无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针及其制备方法。该无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针包含有无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型和药学上可接受的载体，所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝12.3°±0.2°、17.6°±0.2、21.4°±0.2°、24.7°±0.2、25.3°±0.2°和27.8°±0.2°处有特征峰。本发明的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。
【专利说明】无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷（cAMP) 丁酰化衍生物成钙盐后制得的产品。二磷 酸腺苷钙作为蛋白激酶激活剂，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(cAMP仅激活蛋白激酶 A)。蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白 质（或酶）磷酸化作用。故二磷酸腺苷钙可催化人体内最基本的生物化学代谢--氧化磷 酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大 量ATP，改善细胞和能量代谢，从而实现其促进神经再生、转化异常细胞、扩张血管、舒张平 滑肌、改善心肌缺血等作用。
[0003] 二丁酰环磷腺苷钙临床上主要用于心绞痛、急性心肌梗死的治疗，亦可用于治疗 心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病，也可作为辅助抗癌药物用于临床治疗， 如白血病等。
[0004] 但是，二丁酰环磷腺苷钙无定型物原料药或其注射制剂在效期内易发生药物降解 而产生相关物质，从而增加药物不良反应，如过敏性休克致心衰死亡、胎盘致畸等。经研究 发现，其根本原因在于二丁酰环磷腺苷钙的不稳定性缺陷。
[0005] -个化合物的不同晶型被称作"多晶型变体"或"多晶型物"。多晶型物虽有相同 的化学结构，但它们在堆积排列和几何排列方面的不同会导致药物稳定性、生物利用度等 方面的显著差异，从而直接影响药物质量稳定及其疗效。因此，较为稳定的药物晶型对提高 效期内药物临床疗效具有极为重要的价值。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题即在于克服现有技术中二丁酰环磷腺苷钙无定形物 效期内药物质量不稳定的缺陷，提供一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型及其制备方法， 以及无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型物冻干粉针及其制备方法，以及无结晶水二丁酰环磷 腺苷钙晶型物在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。本发明的无结晶水二丁酰环磷腺苷 钙晶型冻干粉针纯度高、稳定性好、制备方法简便，而且重现性好，便于工业化推广应用。
[0007] 本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
[0008] 本发明提供了一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型，所述的无结晶水二丁 酰环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-Κα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2Θ = 12.3° ±0.2°、17·6° ±0·2、21·4° ±0.2°、24·7° ±0·2、25·3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2°处有特征峰。
[0009] 其中较佳地，所述的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2Θ =5.3° ±0.2°、 18.0° ±0.2°、33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、 43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2° 还有次要峰。 「00101 Jt由鲟往他.析射隹为2 Θ时的特fiF峰的相对强庶加下耒所沄，
【权利要求】
1. 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其包含有无结晶水二丁酰环磷腺苷 钙晶型、pH调节剂和/或药学上可接受的载体； 所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型在使用辐射源为Cu-K a的粉末X-射线衍射 图谱中，在衍射角20=12.3°±〇.2°、17.6°±〇.2、21.4°±〇.2°、24.7°±〇.2、 25. 3° ±0.2° 和 27. 8° ±0.2° 处有特征峰。
2. 如权利要求1所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于， 所述的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角20 =5.3° ±0.2°、18.0° ±0.2°、 33.2° ±0.2°、35.2° ±0.2°、37.4° ±0.2°、39.2° ±0.2°、43.4° ±0.2° 和 50. 8° ±0.2°还有次要峰。
3. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于，所 述的粉末X-射线衍射图谱如图1所示。
4. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于， 所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的红外光谱图中，在波数为2974、1751、1704、1619、 1465、1256、1105和1022CHT1处有红外吸收特征峰。
5. 如权利要求4所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于，所述 的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的红外光谱图如图2所示。
6. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于，所 述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的差示扫描量热法图谱中，在120°C?170°C有最大 吸收峰；较佳地，在149. 4°C有最大吸收峰。
7. 如权利要求6所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于，所述 的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型的差示扫描量热法图谱如图3所示。
8. 如权利要求1或2所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针，其特征在于，所 述的药学上可接受的载体为支撑剂，所述的支撑剂较佳地为甘露醇和/或右旋糖酐20。
9. 一种无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型冻干粉针的制备方法，其包括下述步骤：将无 结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型加入水中，加入pH调节剂，调节pH值至3. 5?4. 5,无菌过滤 后灌装，冻干，即得；所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型为如权利要求1?7中任一项 所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下述步骤：将药 学上可接受的载体和所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型依次加入水中，加入pH调节 齐U，调节PH值至3. 5?4. 5,无菌过滤后灌装，冻干，即得。
11. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的药学上可接受的载体为支撑 齐U ;所述的支撑剂较佳地为甘露醇和/或右旋糖酐20 ; 和/或，所述的水为注射用水； 和/或，所述的无结晶水二丁酰环磷腺苷钙晶型与所述的药学上可接受的载体的质量 比为（1:0. 5)?（1:2); 和/或，所述的无菌过滤采用〇. 22 y m滤膜无菌过滤； 和/或，所述的冻干采用下述步骤： (1)预冻阶段：以2?8°C /min的速度降温至-50?-40°C，保持1?4h，再将冷凝温 度降至-50°C以下； (2)升华干燥：在真空度为20Pa以下的条件下，均匀加热或以2?8°C /min的速度升 温至-10?o°c，至无水迹； ⑶解析干燥：控制真空度在30?40Pa，以2?8°C /min的速度升温至5?10°C，并 维持3?5h，继续升高温度至35?40°C，维持3?5h。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的预冻阶段包括以下步骤： 以2?8°C /min的速度降温至-50?-40°C，保持1?4h ;以3?4°C /min的速度升温 至-3?-5°C，保持1?2h ;以3?5°C /min的速度降温至-35?-40°C，保持3?4h ;再 将冷凝温度降至_50°C以下。
【文档编号】A61P9/00GK104490798SQ201410840092
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月24日 优先权日:2014年12月24日
【发明者】黄臻辉, 陈辰, 杨柳青, 丁金国 申请人:上海第一生化药业有限公司