本发明属于化学领域，涉及一种吲唑的制备方法及其在药物合成中的应用。
背景技术：
由于其良好的生物活性，吲唑类化合物日益引起药物研究者的重视。很多具有生物活性的吲唑衍生物相继被合成，并应用于临床，如：KP1019已经顺利通过了结直肠癌的一期临床试验；lonidamine是一种窄谱抗肿瘤药，临床用于各种肿瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和脑瘤的治疗；AF-2785是一种处在试验阶段的男性口服避孕药；根据文献报道，YC-1具有很好的抗癌活性，YD-3表现出了很好的抗血管生成活性；granisetron临床上用于细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐以及预防治疗手术后的恶性呕吐；2012年1月27日FDA批准axitinib上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌。Bindarit于2010年6月进入Ⅲ期临床研究，是由意大利Angelini制药公司研制的一种选择性抑制慢性炎症反应的药物，作为新型单核细胞趋化蛋白MCP-1抑制剂，可以调节MCP-1基因的表达，抑制和减少MCP-1的合成从而减轻肾脏局部慢性炎症的反应。
关于吲唑的合成方法近年来有大量文献报道。如式一所示，2004年和2007年，Inamoto和Sakamoto等人首先报道了Pd催化的邻溴芳香型对甲苯磺酰腙在碱和配体的共同作用下，通过分子内环化反应制备吲唑的方法(Tetrahedron 2007,63,2695.Chem.Lett.2004,33,1026)。同时他们指出Z-式结构的苯磺酰腙在反应中得到了很好的结果，而E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有得到相应的产物(路线A)。为了提高原料的使用率，2010年Tois等人报道了一种由邻溴苯乙酮及其衍生物选择性制备Z-式结构的苯磺酰腙的方法，并且在CuI，DMEDA和Na2CO3的条件下实现了其环化反应(Tetrahedron Lett.2010,51,3613)。2013年，Bolm等人利用相同的原料，在没有使用金属催化剂的碱性条件下实现了其环化反应制备吲唑(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)(路线B)。
综上所述，我们可以看出，目前已经报道的由邻溴芳香型苯磺酰腙通过分子内环化反应制备吲唑主要存在以下缺陷。1)反应必须在碱性条件下进行。但是碱性条件下对甲苯磺酰腙容易通过Bamford–Stevens反应生成重氮化合物，同时碱的使用必然不利于底物官能团的容忍度。2)目前的反应条件下，Z-式结构的苯磺酰腙在反应中得到了很好的结果，而E-式结构的苯磺酰腙在相同的条件下却没有得到相应的产物。与此相矛盾的是，通常情况下当用芳香型醛或者酮和对甲苯磺酰肼反应制备腙时，E-式结构的苯磺酰腙为主要产物。虽然Tois等人报道了一种由邻溴苯乙酮及其衍生物选择性制备Z-式结构的苯磺酰腙的方法，但其底物适用范围仅仅局限于邻溴苯乙酮及其衍生物。2013年，Bolm等人曾尝试通过光照的方法使E-式结构的苯磺酰腙通过异构化转变为Z-式结构的苯磺酰腙，但是并没有取得好的效果(路线C)。3)反应中底物的适用范围较窄，目前由醛制备的苯磺酰腙参与的分子内环化制备吲唑的反应并未见报道。
本发明在没有使用碱的条件下，通过加热首次实现了E-式苯磺酰腙和Z-式苯磺酰腙的异构化，在Cu2O的作用下实现了其环化反应制备吲唑，反应产率高、底物适用范围广、易于操作(式二)。同时利用该反应为关键步骤完成了几个吲唑药物和一些重要医药中间体的合成。
技术实现要素：
本发明的目的是公开一种吲唑的制备方法，其反应通式如式三所示。
本发明所用的腙由相对应的醛或酮和对甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶剂中经缩合反应制得。其中R1可为：氢原子、C1-6的烷基、苯基、取代苯基、苄基、羟甲基、呋喃基、取代或未取代双键；R2可为：氢原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羟基、硝基、胡椒基；R3可为：甲磺酰基、对甲苯磺酰基；X可为：Cl、Br、I，优选为Br。
第一步反应所用铜盐可为：CuO、Cu2O、Cu(OH)2、Cu2(OH)2CO3，优选为Cu2O。所用溶剂可为：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六环，优选为i-AmOH。所用温度为回流。
第二步反应所用条件为TBAF和THF或者Mg和甲醇。
本发明的另一目的在于公开1H-吲唑-3-羧酸、lonidamine、化合物8、化合物9、化合物10、axitinib、YD-3、YC-1及其类似物的合成方法。
1H-吲唑-3-羧酸是重要的医药合成中间体，可用来制备granisetron、lonidamine等药物。本发明以化合物4为起始原料经成腙、环化生成吲唑5、最后经脱对甲苯磺酰基和氧化生成了1H-吲唑-3-羧酸，反应式如式四所示。
化合物6和2,4-二氯氯苄反应可得化合物7，化合物7经CrO3氧化可完成lonidamine的合成。化合物7经PCC氧化可完成化合物8的合成，反应式如式五所示。根据文献报道化合物8可用来制备AF-2785(Synthetic Commun.2013，43,2236-2241)和各种lonidamine的类似物(US20070043057A1)。
化合物6和溴苄反应可得化合物9，化合物9经PCC氧化可完成化合物10的合成，反应式如式六所示。根据文献报道，化合物9可用来制备Bindarit(WO2011015501A1)。化合物10可用来制备各种1-苄 基-3-羟甲基吲唑的衍生物(WO2009109654A2)。
本发明以邻溴苯甲醛为起始原料，经亲核加成、氧化制备了化合物12，化合物12经硝酸铈铵氧化和乙酯化反应可得化合物13，化合物13经成腙、环化生成吲唑14，最后经脱对甲苯磺酰基和苄基化反应完成了YD-3的合成，反应式如式七所示。
本发明以1,3-二溴苯和乙酰氯为起始原料经Friedel-Crafts反应制备化合物16a，化合物16a和吡啶-2-甲醛发生羟醛缩合反应生成化合物17a，化合物17a经成腙、环化生成吲唑18a，吲唑18a脱去对甲苯磺酰基得化合物19a，化合物19a和20通过偶联反应可完成axitinib的合成，反应式如式八所示。
