本发明涉及三嗪、嘧啶和吡啶衍生物的新制备方法、其中间体及中间体的制备方法。发明背景WO2010/052569描述了一些具有PI3K和mTOR抑制性质的三嗪、嘧啶和吡啶衍生物，其作为药物的用途及其制备方法。所述制备方法虽适于可靠地生产所述化合物，但仅能以实验室规模可靠地生产所述化合物。WO2010/052569中公开的一种特定三嗪化合物为双重磷脂酰肌醇3-激酶/mTOR抑制剂化合物1：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。仍然需要适于作为药物活性成分的化合物1的新固体形式，因为迄今为止该化合物仅可呈具有低纯度的油状物而获得。通常，使用交叉偶联反应制备联芳基结构比如化合物1。其中，由于有机硼试剂的可利用性和稳定性，铃木(Suzuki)反应通常是优选的。然而，对于交叉偶联，含有游离胺的有机硼试剂存在特别的挑战，因为它们会使钯基催化剂中毒，因此降低期望产物的产率。另外，游离胺的存在通常导致油性试剂，其不易以纯净形式分离，并且在大规模合成中尤其难以处理。发明简述本发明提供式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶的改进的制备方法，用于这样的方法中的新中间体及这样的中间体的制备方法。因此，在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物的制备方法或其立体异构体、互变异构体或盐，其中，U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R1选自氢、卤素和–N(RT)RS，其中RT和RS为氢或C1-C7-烷基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C8单-或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基或C3-C7-环烷基的基团取代；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；以及R3为氢或卤素，特征在于在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂-水混合物中，在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表非环状硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基；R5和R6为C1-C7-烷基，或R5和R6一起代表C4-C6-环烷基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；与式(III)的化合物反应，其中基团U、V、W和R1为如上定义的；和R7为卤素；和在水性的酸或碱溶液中，使得到的式(IV)的甲脒原位或在分离后水解，其中所述取代基具有如上定义的含义。在另一个方面，本发明涉及式(II)的化合物本身，其中所述取代基具有如上所述的含义。在仍然另一个方面，本发明涉及一种式(II)的化合物的制备方法，其中所述取代基具有如上所述的含义，特征在于在-80℃至溶剂的沸点之间的温度下，在有机溶剂中，用有机金属化合物处理式(V)的化合物其中所述基团R2至R6和基团Z为如上定义的，并且在完成溴-金属交换反应之后，进一步与式(VI)的有机硼试剂反应，R8-BY2(VI)其中R8为离去基团，且Y为如上定义的。在另一个方面，本发明涉及式(V)的化合物本身，其中所述取代基具有如上所述的含义。在仍然另一个方面，本发明涉及一种式(V)的化合物的制备方法，其中所述取代基具有如上所述的含义，特征在于在惰性有机溶剂中，式(VII)的化合物其中基团R2、R3和Z为如上定义的，被溴、溴化铜(II)、bromoxone或N-卤代酰亚胺卤化、接着用碱水溶液萃取、并与式(VIII)的化合物反应其中式(VIII)中的R4、R5和R6为如上定义的，以及R9为C1-C4-烷基或C5-C7-环烷基，优选甲基、乙基或叔丁基。在另一个方面，本发明涉及式(1a)的酸加成盐的制备方法其中U、V、W、Z和R1至R3为如式(I)的化合物中所定义的，且HX为质子酸，特征在于任选地在合适的溶剂中，用质子酸HX处理式(I)的游离碱，并且通过从溶剂沉淀或重结晶纯化所得酸加成盐。此外，本发明涉及呈高度纯的、优选结晶固体的化合物1：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺其水合物、其盐及其盐的水合物和溶剂合物，和形成所述特定固体、优选结晶形式的方法。附图简述图1示出了在5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的动态蒸汽吸收(DVS)之前和之后的FT-拉曼光谱。发明详述本发明提供一种式(I)的化合物的实质上改进的合成方法。当与现有技术例如WO2010/052569中公开的方法相比时，本发明的方法以更高产率和更高纯度提供化合物，且不需要危险化学品。此外，所述方法能够扩大生产规模且操作简便。例如，不需要大量的色谱法纯化。本发明的一个核心方面是保护铃木反应中要用到的硼试剂的游离胺官能团。脒基团是有价值的替代物，形成可以成功应用于高产率铃木反应中的稳定且容易获得的结晶物质。接着，可以通过简单的酸或碱处理除去脒保护基，得到期望的游离胺加合物。该新策略使得能够以更高产率和更高纯度制备期望的化合物。例如，化合物1可以以千克规模制备，且具有优良的产率和纯度。特别地，本发明涉及一种式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体或盐的制备方法，其中U为CRU或N，其中RU选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；V为CRV或N，其中RV选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；W为CRW或N，其中RW选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；条件是U、V和W中至少一个为N；Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢；R1选自氢、卤素，优选氯，和–N(RT)RS，其中RT和RS彼此独立地为氢或C1-C7-烷基，优选甲基或乙基，或其中RT和RS与它们连接的氮一起形成任选地含有一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C8单-或二环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C7-烷基或C3-C7-环烷基(优选甲基)的基团取代；优选地，其中RT和RS与它们连接的氮一起形成含有一个选自O、N或S的另外的环原子的C4-C6杂环，比如更优选地，其中RT和RS与它们连接的氮一起形成吗啉基；R2选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基，优选氢或三氟甲基，且更优选三氟甲基；并且R3为氢或卤素，优选氢；特征在于在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下，在水性有机溶剂或不混溶的有机溶剂-水混合物中，在Pd(0)或Pd(II)膦催化剂和碱的存在下，式(II)的化合物其中Y2B代表硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，优选环状硼酸酯的残基，尤其是频哪醇硼酸酯(pinacolatoboronate)的残基，以及R2和R3为如式(I)的化合物中所定义的；R4为氢、C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基，优选氢或C1-C7-烷基，尤其是氢；R5和R6为C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，尤其是甲基，或R5和R6一起代表C4-C6-亚烷基，尤其是亚丁基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；与式(III)的化合物反应，其中基团U、V、W和R1为如上定义的；以及R7为卤素，优选溴或氯，尤其是氯。并且，在水性的酸或碱溶液中，使所得式(IV)的甲脒原位或在分离后水解，其中所述取代基具有如上定义的含义。现在已经发现，当与使用游离胺的已知方法相比时，使用甲脒基保护的式(II)的有机硼试剂可以获得实质上提高的产率。这种胺产生副反应，特别是涉及所述胺官能团的芳族亲核取代反应，并且因而得到产率降低且必须要色谱纯化的产物混合物。而且，具有未保护的胺官能团的上述有机硼试剂的制备，比如WO2007/084786中描述的，伴有形成难于分离的其中硼取代基被氢替代的原脱硼烷基化(proto-deborylated)副产物。制备N-乙酰基保护的有机硼试剂，比如WO2012/044727中描述的，必须要有另外的步骤，并且需要低温条件(-78℃)。