专利名称：单糖或其糖醇与乳酸的共聚物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于药物缓释的生物降解材料的制备方法，具体是单糖或其糖醇 与乳酸的共聚物的制备方法。
背景技术：
利用单糖或其糖醇改性聚乳酸(PLA)，有利于改善PLA的亲水性、细胞亲和性。因 此，单糖或其糖醇-乳酸共聚物作为一种生物降解材料，广泛应用于药物缓释、组织工程等 领域。在单糖或其糖醇-乳酸共聚物的传统合成方法中，通常由环状单体丙交酯与单糖类 化合物开环共聚聚合而成[Arvanitoyannis I, Nakayama A, Psomiadou E, Kawasaki N, Yamamoto N. Polymer，，1996，37 (4) :651 660 ；张国栋，冯新德，顾忠伟.高分子学报， 1998，(4) :509 512 ;0uchi Τ,Uchida T,0hyaY. Macromol Biosci，2001，1 (9) :371 375; Bernard K, Degee P, Dubois P. Polym Int，2003，52 (3) :406 411 ；Hao Q H, LiF X， Cao A. Biomacromol,2005,6(4) :2236 2247 ；陶燕华，吴若峰，吴雁.化工科技，2006，14 (6) 16 20;肖玉婷，冷迪，李翔，邱立鹏，潘卫三，王东凯.沈阳药科大学学报，2010，27(1) 11 14]。其中，环状单体丙交酯需要使用乳酸单体经二聚环化而成，而且其纯化过程需 要大量的有机溶剂(如丙酮、乙酸乙酯等)进行多次重结晶的操作[Kricheldorf H. R.. Chemosphere. 2001,43 49 54 ；张子勇，陈燕琼·高分子材料科学与工程· 2003，19(2) 52 56]，否则丙交酯的纯度将影响其在合成单糖或其糖醇-乳酸共聚物中使用。因此，丙 交酯相当繁琐的制备与纯化过程，使单糖或其糖醇-乳酸共聚物全部的制备路线冗长，溶 剂、试剂用量大，导致整体上存在工艺复杂、费时、消耗多等不利的经济因素。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一种单糖或其糖醇与乳酸的共 聚物的制备方法，省去丙交酯的制备环节，采用直接熔融聚合法，简化操作步骤，缩短了反 应时间，有利于降低单糖或其糖醇-乳酸共聚物的合成成本。本发明的单糖或其糖醇-乳酸的共聚物的制备方法包括如下步骤(1)单糖或其糖醇与乳酸混合，在温度为100-160°C、压力为3000-6000Pa的条件 下进行预聚除水处理4-15小时，合成中间体I。(2)中间体I在催化剂作用下，在温度为120_180°C、压力为40-150 的条件下熔 融缩聚3-20小时后，得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即单糖或其糖 醇-乳酸共聚物；所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种以上，用量为 中间体I的0.1%-1.0%质量。优选方案如下步骤(1)中，原料单糖或其糖醇与乳酸的物质的量比为1 50-1400。所述乳酸可以选择外消旋乳酸(D，L-LA)或左旋乳酸(L-LA)。
所述的单糖或其糖醇为葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡氨糖、果糖、山梨糖、核糖、木 糖、赤藓糖、葡萄糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或赤藓糖醇。步骤(1)中，预聚除水处理的温度为110_140°C，压力为4000-5000Pa，处理时间为 5-10小时。步骤O)中，在温度140_170°C和压力70-100 下的条件下进行熔融缩聚3_9小 时。本发明与现有技术相比，具有如下优点1、使用廉价、易得的乳酸，尤其是外消旋乳酸(D，L-LA)为起始原料进行熔融聚合 而直接合成单糖或其糖醇-乳酸共聚物，原料易得，有利于降低单糖或其糖醇-乳酸共聚物 类药物缓释材料的合成成本。2、使用各种廉价、易得的单糖或其糖醇为起始原料进行熔融聚合而直接合成单糖 或其糖醇-乳酸共聚物，原料易得，有利于降低单糖或其糖醇-乳酸共聚物类药物缓释材料 的合成成本。3、使用氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸等对人体毒性较小的化合物中的一种 或几种作为催化剂使用，有利于该类生物降解材料在医用领域更安全的应用。4、所合成的单糖或其糖醇-乳酸共聚物材料的特性粘度[η]，通常在0. 3900 1. 1000dL/g之间，远远大于应用于阿司匹林和蛋白质类药物缓释微球载体的聚乳酸类材料 的文献值 0. 0513dL/g[Wang N，WuX S，Lujan-Upton，H，et al. Polym Mat Sci & Eng，1997， 76 373 374 ；Wang N, Wu X S. Polym Prep, 1997,38(2) :568 569 ；Li J K, Wang N, Wu X S. Polym Pr印，1997，38 (2) :604 605]，完全可以应用于福利平、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、 红霉素、阿霉素、环丙沙星等小分子抗菌、抗癌药物，以及人干扰素、胰岛素、卵白蛋白、乙肝 病毒疫苗等肽类、蛋白质类大分子亲水性药物的缓释，效果良好。5、工艺简单，合成快速，产品易于纯化，因此更加适宜于工业化生产。