本发明以1,3-二碘苯和乙酰氯为起始原料经Friedel-Crafts反应制备化合物16b，化合物16b和吡啶-2-甲醛发生羟醛缩合反应生成化合物17b，化合物17b经成腙、环化生成吲唑18b，吲唑18b脱去对甲苯磺酰基得化合物19b，化合物19b和20通过偶联反应可完成axitinib的合成，反应式如式九所示。
本发明以邻溴苯甲醛为起始原料，经亲核加成、氧化制备了化合物22，化合物22经成腙、环化生成吲唑23，吲唑23脱去对甲苯磺酰基、苄基化反应得化合物25，化合物25经Vilsmeier-Haack甲酰化反应 和还原完成了YC-1的合成，反应式如式十所示。
1H-吲唑24经苄基化反应可得化合物27，化合物27经Vilsmeier-Haack甲酰化反应和还原完成了化合物29的合成，反应式如式十一所示。
反应中所用的苄基化试剂X可为Cl或Br，R可为单取代、二取代或三取代的F、Cl、Br、I。
具体实施方式
以下为本发明的实施例，但本发明的内容并不局限于此。
实施例一、吲唑化合物2的制备：
氩气保护下，将对甲苯磺酰腙1(0.2mmol)溶于i-AmOH(2mL)中，加Cu2O(0.1mmol)，升温回流反应至对甲苯磺酰腙1完全消失(1-10小时)，产物乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得吲唑化合物2。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.35(s,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.34(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),8.18-8.23(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.6,113.1,121.3,124.1,125.8,127.5,129.2,129.8,134.6,140.3,141.2,145.3ppm；HRMS(ESI):Calcd for C14H13N2O2S[M+H]+:273.0692,found:273.0695.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.34(s,3H),3.83(s,3H),7.02(d,J＝2.4 Hz,1H),7.17-7.23(m,3H),7.83(d,J＝8.0 Hz,2H),8.07-8.09(m,2H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,55.7,101.3,114.1,120.2,126.8,127.4,129.8,134.5,135.7,141.1,145.2,156.9 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C15H15N2O3S[M+H]+:303.0798,found:303.0795.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.36(s,3H),6.07(s,2H),6.91(s,1H),7.24(d,J＝8.4 Hz,2H),7.62(s,1H),7.83(d,J＝8.4 Hz,2H),7.97(d,J＝0.8 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,93.7,98.1,102.2,120.4,127.5,129.8,134.5,137.1,140.9,145.3,146.3,150.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C15H13N2O4S[M+H]+:317.0591,found:317.0594.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.35(s,3H),4.06(s,3H),5.81(s,1H),7.08(s,1H),7.23(d,J＝8.0 Hz,2H),7.65(s,1H),7.82(d,J＝8.0 Hz,2H),8.0(s,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,56.5,94.6,103.5,119.5,127.4,129.7,134.5,135.7,141.3,144.2,145.2,149.5 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C15H15N2O4S[M+H]+:319.0747,found:319.0751.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.37(s,3H),7.07-7.12(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.87-7.92(m,3H),8.14(d,J＝0.8 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,99.9,100.2,113.6,113.8,122.3,122.6,122.7,127.6,129.9,134.4,140.8,140.88,140.93,145.7,162.2,164.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C14H12FN2O2S[M+H]+:291.0598,found:291.0602.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.37(s,3H),7.24-7.26(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.86(d,J＝8.4 Hz,2H),8.15(s,1H),8.16-8.20(m,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,105.9,106.1,114.5,114.6,118.1,118.4,126.4,126.5,127.6,128.7,129.7,129.9,134.4,137.0,140.7,140.8,145.6,158.4,160.8 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C14H12FN2O2S[M+H]+:291.0598,found:291.0596.