与之相比，可以以纯净形式和良好的产率制备本文所述的有机硼试剂，不需要额外的步骤且在不低于0℃的温度下进行。此外，尽管容易实现分离纯固体形式的本文所述有机硼试剂，但其不是成功的铃木反应的先决条件。因此，在制备式(I)的化合物时，本文所述有机硼试剂可以原位使用，从而省去了其它步骤。因此，在本发明的式(I)的化合物的制备方法的另一个实施方案中，原位生成所述式(II)的化合物，之后与所述式(III)的化合物进行所述反应，其中所述原位生成是通过如下实现的：在-80℃至溶剂的沸点之间的温度下，在有机溶剂中，用有机金属化合物处理式(V)的化合物其中基团R2至R6和基团Z为如上所述定义的，并且在完成溴-金属交换反应之后，与式(VI)的有机硼试剂进一步反应，R8-BY2(VI)其中R8为离去基团，且Y为如上所述定义的。制备本发明的式(I)的化合物的该种工艺和方法可以任选地接着使用上述和下述以及如本文所述的质子酸HX进行一种或多种成盐反应。烷基为例如C1-C7-烷基，比如C1-C4-烷基、正戊基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、异己基或正-庚基，尤其是C1-C4-烷基比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，尤其是甲基或乙基。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，尤其是氯。在非环状硼酸酯的残基-BY2中，酯取代基为例如C1-C7-烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、异丙氧基。在优选的环状硼酸酯的残基–BY2中，形成环状酯的二醇优选地为1,2-二醇，例如1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、2,3-丁二醇或特别是频哪醇(2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇)。还进一步涉及1,3-二醇的环状酯，例如1,3-丙二醇或2,2-二甲基-1,3-丙二醇，还涉及进一步含有氮的环状酯，比如任选取代的二乙醇胺的环状酯，例如N-苯基二乙醇胺(N,N-二(2-羟基乙基)苯胺或N-甲胺-二乙酸的环状酯。离去基团R8优选地为其它基团Y，例如C1-C7-烷氧基。在环状硼酸酯的情况下，其中两个Y基团代表二醇，离去基团也可以为C1-C7-烷氧基，尤其是异丙氧基。在本发明的一个优选的实施方案中，其中在所述式(I)的化合物中，U为CRU或N，其中RU为氢；V为CRV或N，其中RV为氢；W为CRW或N，其中RW为氢；Z为CRZ或N，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；且R3为氢。在本发明的一个进一步优选的实施方案中，其中在所述式(II)的化合物中，Y2B代表环状硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在有机硼试剂(II)与式(III)化合物的反应中使用的溶剂为例如四氢呋喃水溶液、二噁烷水溶液或甲苯-水混合物。如果需要的碱以水溶液加入，则得到的溶剂混合物是均相的(四氢呋喃，二噁烷)或非均相的(甲苯)。所考虑的钯(0)和钯(II)催化剂为四三苯基-膦钯(0)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、二氯化双(三苯基膦)-钯(II)，氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]-钯(II)，比例1-5∶1、优选比例3-5：1、尤其是3：1的三芳基膦(例如三苯基膦、三甲苯基膦或三呋喃基膦)或二烷基芳基膦(例如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)和钯盐(比如乙酸钯或二氯化钯)的混合物。在一个优选的实施方案中，本发明的所述式(I)的化合物的制备方法中使用的所述Pd(0)或Pd(II)膦催化剂为比例3：1的三苯基膦和乙酸钯的混合物。所述催化剂可以在碱的存在下使用，所述碱为例如碳酸钾、乙酸钾或磷酸三钾，优选碳酸钾，尤其是碳酸钾，优选地在水性碱溶液的存在下使用，所述水性碱溶液为例如碳酸钾在水中、乙酸钾或磷酸三钾的溶液，优选碳酸钾水溶液，尤其是碳酸钾的10％(w/v)水溶液。反应在溶剂比如四氢呋喃、二噁烷或甲苯中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度下进行1至48小时，优选地在20℃至溶剂的沸点之间的温度下进行1至24小时，更优选地在40℃至溶剂的沸点之间的温度下进行1至12小时，特别优选地在溶剂的沸点进行2至4小时。特别地，反应可以在四氢呋喃和水的混合物中，在0℃至溶剂混合物的沸点之间的温度下进行1至48小时，优选地在20℃至溶剂混合物的沸点之间的温度下进行1至24小时，更优选地在20至65℃之间的温度下进行1至12小时，特别优选地在55至60℃之间的温度下进行2至4小时。作为替代方案，反应可以在二噁烷和水的混合物中，在0℃至溶剂混合物的沸点之间的温度下进行1至48小时，优选地在20℃至溶剂混合物的沸点之间的温度下进行1至36小时，更优选地在80至105℃之间的温度下进行1至24小时，特别优选地在95至105℃之间的温度下进行24小时。然后，在所述反应中得到的式(IV)的化合物原位或在分离之后与浓度为1-10M、优选2-8M、尤其是4-5M的合适的碱(比如碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠)或合适的酸(比如盐酸)反应，从而在中和之后得到式(I)的化合物。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的另一个实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，在适用时，U为CRU或N，其中RU为氢；V为CRV或N，其中RV为氢；W为CRW或N，其中RW为氢；Z为CRZ或N，其中RZ为氢；R1为卤素，优选氯；R2为三氟甲基；和R3为氢；并且其中进一步地，所述所得式(IV)的甲脒在其水解之前与吗啉反应，其中优选地分离所述式(IV)的甲脒以用于与吗啉的所述反应。进一步优选地，在所述式(II)的化合物中，Y2B代表环状硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的一个优选实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，在适用时，U为N；V为N；W为N；Z为CRZ，其中RZ为氢；R1为卤素，优选氯或吗啉基；R2为三氟甲基；和R3为氢。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的一个进一步非常优选实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，在适用时，U为N；V为N；W为N；Z为CRZ，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；和R3为氢。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的一个进一步非常优选实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，在适用时，U为N；V为N；W为N；Z为CRZ，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；和R3为氢，并且其中在所述式(II)的化合物中，Y2B代表环状硼酸酯；R4为氢；和优选地R5和R6为甲基。优选地，所述R7为氯。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的再一个进一步非常优选实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，在适用时，U为N；V为N；W为N；Z为CRZ，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；和R3为氢，并且其中在所述式(II)的化合物中，Y2B代表环状硼酸酯，优选频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。优选地，所述R7为氯。在本发明的式(I)的化合物的制备方法的再一个进一步非常优选实施方案中，在所述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物中，当可用时，U为N；V为N；W为N；Z为CRZ，其中RZ为氢；R1为吗啉基；R2为三氟甲基；和R3为氢，并且在所述式(II)的化合物中，Y2B代表频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。优选地，所述R7为氯。在另一个方面，本发明涉及式(1a)的酸加成盐的制备方法其中U、V、W、Z和R1至R3为如式(I)的化合物中所定义的，且HX为质子酸，特征在于任选地在合适的溶剂中，用质子酸HX处理式(I)的游离碱，并且通过从溶剂沉淀或重结晶纯化所得酸加成盐。