本发明涉及有机化学反应中基团保护的方法，尤其涉及一种羰基保护的方法。
背景技术：
在有机合成过程中，常常遇到化合物不止一个活性中心，分子中有几个部位或官能团可能会与同一种试剂发生反应，而实际希望仅与其中的某一个官能团反应。例如，在化合物中含有醛基或酮基，两者具有类似的反应活性。又如酮酸酯中含有酮羰基和酯基均能与格式试剂反应。在这种情况下，若不采取有效措施，不仅常常使反应产物复杂化，而且还会导致目标反应的失败。为了使仅在其中的一个官能团上反应，常用的方法是用一种称为保护基的试剂，先将不需要发生反应的基团保护起来，使其在反应条件下不会反应，待所需反应完成后，再去除保护基，使不需要发生反应的基团恢复成原来的状态，从而达到其中某一官能团发生反应，其他的官能团不发生反应的效果。这就是在有机合成中的基团保护的方法。
酮羰基由于氧的吸电子效应，使羰基碳原子带有正性，很容易与许多亲核试剂发生亲核加成反应。为了避免羰基发生亲核性反应，必须改变羰基的∏-键结构，使之失去原来羰基所具有的亲电性。作为保护基，要使羰基暂时失去原有的反应性，同时要考虑脱去保护基恢复到原来的羰基结构。
羰基保护的方法主要是用醇、二醇或硫醇，生成缩酮或硫代缩酮。反应中常用的催化剂是氯化氢或甲苯磺酸等。
羰基保护广泛应用于各种药物的合成。依折麦布是由默沙东公司和先灵葆雅制药公司共同研制和开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂新型降脂药，目前临床上主要是单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性高胆固醇血症。2002年10月被FDA批准上市，商品名为Zetia。目前依折麦布在全球90多个国家和地区上市。我国于2011年批准MSP SINGAPORE COMPANYLLC生产的依折麦布片进口。依折麦布是目前已经批准上市的唯一 一种胆固醇吸收抑制剂，由于其独特的药理机制和良好的临床疗效，目前得到了较为广泛的应用。专利CN101346349A报道了一条制备依折麦布的路线如下：其中通过羰基保护，避免缩合反应时有两个活性位点，在关四元环后再脱去保护。
甾体激素药物倍他米松是地塞米松的差向异构体，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均较强。多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。倍他米松的工艺中，主要使用中间体进行“羰基保护-格式-脱保护”，首先中间体在乙二醇和酸性条件下得到羰基保护物，然后进行格式反应得到格式物再进行脱保护得到产品，反应过程表述如下：
上述两种产品在羰基保护时通常采用对甲苯磺酸等来作催化，该法存在反应可逆，致使反应难以完全，收率不高；需要高温回流、分水等条件措施，存在操作繁琐等问题。
技术实现要素：
本发明的目的就在于解决上述现有技术中存在的问题，提供一种全新的羰基保护方法。本发明的制备方法操作简单，消耗少，节约成本，环境友好，且后处理简便易行，适用于工业化生产。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种羰基保护的方法，反应物在催化剂、脱水剂和溶剂存在的条件下反应生成式反应原理如下式：
其中R1、R2相同或不同，所述R1为烷基、环烷基、苯基、芳基或杂芳基，当R1为芳基或杂芳基时，芳基或杂芳基环结构中的碳原子连接至式(1)中的碳原子，所述R2为烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基，当R2为芳基或杂芳基时，芳基或杂芳基环结构中的碳原子连接至式(1)中的碳原子；
所述R1和R2还可以结合为环烷基；
A为氧或硫；PG为C1-5烷基；n＝0或1。
上述羰基保护的方法中，以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为催化剂。用来制备依折麦布中间体II-1或II-2等。其中PG为C1-5烷基，n＝0或1。
上述羰基保护方法，所述溶剂为甲醇、硫甲醇、乙醇、硫乙醇、乙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二醇或1,4-丁二硫醇、1,5-戊二醇或1,5-戊二硫醇。
上述羰基保护方法，所述脱水剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，优选原甲酸三甲酯。
上述羰基保护方法，所用溶剂量与原料(1)的体积质量比(ml/g)为30:1～5:1，优选15:1～8:1。
上述羰基保护方法，所用催化剂NBS与原料(1)的摩尔比为0.02:1～0.30:1，优选0.06:1～0.20:1。
上述羰基保护方法，反应温度为50～120℃，视所选溶剂而定。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。
通过本发明提供的方法保护羰基，反应完全，收率高。操作简单、环境友好，降低了成本，更易于工业化生产。
术语“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(环丙基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。
术语“烷基”还包括烃骨架中的一个或多个碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的烷基。优选的直链烷基为C1-C6，支链烷基为C3-C6，优选的环烷基在其环结构上具有3-8个碳原子，或更优选为五元环或六元环。
“烷基”包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烃骨架中一个或多个碳上的氢被取代基替换的烷烃基团。所述取代基包括烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、磺酰基、磺酸基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨 基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、芳族基团或杂芳基团。