HRMS(ESI):Calcd for C14H12N3O4S[M+H]+:318.0543,found:318.0541.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.34(s,3H),2.52(s,3H),7.21(d,J＝8.4 Hz,2H),7.26-7.33(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.83(d,J＝8.0 Hz,2H),8.16(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝12.2,21.5,113.3,120.5,123.8,126.1,127.4,129.1,129.7,134.7,141.1,145.0,150.7 ppm.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.33(s,3H),7.21-7.25(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.38-7.52(m,3H),7.55-7.60(m,1H),7.89-7.93(m,5H),8.27(d,J＝8.8 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,113.6,121.6,124.3,124.4,127.6,128.3,128.8,129.0,,129.5,129.8,131.4,134.7,141.9,145.2,151.7 ppm.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.31(s,3H),2.41(s,3H),7.19(d,J＝8.0 Hz,2H),7.28-7.36(m,3H),7.53-7.58(m,1H),7.80(d,J＝8.0 Hz,2H),7.88-7.91(m,3H),8.25(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.4,21.5,113.5,121.7,124.3,124.4,127.5,128.1,128.5,128.9,129.5,129.7,134.6,139.6,141.8,145.1,151.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C21H19N2O2S[M+H]+:363.1162,found:363.1167.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.35(s,3H),4.27(s,2H),7.12-7.22(m,8H),7.36(d,J＝8.4 Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.82(d,J＝8.4 Hz,2H),8.15(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,33.7,113.5,121.0,124.0,125.5,126.7,127.4,128.5,128.6,129.0,129.6,134.5,137.0,141.7,145.0,153.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C21H19N2O2S[M+H]+:363.1162,found:363.1159.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.31(s,3H),4.97(s,2H),7.38(d,2H),7.47(dd,1H),7.68(dd,1H),7.81(d,2H),7.92(d,1H),8.12(d,1H)ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.25(s,3H),7.37-7.41(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.30(d,J＝0.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝40.9,113.0,121.4,124.3,125.5,129.4,140.2,141.2ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.62(s,3H),3.19(s,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝12.3,40.5,113.2,120.6,124.0,125.8,129.3,141.0,150.7ppm.
实施例二、1H-吲唑3的制备：
路线一：氩气保护下，将化合物2(0.2mmol)溶于2mL甲醇中，加入镁粉，室温反应3小时，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.16-7.20(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),10.0(brs,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝109.8,120.9,121.0,123.1,126.9,134.7,140.0ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.86(s,3H),7.09-7.11(m,2H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.03(brs,1H)ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.93-6.98(m,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),8.10(s,1H),10.35(brs,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝95.4,95.7,111.0,111.3,122.2,122.4,134.8,161.3,163.7ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.15-7.20(m,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.2,4.0Hz, 1H),8.10(s,1H),10.12(brs,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝104.7,104.9,110.9,111.0,116.5,116.7,134.5,137.1,156.8,159.1ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.63(s,3H),7.14(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝12.0,109.7,120.1,120.2,122.7,126.7,141.1,143.2ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.14-7.23(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.51-7.55(m,2H),8.00-8.04(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝110.3,120.9,121.0,121.3,126.7,127.8,128.2,129.0,133.6,141.7,145.6ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.44(s,3H),7.18-7.22(m,1H),7.30-7.38(m,4H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.3,110.2,120.9,121.16,121.18,126.7,127.5,129.6,130.7,138.0,141.6,145.7ppm.