游离化合物转化成他们的相应盐是有机化学中熟知的。可以通过加入酸性化合物(HX)(例如，其溶于有机介质或水性介质中、呈气体或在物质中(insubstance))，将如在本发明中的碱性化合物转化成相应的盐。该反应尚未使用如本文所述的特定起始材料进行应用，因此构成新的发明方法。该步骤优选地用于从式(I)的化合物制备药学上可接受酸加成盐。优选的药学上可接受酸加成盐是由下述质子酸HX形成的：i)无机酸，特别地选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，ii)有机酸，特别地选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、琥珀酸、苹果酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，和iii)酸性氨基酸，特别地选自天门冬氨酸和谷氨酸。一种特别优选的酸HX为盐酸。一个进一步优选的酸HX为甲磺酸。在另一个方面，本发明涉及式(II)的化合物本身，其中Y2B代表硼酸、非环状硼酸酯或环状硼酸酯的残基，优选环状硼酸酯、尤其是频哪醇硼酸酯的残基；R2为氢、氰基、卤素、甲基或三氟甲基，优选氢或三氟甲基，尤其是三氟甲基；R3为氢或卤素，优选氢；R4为氢，C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基，优选氢或C1-C7-烷基，尤其是氢；R5和R6为C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，尤其是甲基，或者R5和R6一起代表C4-C6-亚烷基，尤其是亚丁基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键；在本发明的式(II)的化合物的一个非常优选的实施方案中，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R3为氢，Y2B代表环状硼酸酯，优选频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在本发明的式(II)的化合物的一个非常优选的实施方案中，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R3为氢，Y2B为频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在仍然另一个方面，本发明涉及一种式(II)的化合物的制备方法，其中所述取代基具有如上所述的含义，特征在于在-80℃至溶剂的沸点之间的温度下，在有机溶剂中，用有机金属化合物处理式(V)的化合物其中基团R2至R6和基团Z为如上定义的，并且在完成溴-金属交换反应之后，进一步与有机硼酸酯(VI)反应，R8-BY2(VI)其中R8为离去基团，且Y为如上定义的。在本发明的式(II)的化合物的制备方法的一个非常优选的实施方案中，在所述式(II)、(V)和(VI)的化合物中，在适用时，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R3为氢，Y2B代表环状硼酸酯，优选频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在本发明的式(II)的化合物的制备方法的一个进一步非常优选的实施方案中，在所述式(II)、(V)和(VI)的化合物中，在适用时，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R3为氢，Y2B代表环状硼酸酯，优选频哪醇硼酸酯；R4为氢；且R5和R6为甲基。在式(II)的化合物的制备中，使用本领域已知方法进行式(V)化合物的溴-金属交换比如在-80℃至溶剂的沸点之间的温度下、优选地在-20℃至溶剂的沸点之间的温度下、特别地在0℃至65℃之间的温度下，在合适的溶剂比如四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃中，与有机金属化合物优选有机锂和有机镁化合物(特别是异丙基氯化镁)反应。在完成溴-金属交换之后，所形成的有机金属化合物与式(VI)R8-BY2的相应硼试剂原位反应，其中Y为如上定义的，并且离去基团R8选自卤素或C1-C4烷氧基，优选甲氧基或异丙氧基，最优选异丙氧基，特别地与2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)反应，得到优选的式(II)的化合物。式(II)的化合物可以进一步原位使用或分离为纯净形式。在另一个方面，本发明涉及式(V)的化合物本身，其中Z为CRZ或N，其中RZ选自氢、氰基、卤素、甲基和三氟甲基；R2为氢、氰基、卤素、甲基或三氟甲基，优选氢或三氟甲基，尤其是三氟甲基；R3为氢或卤素，优选氢；R4为氢，C1-C7-烷基或C5-C7-环烷基，优选氢或C1-C7-烷基，尤其是氢；R5和R6为C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，尤其是甲基，或R5和R6一起代表C4-C6-亚烷基，尤其是亚丁基；N和C(R4)N之间的交叉双键指示顺式和/或反式双键。在本发明的式(V)的化合物的一个非常优选的实施方案中，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R2为三氟甲基；R3为氢；R4为氢；且R5和R6为甲基。在仍然另一个方面，本发明涉及一种式(V)的化合物的制备方法。式(V)的化合物是由式(VII)的化合物获得的其中基团R2、R3和Z为如上定义的。在惰性有机溶剂中，用卤化剂卤化式(VII)的化合物，所述卤化剂为比如溴、溴化铜(II)、bromoxone或N-卤代酰亚胺，优选N-卤代琥珀酰亚胺，尤其是N-溴代琥珀酰亚胺，所述惰性有机溶剂为比如酯、醚或腈溶剂，优选C1-C4-烷基乙酸酯、C1-C4-烷基腈或环醚，尤其是乙酸乙酯、乙腈或2-甲基四氢呋喃。然后，用合适的水性碱溶液(比如金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾水溶液)萃取反应混合物。所得卤化中间体进一步原位或在中间体分离之后与式(VIII)的化合物反应，其中式(VIII)中的R4、R5和R6为如上定义的，和R9为C1-C4-烷基或C5-C7-环烷基，优选C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基或叔丁基。在本发明的式(V)的化合物的制备方法的一个非常优选的实施方案中，在所述式(VII)和(VIII)的化合物中，在适用时，所述Z为CRZ，其中RZ为氢；R2为三氟甲基；R3为氢；R4为氢；且R5和R6为甲基。式(III)的化合物其中基团U、V、W和R1为如上定义的，R7为卤素，优选溴或氯，尤其是氯，是通过本领域已知的用于芳族亲核取代的方法由式(IX)的化合物获得的，其中U、V、W和R7为如上定义的。式(IX)的化合物是通过在合适的有机溶剂(比如烷烃、卤代烷、酯、醚、腈，优选卤代烷，尤其是二氯甲烷)中，由相应式(X)的化合物与吗啉反应而获得的，其中R7为卤素。在其中式(III)的化合物中的R1为吗啉的特定情形中，该化合物是通过在所提及的合适有机溶剂(例如二氯甲烷)中，由式(X)化合物与过量的吗啉反应而直接获得的。此外，本发明涉及化合物1：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺其为固体、高度纯净形式，优选纯度大于99％，更优选纯度大于99.5％，例如纯度99.7％，熔点219-220℃。在仍然其它方面，本发明涉及特定的式1化合物、其水合物、其盐及其盐的水合物和溶剂合物的高度纯净固体形式、优选结晶形式，及形成所述特定固体、优选结晶形式的方法。实施例eq＝当量TLC＝薄层色谱实施例1a∶4-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的制备将吗啉(2.83kg,2.84L,32.5mol,4eq)、水(6.75L)和二氯甲烷(5L)的混合物冷却至5℃。向所得两相混合物中以不会使温度超过10℃的速率加入氰尿酰氯(1.50kg,8.13mol,1eq)在二氯甲烷(4.5L)中的溶液，并在5℃下继续搅拌15分钟。分离各相，并用水(2×15L)洗涤有机相两次。通过使用旋转蒸发仪在减压(700mbar)下蒸发，使有机相的体积减少一半。通过逐步加入庚烷异构体(15L)，并使用旋转蒸发仪在减压(150mbar)下蒸发总共14.5L的溶剂进行溶剂置换(Solventswitch)。将得到的白色悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌18小时。通过过滤收集产物，用庚烷异构体(1.4L)洗涤，并在减压(<50mbar)下在35℃下干燥至恒重，得到呈白色固体的标题化合物(2.297kg，7.97mol，产率98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):3.78(m,8H),3.70(m,8H)。