具体实施例方式实施例1以D，L-LA、葡萄糖为原料，按物质的量比n(D，L-LA) n(葡萄糖)= 200 1 混合均勻，经过120°C、4000Pajh的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂氧化锌(质 量百分数为中间体I的05% )，在温度160°C和压力70 下熔融缩聚证。反应结束后，常 温下氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状葡萄糖和乳酸共聚物，共聚 物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，特性粘度 [nil. 0904dL/g，该方法合成的葡萄糖和乳酸共聚物可成功制备福利平缓释微球，可以在 24h内释放出90%的药物。实施例2以D，L-LA、葡萄糖醇为原料，按物质的量比n(D，L-LA) :n(葡萄糖醇)= 200 1混合均勻，经过130°C、4000Pa、10h的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂乳 酸锌(质量百分数为中间体I的0.5% )，控制温度160°C和压力80Pa，反应IOh。反应结 束后，氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状葡萄糖醇和乳酸共聚物，共 聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，特性粘度[n]0. 8365dL/g，该方法合成的葡萄糖醇和乳酸共聚物可成功制备5-氟尿嘧啶缓释微球， 在体外可释药12天以上。实施例3以L-LA、甘露糖为原料，按物质的量比n(L-LA) n(甘露糖)=50 1混合均 勻，经过130°C、4000Pa、15h的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂乳酸亚铁(质量百 分数为中间体I的0. 1% )在温度165°C和压力90 下，熔融缩聚池。反应结束后，溶解、 沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状甘露糖和乳酸共聚物，共聚物的结构经红外光谱、 核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，特性粘度[n]0. 4^6dL/g，该方法 合成的甘露糖和乳酸共聚物可应用于环丙沙星药物微球，载药微球体外缓释半衰期为30h， 60h后累积释药百分率约为85%。实施例4以D，L-LA和木糖醇为原料，按物质的量比η (D，L-LA) η (木糖醇)=500 1 混合均勻，经过150°C、5000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I，再加入催化剂氨基磺酸 和乳酸亚铁(两者总质量百分数为中间体I的1. 0% )，在温度160°C和压力40 下，熔融 缩聚9h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状木糖醇和乳酸共聚物， 共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，特性粘 度[il]0. 8927dL/g，该方法合成的木糖醇和乳酸共聚物可应用于紫杉醇药物微球，在磷酸 盐缓冲液中释放34天后，微球的药物释放率为82%。实施例5以L-LA和赤藓糖为原料，按物质的量比η (L-LA) η(赤藓糖)= 1400 1混合 均勻，经过130°C、5000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I，再加入催化剂氨基磺酸和氧 化锌(两者总质量百分数为中间体I的1.0% )，在温度140°C和压力100 下，熔融缩聚 IOh0反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状赤藓糖和乳酸共聚物，共 聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，特性粘度 [n]0. 3976dL/g，该方法合成的赤藓糖和乳酸共聚物可应用于红霉素药物微球，7天后累积 释药百分率约为80%。
权利要求
1.一种单糖或其糖醇与乳酸的共聚物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)单糖或其糖醇与乳酸混合，在温度为100-160°c、压力为3000-6000 的条件下进 行预聚除水处理4-15小时，合成中间体I ；(2)中间体I，在催化剂作用下，在温度为120-180°C、压力为40-150 的条件下熔融 缩聚3-20小时后，得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即单糖或其糖 醇-乳酸共聚物；所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种以上，用量为 中间体I的0. -1.0%质量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，单糖或其糖醇与乳酸的物质 的量比为1 50-1400。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述乳酸为外消旋乳酸或左旋乳酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的单糖或其糖醇为葡萄糖、甘露糖、半 乳糖、葡氨糖、果糖、山梨糖、核糖、木糖、赤藓糖、葡萄糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或 赤藓糖醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，预聚除水处理的温度为 110-140°C，压力为4000-5000Pa，处理时间为5-10小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤O)中，在温度140-170°C和压力 70-100Pa下的条件下进行熔融缩聚3-9小时。
全文摘要
本发明涉及一种用于药物缓释的单糖或其糖醇与乳酸共聚物的制备方法，是以单糖或其糖醇、乳酸为原料，通过简单易行的直接熔融聚合法，合成单糖或其糖醇-乳酸共聚物；本发明摒弃了传统的丙交酯环状中间体开环聚合法间接合成单糖或其糖醇-乳酸共聚物的路线，及其繁琐冗长不利于大规模制备的合成工艺，直接使用单糖或其糖醇、乳酸为单体，并采用熔融共聚缩合缩短合成路线，以及优选出聚合单体配比、聚合温度、时间、催化剂等技术条件，其操作简单，有利于降低该类生物降解材料的合成成本。
文档编号C08G63/83GK102070774SQ20101056428
公开日2011年5月25日 申请日期2010年11月25日 优先权日2010年11月25日
发明者汪朝阳, 罗时荷 申请人:华南师范大学