路线二：室温下将化合物2(189mg，0.45mmol)溶于4ml THF中，加入TBAF(258mg,0.83mmol)，体系升温至50℃反应12h。二氯甲烷萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物3。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝7.71(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),13.7(brs,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝110.9,118.8,120.8,122.1,136.8,141.5,141.7ppm.
实施例三、1H-吲唑-3-羧酸的合成：
氩气保护下，将邻溴苯乙酮(148mg，0.74mmol)溶于甲醇(5mL)中，依次加入KOH(230mg，4.09mmol)，二乙酸碘苯(287mg，0.89mmol)，室温反应5小时，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相用水和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。粗产物溶于甲醇(5mL)中，加入2M盐酸(2mL)，室温反应12小时，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物4(121mg，76％产率)。
室温下将化合物4(67mg，0.31mmol)和对甲苯磺酰肼(64mg,0.34mmol)溶于2ml甲醇中，室温反应36h。乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。氩气保护下，将所得粗产物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu2O(21mg,0.15mmol)，升温回流反应5小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物5(57mg，60％产率)。
氩气保护下，将化合物5(299mg，0.99mmol)溶于10mL甲醇中，加入镁粉(238mg，9.90mmol)，室温反应1小时，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物6(137mg，93％产率)。
室温下，将CrO3(57mg,0.57mmol)溶于1.5M H2SO4(0.5mL)中，滴入化合物6(20mg,0.14mmol)的丙酮(1.5mL)溶液，室温反应24小时，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得1H-吲唑-3-羧酸(14mg，64％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.41(brs,1H),4.79(s，2H),7.36-7.45(m，2H),7.53-7.56(m,1H),7.67-7.69(m,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝67.9,119.8,127.5,129.3,33.0,134.3,136.7,201.5ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.33(s,3H),2.71(brs,1H),5.00(s,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.34(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.76-7.83(m,3H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.6,58.3,113.3,121.1,124.1,124.2,127.4,129.5,129.8,134.4,141.3,145.4,152.6ppm；HRMS(ESI):Calcd for C15H15N2O3S[M+H]+:303.0798,found:303.0794.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝4.74(d,J＝5.6Hz,2H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),12.72(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝56.8,110.0,119.6,120.6,121.4,125.9,141.0,145.6ppm.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝7.26-7.30(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),13.02(brs,1H),13.79(brs,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝111.0,121.2,122.4,122.6,126.5,135.9,141.1,163.8ppm.
实施例四、lonidamine的合成：
氩气保护下，将化合物6(71mg,0.48mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(133mg,0.96mmol,)，2,4-二氯氯苄(80uL,0.58mmol)，室温反应12小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物7(110mg,79％产率)。
室温下，将CrO3(27mg,0.27mmol)溶于1.5M H2SO4(0.5mL)中，滴入化合物7(18mg,0.06mmol)的丙酮(1.5mL)溶液，室温反应24小时，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得lonidamine(15mg，80％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.69(s,1H),5.05(s,2H),5.55(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,8.8Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝49.3,58.1,109.2,120.7,121.0,122.2,127.2,127.4,129.3,129.4,133.0,134.1,140.8,145.3ppm.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝5.83(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),13.16(s,1H)；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝49.7,110.6,121.6,123.0,123.1,127.0,127.8,129.0,131.0,133.18,133.24,133.4,135.8,140.9,163.3ppm
实施例五、化合物8的合成：
室温下，将化合物7(30mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入PCC(42mg,0.19mmol)，室温反应0.5小时，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物8(17mg，57％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.76(s,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),10.26(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝50.5,109.6,122.2,122.4,124.3,127.7,127.9,129.6,129.8,131.7,133.4,134.9,141.1,143.7,186.8ppm
实施例六、化合物10的合成：
氩气保护下，将化合物6(30mg,0.20mmol)溶于1mL DMF中，依次加入碳酸钾(56mg,0.40mmol,)，溴苄(35uL,0.30mmol)，室温反应12小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物7(34mg,71％产率)。
室温下，将化合物7(24mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入PCC(44mg,0.20mmol)，室温反应0.5小时，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物8(14mg，60％产率)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝4.79(d,J＝5.2Hz,2H),5.29(t,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,2H),7.10-7.14(m,1H),7.21-7.32(m,5H),7.34-7.36(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝51.5,56.6,109.7,120.0,120.9,122.2,126.2,127.35,127.41,128.5,137.7,140.3,145.2ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.69(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.32-7.40(m,4H),7.41-7.43(m,2H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),10.27(s,1H).