MSm/z:287.6[M+H]+。表1∶比较产率本发明WO2010052569规模2.3kg890mg产率98％56％实施例1b：4-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的制备以与实施例1a中所述方法相比改进的方式进行实施例1b中所述的制备，使得纯度进一步提高。向吗啉(9,21kg,9.20L,106mol,4eq)在水(21.9L)中的溶液中加入二氯甲烷(14.6L)，并将该混合物冷却至0℃。在3小时(使得温度不超过5℃)期间，以恒定的速率向所得两相混合物中加入氰尿酰氯(4.87kg,26.4mol,1eq)在二氯甲烷(34.1L)中的溶液，并在5℃下继续搅拌15分钟。分离各相，用水(3x29.2L)洗涤有机相三次，并经无水硫酸钠(3kg)干燥。通过过滤除去固体，并用二氯甲烷(9.7L)洗涤滤饼。向合并的滤液中加入庚烷(39L)，通过在减压(约700mbar)下蒸发使体积(102L)减少68L。向得到的混合物中加入庚烷(14.6L)，并在1.5h期间将得到的白色悬浮液冷却至3℃。通过过滤收集产物，用庚烷(2×14.6L)洗涤，并在减压(<50mbar)下在40℃下干燥至恒重，得到呈白色固体的标题化合物(7.35kg,25.72mol，未校正的产率97％，纯度97％a/a)。在从4.40kg氰尿酰氯开始的第二轮反应中，通过相同方法得到呈白色固体的标题化合物(6.57kg，22.99mol，未校正的产率94％，纯度97％a/a)。将两批标题化合物在庚烷(110L)中一起浆化，并在21℃下搅拌18小时。通过过滤收集固体，用庚烷(10L)洗涤滤饼，并在40℃下真空干燥至恒重，得到13.6kg(收率98％，纯度98.3％a/a)。将该物质分成相等的两批用于重结晶。在40℃下，在1.5h期间，向在40℃下的上述得到的标题化合物(6.8kg)在二氯甲烷(20L)中的搅拌溶液中加入庚烷(60L)，并继续搅拌0.75h。在8小时期间，将得到的悬浮液冷却至0℃。通过过滤收集固体，用庚烷和二氯甲烷(99:1，7L)的混合物洗涤，并在40℃下真空干燥至恒重，得到6.13kg和6.03kg。将两批次合并，得到12.16kg(总共84％，纯度99.9％a/a)的标题化合物。实施例2a∶N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基-甲脒的制备在0℃的温度下，在50分钟期间，向4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.39kg,8.59mol,1eq)在2-甲基-四氢呋喃(16.8L)中的溶液中分10等份加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.528kg,8.59mol,1eq)，并在该温度下再继续搅拌2小时。向得到的橙色浆液中加入碳酸钠的8％水溶液(14L)。分离各相，并用2-甲基四氢呋喃(2.4L)萃取水相。将合并的有机相与5％氯化钠水溶液(5.6L)混合，并分离各相。用2-甲基四氢呋喃(2×9L)共沸蒸馏有机相，并通过使用旋转蒸发仪在减压下蒸发，将褐色溶液的体积减少为18L。在35℃下，向得到的溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N'-二甲基甲胺(1.275kg,1.52L,10.7mol,1.25eq，并将该混合物加热至60℃并持续2.5小时。将该混合物冷却至室温，并通过使用庚烷异构体(4×9L)在减压下共沸蒸馏(4次)将溶剂置换为庚烷异构体。加入庚烷异构体至达到体积28L。通过过滤除去深褐色沉淀物，用水(2×14L)洗涤得到的褐色母液两次。通过在减压下蒸发使有机相的体积减少为7L，由此形成悬浮液。在20℃下，搅拌该悬浮液1小时，然后冷却至0℃。通过过滤收集固体，用冷庚烷异构体(2L)洗涤并在减压(<50mbar)下干燥至恒重，得到呈橙色固体的标题化合物(1.85kg，6.20mol,产率73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ):8.47(s,1H,吡啶基-H),8.40(s,1H,吡啶基-H),7.20(s,1H,CH(N(Me)2),3.12(s,3H,CH3),3.10(s,3H,CH3)；19FNMR(100.6MHz,CDCl3,δ):-65.01。MSm/z:296.0[M(79Br)+H]+,298.0[M(81Br)+H]+。实施例2b：N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基甲脒的制备以与实施例2a中所述方法相比改进的方式进行实施例2b中所述的制备，使得纯度进一步提高。在0℃下，在50分钟期间，向4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.50kg,40.1mol,1Eq)在2-甲基四氢呋喃(78L)中的溶液中分十等份加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.49kg,42.1mol,1.05Eq)。在0℃下，搅拌得到的悬浮液1小时。通过过滤除去固体。用2-甲基-四氢呋喃(10L)洗涤滤饼。将合并的滤液与4％碳酸钠水溶液(65L)混合。分离各相，并用2N盐酸(3×20L和3×10L)萃取有机相。以使温度不超过20℃的速率，将合并的萃取物水溶液与2-甲基-四氢呋喃(5L)、去离子水(3L)和氢氧化钠水溶液(30％w/v，19L)混合。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(8％w/v，3.4L)调节所得两相混合物的pH至8。分离各相，经无水硫酸钠(3.2kg)干燥微混浊的褐色有机相。通过过滤除去固体，并用2-甲基-四氢呋喃(5L)洗涤滤饼。在减压下蒸发溶剂。在60℃下，将得到的褐色油状物(8.35kg)溶于2-甲基四氢呋喃(94L)中，并在10分钟期间加入1,1-二甲氧基-N,N'-二甲基甲胺(6.8L,51.2mol,1.28Eq)。在60℃下，搅拌得到的褐色溶液3小时，冷却至20℃，并与饱和的碳酸氢钠水溶液(8％w/v，33L)混合。分离各相，并用氯化钠水溶液(5％w/v，32L)洗涤有机相两次。经无水硫酸钠(3.2kg)干燥有机相。通过过滤除去固体，并用2-甲基-四氢呋喃(11L)洗涤滤饼。将合并的滤液与庚烷(39L)混合，并在减压下浓缩该混合物。将残余物与庚烷(39L)混合，并在减压下浓缩该混合物，由此形成悬浮液。在0℃下搅拌该悬浮液。通过过滤收集固体，并用庚烷(8L)洗涤，得到呈黄色-褐色固体的标题化合物(8.20kg，27.7mol，69％，纯度98.0％a/a)。实施例3a：(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒的制备在0℃下，在5分钟期间，向异丙基氯化镁(29.3mL,1.15eq)在THF(60mL)中的2M溶液中慢慢地加入N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基-甲脒(实施例2,15.06g,50.9mmol,1eq)在THF(50mL)中的溶液。在0℃下，搅拌该混合物45分钟，并在室温下搅拌15分钟。TLC监测证实为完全的溴-镁交换。向得到的悬浮液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(13.4mL,1.3eq)，并在60℃下搅拌该混合物3小时。将得到的深色溶液冷却至0℃，并通过加入15％NH4Cl水溶液(210mL)淬灭。分离各层，并用THF(100mL)进一步萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下除去溶剂。加入庚烷(200mL)，并用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤得到的溶液。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并使用旋转蒸发仪将溶剂体积减少为100mL。将得到的橙色溶液冷却至-20℃并持续18小时。通过过滤收集标题化合物的黄橙色晶体(11.45g，产率66％)。浓缩母液，并进行从庚烷的第二次重结晶，得到标题化合物的进一步的黄橙色晶体(1.18g，产率7％)。反应的总产率为73％。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.70(s,1H),8.61(s,1H),7.17(s,1H),3.13(s,3H),3.11(s,3H),1.35(s,12H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-62.7(s,3F)。MSm/z:344.8[M+H]+。实施例3b：(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒的制备以与实施例3a中所述方法相比改进的方式进行实施例3b中所述的制备，使得纯度进一步提高。