01-0. 1): 1 ; 和/或，所述的无水二丁酰环磷腺苷钙固体为无水二丁酰环磷腺苷钙无定形物； 和/或，所述的降温搅拌析晶的温度为-25?25°C ; 和/或，所述的反溶剂的加入方式为滴加，所述的滴加的速率较佳地为〇. 3?2. OmL/ min ； 和/或，所述的降温搅拌析晶的时间为1?24h。
【文档编号】C07H19/213GK104478979SQ201410840112
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月24日 优先权日:2014年12月24日
【发明者】黄臻辉, 杨柳青, 霍建丽, 朱鑫磊, 丁金国, 张志刚 申请人:上海第一生化药业有限公司, 上海紫源制药有限公司