实施例七、YD-3的合成：
氩气保护下，将对溴甲苯(1.6mL，13mmol)溶于30mL THF中，加入镁粉(311mg，13mmol)，升温回流反应3小时，体系降到0℃，将邻溴苯甲醛(1mL,8.63mmol)的THF(5mL)溶液缓慢滴入，低温反应1小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物11(2.37g，99％产率)。
将化合物11(146mg,0.53mmol)溶于4mL二氯甲烷中,加入DMP(269mg,0.63mmol),室温反应1小时,乙酸乙酯萃取，有机相用Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物12(145mg,99％产率)。
将化合物12(0.50g，1.8mmol)溶于20mL 8mol/L的硝酸中，加入CAN(9.00g,16mmol)，回流反应36小时，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。粗产物溶于5mL DMF中，依次加入碘乙烷(290uL,3.6mmol)和碳酸钾(620mg,4.5mmol)室温反应10小时，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物13(259mg,43％产率)。
室温下将化合物13(60mg，0.18mmol)和对甲苯磺酰肼(37mg,0.20mmol)溶于2ml乙醇中，加40ul浓盐酸，体系升温至50℃反应12小时。乙酸乙酯萃取，有机相用Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。氩气保护下，将所得粗产物溶于2ml i-AmOH中，加入Cu2O(13mg,0.09mmol)，升温回流反应10小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物14(60mg，79％产率)。
室温下将化合物14(38mg,0.09mmol)溶于4mL THF中，加入TBAF(60mg,0.19mmol)，体系升温至50℃反应12h。乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物15(24mg,99％产率)。
氩气保护下，将化合物15(37mg,0.14mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(25mg,0.18mmol)，溴苄(30uL,0.25mmol)，室温反应2小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得YD-3(39mg,79％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.30(s,3H),2.54(brs,1H),6.08(s,1H),7.08-7.12(m,3H),7.21-7.25(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.1,74.5,122.6,127.0,127.6,128.2,128.9,129.1,132.7,137.4,139.2,142.5ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.42(s,3H),7.24-7.26(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.7,119.4,127.1,128.8,129.3,130.3,130.9,133.1,133.6,140.9,144.8,195.4ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.47(m,3H),7.65-7.67(m,1H),7.86(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,2H),8.13(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝14.2,61.5,119.5,127.4,129.2,129.7,129.9,131.6,133.3,134.6,139.3,140.1,165.6,195.3ppm；HRMS(ESI):Calcd for C16H14Br1O3[M+H]+:333.0121,found:333.0125.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.34(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.91-7.93(m,3H),8.00(d,J＝8.4,2H),8.17(d,J＝8.4,2H),8.29(d,J＝8.8,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝14.3,21.6,61.2,113.6,121.4,124.0,124.6,127.6,128.0,129.2,129.8,130.0,131.2,134.5,135.6,141.8,145.4,150.4,166.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C23H21N2O4S1[M+H]+:421.1217,found:421.1223.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.43(t,J＝7.2Hz,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),7.23-7.27(m,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.4,2H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝14.3,61.1,110.3,120.9,121.9,127.1,127.3,129.8,130.1,137.8,141.7,144.4,166.5ppm.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),5.77(s,2H),7.23-7.33(m,6H),7.44-7.48(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(dd,J＝8.0,6.0Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝14.2,52.1,60.8,110.6,120.9,121.0,121.9,126.66,126.73,127.4,127.6,128.6,128.8,129.8,137.2,137.7,141.0,141.5,165.5ppm.