在0℃下，在50分钟期间，将异丙基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液(17.46kg，33.8mol,1.25Eq)加入到四氢呋喃(32L)中。在0至-4℃下，在30分钟期间，向得到的溶液中加入N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基-甲脒(8.0kg,27mol,1Eq)在四氢呋喃(28L)中的溶液。在0℃下，搅拌得到的橙色悬浮液16分钟，然后在35分钟期间升温至20℃，在该温度下继续搅拌18分钟。在8分钟期间，向得到的橙色悬浮液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.84kg，7.48L,36.7mol,1.36Eq)。在50分钟期间，将得到的混合物加热至55℃，并在该温度下保持搅拌4.5小时。将得到的溶液冷却至0℃，并在17分钟期间加入冰冷的15％的氯化铵水溶液(64L)，同时保持温度在1至8℃之间。搅拌该两相混合物36分钟，分离各相，并用氯化钠水溶液(13％w/v，3×40L)洗涤有机相三次。在40℃下，在减压下蒸发溶剂。将得到的残余物溶于庚烷(102L)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(8％w/v，55L)洗涤，并经无水硫酸钠(3.2kg)干燥。通过过滤除去固体，并用庚烷(11L)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至体积约32L，此时形成黄色-褐色悬浮液。将该悬浮液冷却至-20℃，并在该温度下搅拌3小时。通过过滤收集固体，并用冷庚烷(2×6L)洗涤两次，并在40℃下在减压下干燥至恒重，得到标题化合物(6.01kg，17.5mol,65％，纯度99％a/a)。实施例4a：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的制备在室温下，搅拌乙酸钯(18mg,0.08mmol,0.04eq)和三苯基膦(63mg,0.24mmol,0.12eq)在四氢呋喃(6.25mL)中的混合物1小时。向得到的溶液中加入4-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(实施例1,572mg,2mmol,1eq)和(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3,823mg,2.4mmol,1.2eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液和碳酸钾(828mg,6mmol,3eq)在水(2.5mL)中的溶液。将得到的混合物加热至55℃，并在该温度搅拌。通过TLC监测反应，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，并且在2小时之后显示完全转化。将该混合物冷却至室温，并小心地加入HCl在二噁烷(4mL)中的5M溶液(放出CO2)。在55℃下，搅拌该混合物18小时。将反应混合物冷却至室温，并用5M的HCl(20mL)水溶液和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各相。通过加入2M的氢氧化钠水溶液将水相的pH调节至7.0，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。通过在硅胶(50g)上的快速色谱纯化残余物，首先使用乙酸乙酯和环己烷的1:2混合物作为洗脱剂，然后使用纯乙酸乙酯作为洗脱剂。合并产物级分，并蒸发，得到呈黄白色粉末的标题化合物(707mg，1.71mmol，产率86％)。实施例4b：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的制备以与实施例4a中所述的方法相比改进的方式进行实施例4b中所述的制备，使得有可能避免其中所述的色谱纯化。向Pd(OAc)2(0.131kg,0.58mol,0.04Eq)在四氢呋喃(35L)中的悬浮液中加入三苯基膦(0.452kg,1.72mol,0.12Eq)，并在20℃下，在惰性条件下搅拌该混合物23分钟，得到催化剂溶液。同时，将由碳酸钾(6.047kg,43.57mol,3.2Eq)的水溶液(15L)与N,N-二甲基-N'-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲脒(5.00kg,14.6mol,1.07Eq)和4-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(3.916kg,13.7mol,1.0Eq)在四氢呋喃(30L)中的溶液组成的两相混合物加热至44℃。在10分钟期间，向得到的混合物中加入催化剂溶液，并在24分钟期间，将得到的混合物加热至56℃，并在该温度保持搅拌2小时。将该混合物冷却至24℃，并分离各相。经16分钟，向有机相中加入5N盐酸水溶液(35L)，经2小时将该混合物加热至54℃，并在该温度下保持搅拌13小时。在55℃下，在1.75小时期间，通过在减压下蒸发将该混合物浓缩掉30L。向剩余混合物中加入30L的2-甲基-四氢呋喃，并在55℃下，在53分钟期间通过减压蒸发将该混合物再次浓缩掉30L。向剩余混合物中加入30L的2-甲基-四氢呋喃，并在55℃下，在49分钟期间通过减压蒸发将该混合物再次浓缩掉30L。经57分钟，将得到的溶液冷却至27℃，并用2-甲基-四氢呋喃(40L)和水(20L)稀释，并在25℃下搅拌该混合物1小时。通过过滤除去一些固体物质。分离滤液相，并将水相与2-甲基-四氢呋喃(40L)混合。在20℃下，在50分钟期间，通过加入4M氢氧化钠水溶液(35.7kg)，将得到的混合物的pH调节为8，通过加入8％碳酸氢钠水溶液(12kg)使pH稳定在8.0，并搅拌该混合物0.5小时。分离各相。将有机相加热至60℃，加入Si-硫醇(Si-Thiol)(Silicycle0.59kg)，并在60℃下搅拌该混合物1小时。通过过滤除去固体，并用2-甲基-四氢呋喃(5L)洗涤滤饼。向合并的滤液中加入Si-硫醇(Silicycle0.59kg)，并在60℃下搅拌该混合物1小时。通过过滤除去固体，并用2-甲基-四氢呋喃(5L)洗涤滤饼。向合并的滤液中加入Si-硫醇(Silicycle0.59kg)，并在60℃下搅拌该混合物1小时。通过过滤除去固体，并用2-甲基-四氢呋喃(5L)洗涤滤饼。通过在减压下蒸发，将合并的滤液浓缩掉40L。在54℃下，在20分钟期间，向得到的深褐色溶液中加入庚烷(35L)，并在60℃下，通过在减压下蒸发将该混合物浓缩掉30L，用庚烷(35L)稀释混合物，并在60℃下，通过在减压下蒸发将该混合物再次浓缩掉25L。将得到的浓稠悬浮液冷却至25℃，并在该温度下搅拌14小时。通过过滤收集固体，用庚烷(15L)洗涤，并在60℃下在减压下干燥，得到粗品标题化合物(5.096kg12.39mol,90％，纯度99.4％a/a)。第二轮相同的操作，得到5.287kg(12.85mol,94％，纯度99.3％a/a)的粗品标题化合物。将10.305kg的粗产物在乙醇(72L)中的悬浮液加热至75℃并持续20min。向得到的稀悬浮液中分5批(10L、11L、11L、20L、20L)加入水(72L)(在加入前两批之后得到澄清溶液)。通过在减压下蒸发将该混合物浓缩掉56L的体积。将得到的浓稠悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌15小时。通过过滤收集固体，用乙醇和水(2×20L)的1∶1混合物洗涤两次，并在60℃下持续两天减压干燥至恒重，得到呈黄白色固体的标题化合物(9.835kg，23.91mol，总共87％，纯度99.9％a/a)，熔点220℃。实施例5:5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的替代性的制备与实施例3和4相比，从N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基-甲脒开始，在不分离中间体的情况下制备化合物1。在0-4℃的温度下，在1.2小时期间，向N'-[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N,N-二甲基-甲脒(实施例2,3.40kg,11.49mol,1eq)在四氢呋喃(24L)中的溶液中滴加异丙基氯化镁在四氢呋喃中的20％溶液(2.95L,13.4mol,1.20eq)。在2℃下，搅拌得到的悬浮液20分钟，然后经40分钟期间升温至20℃，并在该温度下搅拌7分钟。在20℃下，在5分钟期间，向得到的悬浮液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.78kg，3.00L,14.9mol,1.3eq)。然后，在20分钟期间使该悬浮液升温至54℃，并在该温度下搅拌1.5小时。