术语“芳基”包括5和6元单环芳族基团，其可以包含0-4个杂原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“芳基”还包括多环芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或中氮茚。
术语“杂芳基”是指芳基环结构中具有杂原子的芳基，也可以称为“芳基杂环”或“杂芳族基团”。
典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。杂芳基可以是单-、二-、三-或多环。
术语“杂芳基”还指杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基的环稠合的基团，其中其连接基团或连接点位于杂芳族环上。例如1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、 4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-或9-苯二氮卓基，典型的稠合杂芳基包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
“芳基”或“杂芳基”的芳环可以在一个或多个环位置上被上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团。芳基基团也可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环(例如四氢萘)。
术语“烯基”为包含至少一个双键的不饱和脂肪族基团，例如，术语“烯基”包括直链的烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链的烯基、环烯基(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。
术语“烯基”还包括烯烃骨架中的一个或多个碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的烯烃基。
环烯基的环结构中可以具有3-8个碳原子，优选具有5或6个碳的环结构。
术语“烯基”还包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，后者是指烯 烃骨架中一个或多个碳上的氢被取代基替换的烯烃基团。所述的取代基可以包括烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，芳族基团或杂芳族基团。
术语“炔基”包括包含至少一个三键的不饱和脂肪族基团，例如，直链的炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链的炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。
术语“炔基”还包括炔烃骨架中的一个或多个碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的炔烃基。
术语“炔基”还包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指炔烃骨架中一个或多个碳上的氢被取代基替换的炔烃基团。所述的取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或杂芳族基团。
术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基；烷氧基可被以下基团取代：诸如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和 烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或杂芳族基团。卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基基团的基团，其包括被取代的酰基基团。
术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被下列基团替换的酰基基团：例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或杂芳族基团。
术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基连接的基团。例如，烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“芳酰基”包括具有结合于羰基的芳基或杂芳族基团的基团。芳酰基包括苯基羰基、萘基羰基(naphthyl carboxy)等，其包括被取代的芳酰基。
术语“被取代的芳酰基”包括其中的一个或多个氢原子被例如以下基团取代的芳酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或杂芳族基团。
术语“杂环基”或“杂环”包括任选地被取代的、饱和的或不饱和的非芳族环，包括4-、5-、6-或7-元的单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系统，环中包含至少一个选自O、S和N的杂原子，其中所述N和S还能任选地被氧化为多种氧化状态，可以连接在杂环基团的杂原子或碳原子上。杂环基可包括稠合或桥联的环以及螺环，杂环还包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
具体实施方式
以下实施例中所用试剂和原料如没有特别说明，均市售可得。