实施例八、axitinib的合成：
氩气保护下，将1,3-二溴苯(4.1g，17.5mmol)和AlCl3(5.6g，42mmol)置于50ml二口瓶中，室温下，将乙酰氯(2.0ml，28mmol)缓慢滴入，滴加完毕体系缓慢升温至100℃，有大量HCl气体放出，高温反应1.5小时。体系降到室温，缓慢倒入碎冰和浓盐酸中。乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物16a(4.5g，93％产率)。
将1.4g KOH溶于15ml水中，冷至室温。室温下将吡啶-2-甲醛(1.0ml，10.5mmol)溶于5ml甲醇中，将上述KOH溶液加入其中，室温下将化合物16a(2.9g，10.4mmol)的甲醇(30ml)溶液缓慢滴入反应体系。室温反应1.5小时，体系有淡黄色固体析出，抽滤，水洗得化合物17a(3.8g，99％产率)。
室温下将化合物17a(167mg，0.45mmol)和对甲苯磺酰肼(93mg,0.50mmol)溶于2ml甲醇中，加40ul浓盐酸，体系升温至50℃反应12h。乙酸乙酯萃取，有机相用Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。氩气保护下，将所得粗产物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu2O(33mg,0.23mmol)，升温回流反应10小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物18a(189mg，91％产率)。
室温下将化合物18a(189mg，0.45mmol)溶于4mL THF中，加入TBAF(258mg,0.83mmol)，体系升温至50℃反应12h。二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物19a(124mg，99％产率)。
氩气保护下，将化合物19a(30mg，0.10mmol)和化合物20(20mg，0.12mmol)溶于2mL二氧六环中，加入i-Pr2NEt(35uL，0.20mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol),升温回流反应48小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得Axitinib(21mg，54％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.62-2.63(m,3H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.80(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝30.2,119.9,125.4,130.2,130.7,136.3,139.9,200.1ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.28-7.36(m,2H),7.43-7.56(m,4H),7.72-7.82(m,2H),8.67(d,J＝3.6Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝120.4,124.7,124.8,124.9,128.8,130.3,130.6,135.9,136.8,139.5,145.1,150.3,152.6,193.5ppm；HRMS(ESI):Calcd for C14H10Br2NO[M+H]+:367.9103,found:367.9105.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.36(s,3H),7.21-7.28(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.62-7.83(m,4H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.6,116.4,121.0,122.0,122.8,123.2,123.4,123.8,127.6,128.0,129.9,134.2,134.5,136.8,142.1,145.7,148.8,149.8,154.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C21H17BrN3O2S[M+H]+:454.0219,found:454.0221.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝7.26-7.29(m,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.54(d,J＝16.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.90(d,J＝16.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝113.5,120.0,120.2,122.7,122.9,123.6,124.6,129.8,137.3,142.4,149.8,154.9ppm；HRMS(ESI):Calcd for C14H11Br1N3[M+H]+:300.0131,found:300.0138.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝2.78(d,J＝4.4Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.50(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.96(d,J＝16.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(q,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),13.36(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝26.5,115.0,120.7,122.1,122.8,123.0,124.0,125.9,126.5,128.2,129.6,130.4,130.7,132.9,136.0,137.2,137.4,142.2,142.4,149.9,155.3,168.2ppm.
实施例九、axitinib的合成：
氩气保护下，将1,3-二碘苯(4.94g，15.0mmol)和AlCl3(4.85g，36.5mmol)置于50ml二口瓶中，室温下，将乙酰氯(1.6ml，22.5mmol)缓慢滴入，滴加完毕体系缓慢升温至100℃，有大量HCl气体放出，高温反应1.5小时。体系降到室温，缓慢倒入碎冰和浓盐酸中。乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物16b(3.2g，58％产率)。
将218mg KOH溶于5ml水中，冷至室温。室温下将吡啶-2-甲醛(0.2ml，2.1mmol)溶于5ml甲醇中，将上述KOH溶液加入其中，室温下将化合物16b(615mg，1.6mmol)的甲醇(10ml)溶液缓慢滴入反应体系。室温反应1.5小时，体系有淡黄色固体析出，抽滤，水洗得化合物17b(640mg，84％产率)。
室温下将化合物17b(200mg，0.4mmol)和对甲苯磺酰肼(93mg,0.5mmol)溶于5ml甲醇中，加40ul浓盐酸，体系升温至50℃反应12h。乙酸乙酯萃取，有机相用Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。氩气保护下，将所得粗产物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu2O(33mg,0.23mmol)，升温回流反应10小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物18b(133mg，61％产率)。
室温下将化合物18b(90mg，0.2mmol)溶于2mL THF中，加入TBAF(114mg,0.4mmol)，体系升温至50℃反应12h。二氯甲烷萃取，有机相用水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物19b(62mg，99％产率)。
氩气保护下，将化合物19b(35mg，0.10mmol)和化合物20(20mg，0.12mmol)溶于2mL二氧六环中，加入i-Pr2NEt(35uL，0.20mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol), 升温回流反应36小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得Axitinib(25mg，64％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.59(s,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝29.3,92.0,97.8,129.4,137.2,143.0,148.5,200.7ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.41-7.55(m,3H),7.73-7.79(m,2H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝93.1,97.1,124.7,124.9,128.4,129.7,136.9,137.1,143.5,145.4,147.7,150.3,152.7,194.9ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.36(s,3H),7.22-7.28(m,3H),7.73-7.47(m,1H),7.62-7.80(m,5H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),8.64(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝21.6,95.4,121.0,122.1,122.4,123.9,127.6,127.7,129.9,133.5,134.3,134.5,136.7,142.3,145.7,148.8ppm.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝7.25-7.29(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.89-8.03(m,2H),8.59-8.60(m,1H),13.34(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝92.5,119.2,122.5,122.6,123.4,129.4,129.5,130.4,132.6,136.8,142.1,142.6,149.5,154.8ppm.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝2.78(d,J＝4.4Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.50(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz, 1H),7.78-7.83(m,1H),7.96(d,J＝16.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(q,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),13.36(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ＝26.5,115.0,120.7,122.1,122.8,123.0,124.0,125.9,126.5,128.2,129.6,130.4,130.7,132.9,136.0,137.2,137.4,142.2,142.4,149.9,155.3,168.2ppm.