在0.5小时期间，将得到的深褐色溶液冷却至21℃，并在不超过15℃的温度下，在10分钟期间，加入到冷(5℃)的15％氯化铵水溶液(20L)中。在13℃下，搅拌得到的混合物10分钟。分离各相，并用13％氯化钠水溶液(3×34L)洗涤有机相3次。通过有机相的1HNMR定量分析显示在27.3kg的的溶液中有7.3mol(产率64％)的硼酸酯。将该溶液贮存5天，之后进行铃木偶联，通过HPLC测定没有任何降解。出于降低风险的目的，将硼酸酯溶液分成两等份进行操作(runs)。向硼酸酯溶液(13.6kg,3.64mol,1eq)中加入4-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(实施例1,1.064kg,3.73mol,1.02eq)和四氢呋喃(3.5L)，并使该混合物升温至40℃，得到均匀的溶液。在20℃下，在惰性条件下，经30分钟向该溶液中加入通过混合乙酸钯(0.051kg,0.23mol,0.04eq)、三苯基膦(0.178kg,0.69mol,0.12eq)和四氢呋喃(10L)获得的溶液。向得到的混合物中加入碳酸钾(2.38kg,27.22mol,3eq)在水(5.1L)和四氢呋喃(0.5L)中的溶液。在20分钟期间，将得到的混合物加热至55℃，并在该温度下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至24℃，并分离各相。向有机相中加入16％的盐酸水溶液(4.6L)，在1.3小时期间将该混合物加热至55℃，并在该温度下搅拌14小时。合并两等份操作产物(每份28L)，用于下述后处理过程。在55℃下，在1.5小时期间，通过在旋转蒸发仪上蒸发浓缩得到的溶液。向得到的溶液中加入两次2-甲基-四氢呋喃(21L)，接着在55℃下，在0.75小时期间，再次在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的溶液冷却至27℃，与2-甲基-四氢呋喃(27L)和高度纯净水(13L)混合。使得到的混合物通过压滤器，由此将少量固体移除并丢弃。分离滤液相，并将水相与2-甲基-四氢呋喃(27L)混合。在20℃下，经1.3小时，通过滴加氢氧化钠在水中的4M溶液(10kg)将得到的混合物的pH调节至8。分离各相，并将有机相加热至55℃，与Si-硫醇(Silicycle产品号R51030B,0.57kg)混合，并在60℃下搅拌1小时。过滤热的悬浮液，并用2-甲基-四氢呋喃(3.5L)洗涤固体。将滤液与新鲜Si-硫醇(0.57kg)再次混合，并在60℃下再搅拌得到的混合物1小时。通过使用旋转蒸发仪在减压下蒸发28L的溶剂浓缩所得溶液。向得到的深褐色溶液中加入庚烷异构体(23L)。在60℃下，通过使用旋转蒸发仪在减压下蒸发23L的溶剂浓缩所得悬浮液。向得到的浓稠悬浮液中再次加入庚烷异构体(23L)，并在60℃下，通过使用旋转蒸发仪在减压下蒸发23L的溶剂再次浓缩该混合物。将得到的较浓稠悬浮液用庚烷异构体(10L)稀释，将该混合物冷却至20℃，并在该温度下搅拌1小时。通过过滤(用庚烷异构体洗涤)收集固体，并在60℃下在旋转蒸发仪上干燥1小时，得到呈褐色固体的标题化合物，纯度98.4％(1.977kg，4.81mol,42％)。在0.5小时期间，将1.95kg的该物质在乙醇(20L)中的悬浮液加热至71℃，并在该温度下搅拌20分钟。经20分钟期间，向得到的悬浮液中加入高度纯净水。在75℃下，在2.5小时期间，通过在旋转蒸发仪上除去14L而浓缩所得深褐色溶液。将得到的悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌15小时。通过过滤收集固体，用乙醇(3.4L)和高度纯净水(3.4L)的混合物洗涤两次，并在60℃下在旋转蒸发仪上干燥24小时，得到呈黄白色固体的标题化合物，纯度99.7％(1.683kg,4.09mol,产率36％)，熔点219-220℃。表2:5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的FT-IR主要带位置归属振动/官能团波数(cm-1)NH2/H2O3444/3333CH22905/2854NH21636CH21485/1385C-N1428C-F1259C-O1143C-N1106一个孤立的芳香CH8161H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ):8.62(s,1H,o-吡啶基-H),6.98(s,2H,NH2),6.83(s,1H,m-吡啶基-H),3.76(m,8H,吗啉),3.63(m,8H,吗啉)。13C-NMR(150MHz,DMSO-d6,δ):169.5(s,三嗪),164.1(s,三嗪),161.2(s,o-吡啶),152.6(s,o-吡啶),136.5,136.2,136.0,135.8(q,p-吡啶),125.8,124.0,122.2,120.4(q,CF3),118.7(s,m-吡啶),104.8,104.7,104.7,104.6(q,m-吡啶),66.0(s,吗啉),43.2(s,吗啉)。MS(ESI+)m/z:412.2[M+H]+.MS(ESI-)m/z:410.4[M-H]-和456.4[M+HCOO]-。5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1的动态蒸汽吸收(DVS)之前和之后的FT-拉曼光谱，参见图1。表3:比较产率和性质实施例6：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐的制备将5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1(12g,29.2mmol,1eq)装入1L圆底烧瓶中，并溶于丙酮(400mL)中。然后，加入HCl在异丙醇中的5M溶液(8.76mL,43.8mmol,1.5eq)，在几分钟之内形成白色沉淀。在室温下，搅拌该非均相反应混合物1小时。过滤所得到的悬浮液，得到呈白色固体的期望产物(11.5g，88％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,δ):8.60(s,1H),7.28(s,1H),3.74-3.76(m,8H),3.61-3.64(m,8H).19FNMR(DMSO-d6,376MHz,δ):-59.3(s,3F).C17H21ClF3N7O2的分析计算值：C,45.59；H,4.73；N,21.89。实测值：C,45.49；H,4.83；N,21.55。实施例7a：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐一水合物的制备将5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1(12g,29.2mmol,1eq)装入1L圆底烧瓶中，并溶于丙酮(400mL)中。然后，加入HCl的12M水溶液(3.65mL,43.8mmol,1.5eq)，在几分钟之内形成白色沉淀。在室温下，搅拌该非均相反应混合物15小时。过滤所得到的悬浮液，得到呈白色固体的期望产物(11.4g，88％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,δ):8.59(s,1H),7.21(s,1H),3.74-3.76(m,8H),3.61-3.64(m,8H).19FNMR(DMSO-d6,376MHz,δ):-59.2(s,3F).C17H23ClF3N7O3的分析计算值：C,43.83；H,4.98；N,21.05。实测值：C,43.89；H,4.83；N,21.24.实施例7b：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺甲磺酸盐的制备向5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺1(411mg,1mmol,1Eq)在丙酮(13.7mL)中的溶液中加入甲磺酸(65μL,1mmol,1Eq)在丙酮(0.65mL)中的溶液。在几分钟之内形成白色沉淀。在室温下，搅拌该非均相反应混合物16小时。过滤所得到的悬浮液，得到呈白色固体的标题化合物，熔点265℃(460mg，产率91％，纯度99.2％a/a)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,δ):8.58(s,1H),8.50-7.90(bs,3H),7.18(s,1H),3.78-3.73(m,8H),3.65-3.60(m,8H),2.40(s,3H)。19FNMR(DMSO-d6,376MHz,δ):-59.3(s,3F)。C18H24F3N7O5S的分析计算值：C,42.51；H,5.03；N,20.01。实测值：C,42.60；H,4.77；N,19.32。