实施例1式(Ⅲ-1)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向500mL的三口瓶中加入乙二醇300mL、原料II(20g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.08eq)，加热到70℃反应8h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温，过滤得到白色粗品，异丙醇打浆得到21.5g产品III(收率95％)。MS(ESI,M+1):400
(E)为
氮气保护下，21.5g四氯化钛加入到二氯甲烷中，降至0℃，此温度下加入11.5g钛酸四异丙酯，保持0℃反应30min后备用。氮气保护下将50g反应物Ⅲ 和43.3g的化合物(E)溶解在二氯甲烷中，降至-40℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.05eq)，将制备好的钛试剂滴加入此反应液中，30min滴完。保持-40℃反应2h，TLC判断反应结束。加入异丙醇和二氯甲烷淬灭反应，保持温度不超过-30℃。搅拌30min后，将反应液倒入pH＝7酒石酸缓冲液中，搅拌分液。水相再萃取一次，合并有机相，水洗、饱和氯化钠洗，干燥、浓缩、打浆、过滤、干燥得到50.8g产品Ⅲ-1(收率56％)。MS(ESI,M+1):729。
实施例2式(Ⅳ-1)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向500mL的三口瓶中加入甲醇300mL、原料Ⅱ(20g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.06eq)，加热到50℃反应9h，TLC判断反应结束。将反应液减压浓缩除后加入二氯甲烷、水，分液，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，异丙醇打浆得到20.6g产品Ⅳ(收率91％)。MS(ESI,M+1):402。
(F)为
氮气保护下，4.4g四氯化钛加入到二氯甲烷中，降至0℃，此温度下加入2.4g钛酸四异丙酯，保持0℃反应30min后备用。氮气保护下将10g原料Ⅳ和8.0g的化合物(F)溶解在二氯甲烷中，降至-50℃，加入N，N-二异丙基乙胺(2.05eq)，将制备好的钛试剂滴加入此反应液中，40min滴完。保持-50℃反应3h，TLC判 断反应结束。加入异丙醇和二氯甲烷淬灭反应，保持温度不超过-40℃。搅拌30min后，将反应液倒入pH＝7酒石酸缓冲液中，搅拌分液。水相再萃取一次，合并有机相，水洗、饱和氯化钠洗，干燥、浓缩、打浆、过滤、干燥得到10g产品Ⅳ-1(收率62.5％)。MS(ESI,M+1):707。
实施例3式(Ⅴ)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向250mL的三口瓶中加入1,3-丙二醇150mL、原料Ⅱ(10g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.15eq)，加热到100℃反应12h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温后加入二氯甲烷、水，搅拌后分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，异丙醇打浆得到10.1g产品Ⅴ(收率86.8％)。
MS(ESI,M+1):414。
实施例4式(Ⅵ)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇100mL、原料A(10g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.04eq)，加热到80℃反应6h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温后加入二氯甲烷、水，搅拌后分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品柱层析纯化(EA/PE＝1/5～1/4)得到11.7g产品Ⅵ(收率93％)。MS(GC):215。
实施例5式(Ⅶ)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇100mL、原料B(8g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.06eq)，加热到80℃反应9h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温后加入二氯甲烷、水，搅拌后分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，异丙醇重结晶得到得到9.2g产品Ⅶ(收率94％)。
MS(ESI,M+1):243。
实施例6式(Ⅷ)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇120mL、原料C(9g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.1eq)，加热到90℃反应12h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温后加入二氯甲烷、水，搅拌后分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，异丙醇重结晶得到得到9.4g产品Ⅷ(收率92.5％)。
MS(ESI,M+1):283。
实施例7式(Ⅸ)化合物的制备
室温氮气保护条件下，向100mL的三口瓶中加入乙二醇50mL、原料D(5g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亚胺(0.05eq)，加热到80℃反应8h，TLC判断反应结束。将反应冷却至室温后加入二氯甲烷、水，搅拌后分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，粗品柱层析纯化(EA/PE＝1/15～1/10)得到5.9g产品Ⅸ(收率 81.4％)。MS(GC):142。