实施例十、YC-1的合成：
氩气保护下，将正丁基锂(1.7mL，4.25mmol)缓慢滴入呋喃(0.4ml，5.50mmol)的THF(10mL)溶液中，室温下反应2小时，体系降到-80℃，将邻溴苯甲醛(0.4ml，3.45mmol)的THF(10mL)溶液缓慢滴入，滴加完毕低温下反应30min。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物21(813mg，93％产率)。
氩气保护下，将化合物21(3.06g，12.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入活性MnO2(10.0g,114.9mmol)，室温反应10小时，过滤除去MnO2，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物22(2.79g，92％产率)。
室温下将化合物22(125mg，0.50mmol)和对甲苯磺酰肼(103mg,0.55mmol)溶于2ml甲醇中，加40ul浓盐酸，体系升温至50℃反应12小时。乙酸乙酯萃取，有机相用Na2CO3溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。氩气保护下，将所得粗产物溶于2ml i-AmOH中，加入Cu2O(36mg,0.25mmol)，升温回流反应10小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物23(156mg，92％产率)。
氩气保护下，将化合物23(169mg,0.50mmol)溶于5mL甲醇中，加入镁粉(120mg,5.0mmol)，室温反应3小时，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵溶液和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物24(87mg,96％产率)。
氩气保护下，将化合物24(50mg,0.27mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(75mg,0.54mmol,)，溴苄(40uL,0.34mmol)，室温反应12小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物25(63mg,85％产率)。
氩气保护下，将化合物25(56mg,0.20mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(190uL,2mmol)，室温反应1小时，缓慢加入水(50mL)终止反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和Na2CO3和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物26(51mg,83％产率)。
冰水浴下，将化合物26(28mg,0.10mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl3.7H2O(7mg,0.02mmol)，NaBH4(4mg,0.11mmol)，室温反应1小时，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得YC-1(25mg,89％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.62(s,1H),6.07(d,J＝3.2 Hz,1H),6.17(s,1H),6.30(dd,J＝3.2,2.0 Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.53-7.66(m,1H),7.68(d,J＝1.6 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝69.0,108.1,110.3,122.5,127.7,128.3,129.4,132.7,139.8,142.7,154.4 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C11H9BrO2Na[M+Na]+:274.9678,found:274.9683.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝6.58(dd,J＝3.6,1.6 Hz,1H),7.04(d,J＝3.6 Hz,1H),7.34-7.45(m,3H),7.64-7.66(m,1H),7.70(m,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝112.6,119.8,121.7,127.0,129.1,131.5,133.3,139.4,148.0,151.7,182.6 ppm.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝2.32(s,3H),6.57(dd,J＝3.2,2.0 Hz,1H),7.13(d,J＝3.2 Hz,1H),7.21(d,J＝8.0 Hz,2H),7.36-7.40(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.88(d,J＝8.4 Hz,2H),8.12(d,J＝8.0 Hz,1H),8.22(d,J＝8.8 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝21.6,110.4,111.7,113.4,122.3,123.4,124.6,127.6,129.3,129.8,134.5,141.4,143.3,143.7,145.3,147.2 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C18H15N2O3S[M+H]+:339.0978,found:339.0802.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝6.58(dd,J＝3.6,2.0 Hz,1H),6.97(d,J＝3.6 Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.60(d,J＝1.2 Hz,1H),8.10(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝107.3,110.3,111.5,120.1,121.3,121.5,127.2,137.6,141.2,142.3,148.8 ppm.