实施例8：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉和4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉的制备将2,4,6-三氯嘧啶(11,2g,61mmol,1eq)、N,N-二异丙基乙胺(23.3mL,134.2mmol,2.2eq)和吗啉(11.7mL,134.2mmol,2.2eq)装入烧瓶中，并溶于乙醇(120mL)中。给烧瓶装备回流冷凝器，并放入在100℃下预热的油浴中。在该温度下，搅拌反应混合物18小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并使用旋转蒸发仪在减压下除去挥发性物质。将得到的混合物溶于二氯甲烷(100mL)中，并用NaHSO4水溶液(2×80mL)洗涤两次。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。通过在硅胶上的快速色谱分离产物A1和A2，首先使用环己烷和乙酸乙酯的3:1混合物作为洗脱剂，然后使用环己烷和乙酸乙酯的1:1混合物作为洗脱剂。合并产物级分，并蒸发，得到呈白色粉末的A1(13.8g，80％)和呈白色粉末的A2(2.2g，产率13％)。4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉A1:1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):5.85(s,1H),3.71-3.75(m,12H),3.52-3.55(m,4H)。MSm/z:285.42[M+H]+.4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉A2:1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):5.38(s,1H),3.73-3.76(m,8H),3.52-3.54(m,8H)。MSm/z:285.24[M+H]+。实施例9：5-(2,6-二吗啉基嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺2的制备在室温下，搅拌乙酸钯(2.2mg,0.001mmol.0.04eq)和三苯基膦(7.6mg,0.03mmol,0.12eq)在四氢呋喃(0.8mL)中的混合物1小时。将得到的溶液加入到含有4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(实施例8,69mg,0.24mmol,1eq)和(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3,100mg,0.29mmol,1.2eq)在四氢呋喃(0.6mL)中的溶液和碳酸钾(101mg，0.73mmol，3eq)的水溶液(0.3mL)的烧瓶中，并将得到的混合物加热至55℃。通过TLC监测反应，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，显示在2小时之后完全转化。将该混合物冷却至室温，并小心地加入HCl在二噁烷(0.5mL)中的5M溶液(放出CO2)，并在55℃下搅拌该混合物18小时。将该混合物冷却至室温，并用HCl(2mL)的5M水溶液和乙酸乙酯(1mL)稀释。分离各相。通过加入氢氧化钠的2M水溶液将水相的pH调节至7.0，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。通过在硅胶(5g)上的快速色谱纯化残余物，首先使用乙酸乙酯和环己烷的1:2混合物作为洗脱剂，然后使用纯乙酸乙酯作为洗脱剂。合并产物级分，并蒸发，得到呈黄白色粉末的标题化合物(82mg，0.2mmol，产率82％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.27(s,1H),6.78(s,1H),5.97(s,1H),4.79(s,2H),3.77(m,8H),3.60(m,8H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.7(s,3F)。MSm/z:411.25[M+H]+。实施例10：5-(4,6-二吗啉基嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺3的制备在室温下，搅拌乙酸钯(9mg,0.04mmol.0.04eq)和三苯基膦(31mg,0.12mmol,0.12eq)在四氢呋喃(3.1mL)中的混合物1小时。将得到的溶液加入到含有4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二吗啉(实施例8,285mg,1mmol,1eq)和(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3，411mg,1.2mmol,1.2eq)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液和碳酸钾(414mg，3mmol，3eq)的水溶液(1.25mL)的烧瓶中，并将得到的混合物加热至55℃。通过TLC监测反应，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，显示在2小时之后完全转化。将该混合物冷却至室温，并小心地加入HCl在二噁烷(2mL)中的5M溶液(放出CO2)，并在55℃下搅拌该混合物18小时。将该混合物冷却至室温，并用HCl(20mL)的5M水溶液和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各相。通过加入氢氧化钠的2M水溶液将水相的pH调节至7.0，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。通过在硅胶(10g)上的快速色谱纯化残余物，首先使用乙酸乙酯和环己烷的1:2混合物作为洗脱剂，然后使用纯乙酸乙酯作为洗脱剂。合并产物级分，并蒸发，得到呈黄白色粉末的标题化合物(235mg，0.57mmol，产率57％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.86(s,1H),6.77(s,1H),5.51(s,1H),4.78(s,2H),3.78(m,8H),3.59(m,8H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.9(s,3F)。MSm/z:411.25[M+H]+。实施例11：4,4'-(6-氯吡啶-2,4-二基)二吗啉和4,4'-(4-氯吡啶-2,6-二基)二吗啉的制备向2,4,6-三氯吡啶(5g,27.5mmol.1eq)、吗啉(7.2mL,82.3mmol,3eq)、叔丁醇钠(7.9g,82.3mmol,3eq)、(2-联苯基)二叔丁基膦(408mg,2.7mmol,0.05eq)在四氢呋喃(80mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(来自Combi-blocks,产品编码：OT-0746),1g,2.7mmol,0.05eq)。在80℃下，搅拌该混合物4小时。将该混合物冷却至室温，并倾倒在NH4Cl的饱和溶液(100mL)上。分离各相，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发。通过在硅胶上的快速色谱分离产物B1和B2，首先使用乙酸乙酯和环己烷的1:4.5混合物作为洗脱剂，然后使用乙酸乙酯和环己烷的1:1混合物作为洗脱剂。合并产物级分并蒸发，得到呈黄白色粉末的B1(2.45g,8.6mmol,31％)和呈黄白色粉末的B2(2.2g,7.8mmol,产率28％)。4,4'-(6-氯吡啶-2,4-二基)二吗啉)B1：1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):6.19(s,1H),5.77(s,1H),3.80(m,8H),3.45(m,4H),3.24(m,4H)。MSm/z:283.67[M+H]+。4,4'-(4-氯吡啶-2,6-二基)二吗啉B2:1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):6.00(s,1H),3.78(m,8H),3.45(m,8H)。MSm/z:283.56[M+H]+。实施例12：5-(4,6-二吗啉基-2-吡啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺4的制备将4,4'-(6-氯吡啶-2,4-二基)二吗啉(实施例11,281mg,1mmol,1eq)、(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3,412mg,1.2mmol,1.2eq)、磷酸三钾(424mg,2mmol,2eq)和氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]-钯(II)(Sigma-Aldrich(产品编号：741825),39.4mg,0.05mmol,0.05eq)装入烧瓶中。