本发明涉及N-去甲基美普他酚的制备方法，特别涉及制备光学纯(+)-N-去甲基美普他酚或(－)-N-去甲基美普他酚的方法。
背景技术：
美普他酚(Meptazinol)，分子式C15H23NO，化学名为3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚，是1986年上市的镇痛药物，其镇痛活性与喷他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相当，但比吗啡稍弱，与其他阿片类镇痛药相比，其呼吸抑制和成瘾性等副作用极低，故不属“麻药”管理范畴。已知美普他酚可适用于急慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌痛等，特别用于分娩镇痛安全有效，不影响新生儿的健康。上市后临床疗效可靠，于1998年为英国药典收载。
临床上使用的是盐酸美普他酚的外消旋体，有研究，以光学纯的酒石酸或其衍生物为拆分剂，对外消旋美普他酚进行化学拆分获得光学纯美普他酚或其盐类，经毛细管电泳方法确证e.e.值＞99％，通过单晶X衍射确定了左旋体的绝对构型为(3S)，右旋体的绝对构型为(3R)。经小鼠脑乙酰胆碱酯酶抑制活性测定，获得的(-)-美普他酚具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的药理活性。
本申请人的中国专利ZL201110033828.3和ZL201110153195.X公开了系列左旋美普他酚衍生物具有治疗早老性痴呆的用途。(-)-N-去甲基美普他酚是合成这些化合物的最重要的中间体。“新的纳摩尔级胆碱酯酶抑制剂双去甲基美普他酚对β-淀粉肽聚集具有高效抑制作用”(谢琼等，J.Med.Chem.2008,51,2027–2036)和中国专利申请CN101037430A公开了该化合物的制备方法：左旋美普他酚与卤甲酸酯在惰性溶剂中，碱存在下反应制得(-)N,O-二烷氧甲酰基-N-去甲美普他酚，再在弱碱性条件下水解反应制得中间体(-)-N-烷氧甲酰基-N-去甲美普他酚，最后再次通过水解反应制得(-)-N-去甲基美普他酚。所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)或者上述溶剂的混合物中；所述卤甲酸酯选自氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸苯酯或者氯甲酸三氯乙酯；所述碱选自碳酸氢钾或钠；所述最后一步水解反应可以在硫酸水溶液或水合肼溶液或四氢呋喃水溶液条件下进行。其反应的总收率一般为40-51％左右。
本技术领域很希望得到一种新颖的制备方法来制备得到(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚，其总收率相对于现有技术制备方法的总收率有大幅度的提高，操作步骤得以简化，从而可大幅度降低光学纯(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制备成本。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供成本低、收率高的光学纯(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制备方法。
本发明的目的是通过以下构思来实现的：
一种光学纯的下式(I)或(II)化合物的制备方法，
包括(a)在惰性溶剂中，碱存在下，使光学纯单体美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)反应，
得到式(V)的氨基甲酸酯类中间体
(b)向步骤(a)所得的式(V)中间体中加入冰乙酸和水混合溶剂和锌粉，反应制得光学纯的式(I)或式(II)化合物。
在一个实施方案中，光学纯单体美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)的摩尔比为1:7.5。
在另一个实施方案中，所述锌粉是活化的锌粉，活化方法采用本领域已知的稀盐酸处理方法(Synthesis 2005,17,2838–2844)，其用量与氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)等当量。
在再一个实施方案中，所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物；所述碱选自碳酸氢钾或钠。
在优选的实施方案中，步骤(b)中所述冰乙酸和水混合溶剂中，冰乙酸与水的重量比为2:1～6:1，优选的重量比是4:1。
优选的是，步骤(a)在加热至回流下进行；步骤(b)在冰浴冷却下进行。
所述反应流程如下所示：
在一个实施方案中，本发明方法制备得到的是(-)-N-去甲基美普他酚。
在另一个实施方案中，制备的是(+)-N-去甲基美普他酚。
具体实施方式
下面用制备实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