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝5.62(s,2H),6.55(dd,J＝3.2,1.6 Hz,1H),6.92(dd,J＝3.2,0.4 Hz,1H),7.17-7.35(m,8H),7.57(dd,J＝1.6,0.4 Hz,1H),8.08(d,J＝8.0 Hz,1H)ppm；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝53.1,106.9,109.5,111.4,121.3,121.6,126.7,127.0,127.7,128.7,136.3,136.6,140.4,142.1,148.8 ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.66(s,2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.22-7.41(m,9H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),9.74(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝53.5,108.9,109.8,121.8,121.9,122.5,127.1,127.2,128.0,128.8,134.9,136.1,140.5,152.0,154.9,177.2ppm.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.74(s,2H),5.65(s,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.20-7.37(m,8H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝53.2,57.6,107.9,109.6,109.7,121.3,121.4,121.5,126.9,127.0,127.8,128.7,136.2,136.6,140.5,148.6,153.9ppm.
实施例十一、YC-1类似物29a的合成：
氩气保护下，将化合物24(37mg,0.20mmol)溶于2mLDMF中，依次加入碳酸钾(56mg,0.40mmol,)，邻溴溴苄(61mg,0.24mmol)，室温反应12小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物27a(58mg,81％产率)。
氩气保护下，将化合物27a(39mg,0.11mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(100uL,1.1mmol)，室温反应1小时，缓慢加入水(50mL)终止反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和Na2CO3和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物28a(41mg,98％产率)。
冰水浴下，将化合物28a(32mg,0.08mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl3.7H2O(7mg,0.02mmol)，NaBH4(4mg,0.11mmol)，室温反应1小时，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物29a(25mg,78％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.72(s,2H),6.57(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.63-6.66(m,1H),6.94-6.95 (m,1H),7.07-7.11(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.30-7.55(m,2H),7.56-8.11(m,2H),8.13(d,J＝0.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝52.7,107.1,109.4,111.4,121.2,121.5,121.7,122.0,127.0,127.8,128.2,129.1,132.6,136.0,136.9,140.8,142.3,148.7ppm；HRMS(ESI):Calcd for C18H14BrN2O[M+H]+:353.0284,found:353.0287.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.75(s,2H),6.67(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),7.31-7.45(m,4H),7.58-7.61(m,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),9.75(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝53.1,109.0,109.7,121.6,121.9,122.2,122.7,127.5,127.8,128.2,129.4,132.8,135.40,135.43,140.9,152.1,154.7,177.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C19H14BrN2O2[M+H]+:381.0233,found:381.0240.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.74(s,2H),5.73(s,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(dd,J＝3.2Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝52.8,57.6,108.1,109.5,109.6,121.1,121.59,121.63,122.0,127.1,127.8,128.1,129.1,132.7,135.9,136.7,140.8,148.5,154.0ppm；HRMS(ESI):Calcd for C19H16BrN2O2[M+H]+:383.0390,found:383.0395.
实施例十二、YC-1类似物29b的合成：
氩气保护下，将化合物24(37mg,0.20mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(56mg,0.40mmol,)，2,4-二氯氯苄(40uL,0.29mmol)，室温反应12小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物27b(62mg,90％产率)。
氩气保护下，将化合物27b(35mg,0.10mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(100uL,1.1mmol)，室温反应1小时，缓慢加入水(50mL)终止反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和Na2CO3和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物28b(28mg,74％产率)。
冰水浴下，将化合物28b(19mg,0.05mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl3.7H2O(5mg,0.01mmol)，NaBH4(3mg,0.08mmol)，室温反应1小时，乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得化合物29b(16mg,84％产率)。
谱图数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.69(s,2H),6.57(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.22-7.31(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝49.6,107.2,109.2,111.4,121.2,121.6,121.7,127.2,127.5,129.21,129.23,132.9,133.0,134.0,137.1,140.7,142.3,148.6ppm；HRMS(ESI):Calcd for C18H13Cl2N2O[M+H]+:343.0399,found:343.0403.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.73(s,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32-7.47(m,5H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),9.75(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝50.0,109.1,109.5,121.7,122.0,122.8,127.59,127.64,129.36,129.40,132.5,133.1,134.4,135.6,140.8,152.2,154.6,177.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C19H13Cl2N2O2[M+H]+:371.0349,found:371.0354.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.75(s,2H),5.71(s,2H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.38-7.42(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝49.7,57.6,108.2,109.3,109.7,121.2,121.67,121.75,127.3,127.5,129.2,129.3,132.9,133.0,134.1,136.9,140.7,148.4,154.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C19H15Cl2N2O2[M+H]+:373.0505,found:373.0510.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。