将该容器置于真空下，然后用氮气回充。重复该操作三次，并加入二噁烷(10mL)，接着加入去离子水(5mL)。然后，将烧瓶置于100℃预热的油浴中，并搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用盐水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩至干。通过在硅胶上的快速色谱(乙酸乙酯，Rf＝0.2)纯化粗品混合物，得到呈白色至浅黄色泡沫状物的标题化合物(360mg，产率88％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.26(s,1H),6.77(s,1H),6.31-6.31(d,JHH＝1.9Hz,1H),5.93-5.93(d,JHH＝1.9Hz,1H),4.73(brs,2H),3.79-3.85(m,8H),3.48-3.51(m,4H),3.26-3.29(m,4H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.8(s,3F)。MSm/z:410[M+H]+。实施例13：5-(2,6-二吗啉基-4-吡啶基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺5的制备将4,4'-(4-氯吡啶-2,6-二基)二吗啉(实施例11,140.5mg,0.5mmol,1eq)、(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3,206mg,0.6mmol,1.2eq)、磷酸三钾(212mg,1mmol,2eq)和氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]-钯(II)(Sigma-Aldrich(产品编号：741815),19.7mg,0.025mmol,0.05eq)装入烧瓶中。将该容器置于真空下，然后用氮气回充。重复该操作三次，并加入二噁烷(5mL)，接着加入去离子水(2.5mL)。然后，将烧瓶置于100℃预热的油浴中，并搅拌24小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用盐水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩至干。通过在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯:1/1，Rf＝0.2)纯化粗品混合物，得到呈白色至浅黄色泡沫状物的标题化合物(166mg，产率81％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.06(s,1H),6.77(s,1H),5.95(s,2H),4.73(brs,2H),3.80-3.82(m,8H),3.47-3.49(m,8H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.9(s,3F)。MSm/z:410[M+H]+。实施例14：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉的制备在-10℃下，向氰尿酰氯(10.0g,54.2mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加吗啉(9.49mL,108.4mmol,2.0eq)。在该温度下，搅拌该反应混合物6小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，并与NaHSO4的饱和水溶液(50mL)混合。分离各相。将有机相用饱和的NaHSO4水溶液(2×50mL)连续洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到呈白色固体的纯标题化合物(11.7g，产率92％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):3.88(t,J＝4.9Hz,4H),3.75(t,J＝4.8Hz,4H)。MSm/z:258.6[M+Na]+。实施例15：(E)-N'-(5-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的制备在室温下，搅拌乙酸钯(4.5mg,0.02mmol,0.04eq)和三苯基膦(15.5mg,0.06mmol,0.12eq)在四氢呋喃(1.2mL)中的混合物1小时。将得到的溶液加入到含有4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(实施例14,176mg,0.75mmol,1.5eq)和(E)-N,N-二甲基-N'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲脒(实施例3,171mg,0.5mmol,1eq)在四氢呋喃(1mL)中的溶液和碳酸钾(138mg,1mmol,2eq)的水溶液(1mL)的烧瓶中，并将得到的混合物加热至75℃。通过TLC监测反应，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，显示在2小时之后完全转化。此后，将反应混合物冷却至室温，用盐水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。经无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩至干。通过在硅胶上的快速色谱(环己烷/乙酸乙酯：1:3，Rf＝0.5)纯化粗品混合物，得到呈白色至浅黄色泡沫状物的标题化合物(104mg，产率50％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.90(s,1H),8.68(s,1H),7.25(s,1H),3.88(m,8H),3.77(m,8H),3.24(s,3H),3.22(s,3H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.8(s,3F)。MSm/z:415.84[M+H]+。实施例16：(E)-N'-(5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒的制备向(E)-N'-(5-(4-氯-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(实施例15,207mg,0.5mmol,1.0eq.)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入吗啉(44μL,0.5mmol,1eq)和碳酸钾(69mg,0.5mmol,1eq)。将该反应混合物放入在70℃预热的油浴中，并在该温度下搅拌15小时。然后，将反应混合物冷却至室温，倾倒在NH4Cl的饱和水溶液(75mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发。通过在硅胶上的快速色谱纯化残余物，首先使用环己烷和乙酸乙酯的1:2混合物作为洗脱剂，然后使用环己烷和乙酸乙酯的1:10混合物作为洗脱剂。合并产物级分并蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(184mg，产率79％)。1HNMR(CDCl3,400MHz,δ):8.81(s,1H),8.56(s,1H),7.23(s,1H),3.84(brs,8H),3.71-3.74(m,8H),3.13(s,3H),3.12(s,3H)。19FNMR(CDCl3,376MHz,δ):-59.7(s,3F)。MSm/z:467.09[M+H]+。实施例17：5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺1的制备向(E)-N'-(5-(4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(实施例16,121mg,0.26mmol,1.0eq.)在甲醇(2mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL,16mmol,62eq)。将该反应混合物放入在90℃下预热的油浴中，并在该温度下搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入NaOH的2M水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发。通过在硅胶上的快速色谱纯化残余物，使用环己烷和乙酸乙酯的1:3混合物作为洗脱剂。合并产物级分并蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(77mg，产率72％)。当前第1页1 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