将(-)美普他酚(5.0g，21.4毫摩尔)、无水KHCO3(37.5g，364.9毫摩尔)和130mL氯仿混合，加热搅拌使美普他酚完全溶解，继续加热至回流，迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩尔)，继续回流反应1小时，TLC监测反应(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反应完全，冷却，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物27.5g(理论值为12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的锌粉(10.5g，160.5毫摩尔)，搅拌反应2小时，TLC监测反应完全后,过滤，浓缩，加入200mL DCM和150mL水，冰浴下用氨水调pH至9～10。分离有机层，水层用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM层溶液，并用饱和NaCl水溶液洗三次，经无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到棕色油状物10.2g，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH:NH3H2O＝50:1:0.1)，最终得到(-)-N-去甲基美普他酚4.0g(为黄色油状物)。总收率为85.3％(以原料(-)-美普他酚计)。MS(ESI):220.1[M+H]+。
上述黄色油状物溶解在无水乙醚中，滤除不溶物，滴加无水HCl-乙醚溶液调节pH至4，析出白色粉末。过滤，真空干燥，得到(-)-N-去甲基美普他酚盐酸盐。熔点：73-75℃；[α]D＝-7.12°(c＝0.30,MeOH)；1HNMR(DMSO-d6):9.42(s,H,Ar-OH),8.82(br s,1/2H,NH+，重水交换消失),8.24(br s,1/2H,NH+，重水交换消失)7.16(t,H,J＝7.8Hz,ArH),6.74-6.65(m,3H,ArH),3.49(d,H,J＝14.1Hz,N-CH2),3.21(d,H,J＝14.5Hz,N-CH2),3.08-3.00(m,2H,N-CH2),2.14(m,H,CH2),1.77-1.55(m,7H,CH2),0.49(t,3H,J＝7.4Hz,CH3)。
实施例2
将(+)美普他酚(5.0g，21.4毫摩尔)、无水KHCO3(37.5g，364.9毫摩尔)和130mL氯仿混合，加热搅拌使美普他酚完全溶解，继续加热至回流， 迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩尔)，继续回流反应1小时，TLC监测反应(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反应完全，冷却，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物26.2g(理论值为12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的锌粉(10.5g，160.5毫摩尔)，搅拌反应2小时，TLC监测反应完全后,过滤，浓缩，加入200mL DCM和150mL水，冰浴下用氨水调pH至9～10。分离有机层，水层用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM层溶液，并用饱和NaCl水溶液洗三次，经无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到棕色油状物10.2g，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM:MeOH:NH3H2O＝50:1:0.1)，最终得到(+)-N-去甲基美普他酚3.8g(为浅棕色油状物)。总收率为81.0％(以原料(+)-美普他酚计)。MS(ESI):220.1[M+H]+。
对比例1：
左旋美普他酚(20.9g，90毫摩尔)与氯甲酸苯酯(97毫升，770毫摩尔)在氯仿中，碳酸氢钾存在下反应制得中间体(-)-N,O-二苯氧甲酰基-N-去甲基美普他酚(黄色油状物)。再将上述油状物溶解在甲醇/水溶液中，碳酸钾存在下水解反应，制得粗品棕色油状物34g，经硅胶柱层析纯化(乙醚-氯仿溶液梯度洗脱)，得到(-)-N-苯氧甲酰基-N-去甲基美普他酚29g，浅黄色油状物，收率：95％。然后(-)-N-苯氧甲酰基-N-去甲基美普他酚和85％水合肼混合，再次水解反应制得(-)-N-去甲基美普他酚8.0g(为黄色油状物)，收率43％。MS(ESI):220.1[M+H]+。
上述反应总收率41％。
对比例2：
左旋美普他酚(9.83g，42.2毫摩尔)与氯甲酸乙酯(34.8g，320毫摩尔)在氯仿中，碳酸氢钾存在下反应制得中间体(-)-N,O-二乙氧甲酰基-N-去甲基美普他酚(黄色油状物)。再将上述油状物溶解在甲醇/水溶液中，碳酸钾存在下水解反应，制得(-)-N-乙氧甲酰基-N-去甲基美普他酚11.17g，收率：95％。然后加入50％硫酸水溶液再次进行水解反应制得(-)-N-去甲基美普他酚4.58g(为黄色油状物),收率54％。MS(ESI):220.1[M+H]+。
上述反应总收率51％。
上述黄色油状物在无水HCl-乙醚溶液中成盐，制备得到(-)-N-去甲基美普他酚盐酸盐。熔点：73-75℃；[α]D＝-7.10°(c＝0.286,MeOH)；1HNMR(DMSO-d6):9.42(s,H,Ar-OH),8.82(br s,1/2H,NH+，重水交换消失),8.24(br s,1/2H,NH+，重水交换消失)7.16(t,H,J＝7.8Hz,ArH),6.74-6.65(m,3H,ArH),3.49(d,H,J＝14.1Hz,N-CH2),3.21(d,H,J＝14.5Hz,N-CH2),3.08-3.00(m,2H,N-CH2),2.14(m,H,CH2),1.77-1.55(m,7H,CH2),0.49(t,3H,J＝7.4Hz,CH3)。
本发明的制备方法与现有技术方法(即美普他酚先和卤甲酸酯反应再经两步水解反应)相比，步骤(a)所得的甲酸酯类中间体不需纯化，可直接经一步水解反应得到目标产物。其缩短了反应步骤，简化了后处理操作；极大地提高了反应总收率(从原来的40～51％提高到80％以上)，大幅度降低了生产成本。