小分子LFA‑1抑制剂的制作方法

文档序号：12165143阅读：1011来源：国知局

本发明涉及能够抑制LFA-1与其配对配体的相互作用的新型化合物和这些化合物的药物组合物，其可用于人类和兽医学中的诊断、预防和治疗用途。

背景技术：

作为本发明的靶受体的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)(αLβ2，CD11a/CD18)是迄今为止具有24个已知成员的整联蛋白超家族的成员。整联蛋白是异二聚体细胞表面受体，各自由一个α亚基和一个β亚基组成。功能上，整联蛋白是介导广泛的细胞-细胞，细胞-细胞外基质和细胞-病原体相互作用的细胞粘附分子。在整联蛋白超家族中，LFA-1属于由共同的β2链和独特的α链定义的β2整联蛋白亚家族。β2整联蛋白亚家族的四个成员是αLβ2(LFA-1，CD11a/CD18)，αMβ2(Mac-1，CD11b/CD18)，αXβ2(g150，CD11c/CD18)和αDβ2(CD11d/CD 18)[Tan 2012]。在具有β2(CD18)整联蛋白缺陷的患者中已经鉴定出称为“白细胞粘附缺陷-I”(LAD-I)的病症。LAD-I的特征在于严重的细菌和真菌感染。

LFA-1的表达限于白细胞，包括T细胞、B细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞。表达水平随细胞类型和分化状态而变化。LFA-1在某些淋巴瘤和白血病中过表达[Poria 2006，Chittasupho 2010]。迄今鉴定的LFA-1的主要配体属于免疫球蛋白(Ig)超家族。它们是细胞间粘附分子ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-5和连接粘附分子JAM-A(先前的JAM-1)。这些配体在多种细胞类型上表达，所述细胞类型包括血管壁内衬的内皮细胞，上皮和组织驻留细胞(例如角质形成细胞、树突状细胞)和白细胞[Tan 2012]。

LFA-1在先天和适应性免疫应答中起中心作用。首先，作为细胞粘附分子，LFA-1在白细胞与发炎的血管壁的牢固粘附以及它们外渗到发炎组织中起介导作用。其次，LFA-1对于免疫细胞的激活至关重要。在这种背景下，LFA-1被充分表征为共刺激受体，其对于形成免疫突触是必需的，并且控制T细胞活化和增殖。LFA-1在免疫应答中的中心作用需要严格控制LFA-1活化。通常，LFA-1以非活性状态驻留在细胞表面上。在细胞内信号传导(所谓的“内向外”信号传导)时，LFA-1从无活性转变为活性的配体结合状态。这种转化与受体内的主要构象变化相关。在配体结合时，LFA-1将信号传递回细胞(所谓的“外向内”信号传导)，触发依赖于细胞类型的后续步骤[Hogg2011]。

鉴于其在免疫活性细胞上的广泛分布，LFA-1在免疫介导和炎症疾病中起着中心作用。这已经在主要使用敲除小鼠和抗-LFA-1抗体的动物的实验性疾病中广泛确立。抗-LFA-1治疗导致在同种异体移植(包括心脏、胰岛和角膜移植)的各种模型中的延长的移植物存活。此外，在几种移植模型中，可以用单独使用的抗-LFA-1治疗或与其他形式结合使用的抗-LFA-1治疗两者来诱导耐受性[Nicolls 2006，Arefanian 2010]。在其他实验性疾病模型中，例如，发现遗传上缺乏LFA-1或用抗-LFA-1试剂治疗的患有葡萄膜炎、关节炎、多发性硬化、糖尿病、哮喘和狼疮样疾病的动物被保护免得疾病[Giblin2006，Ke 2007，Glawe 2009，Lee 2008，Suchard 2010]。LFA-1也被确定为针对包括艾滋病毒感染的感染性疾病的治疗靶点[Kapp 2013]。

除此之外，LFA-1已被描述为用于药物递送或用于向淋巴瘤和白血病细胞递送标记分子(例如显像剂(诊断用途))的靶受体[Chittasupho 2010，Poria2006]。

此外，LFA-1在淋巴细胞群的分化中起决定性作用[Verma 2012]，并且可以用作允许在体外、离体和体内选择或扩增不同淋巴细胞群的靶标。在用抗-LFA-1抗体治疗的患者中观察到调节淋巴细胞群的增加[Faia 2011，Posselt2010]。

LFA-1靶向治疗的临床经验主要来源于使用单克隆抗-LFA-1抗体，即用于治疗移植物抗宿主病的奥杜木(odulimumab)单抗[Jabado 1996]和用于斑块性银屑病的依法珠(efalizumab)单抗[Lebwohl 2003]，主要是在其他自身免疫性适应症中使用小型试验研究[例如Usmani 2007，Navarini 2010，Faia2011]。因为发生了4例罕见的、通常致命的脑病毒感染(进行性多病灶性脑白质病变)[Seminara2010]，所以依法珠从市场撤回。

已经在专利申请或科学文献中描述了影响LFA-1与其配体的相互作用的几种小分子抑制剂[Giblin 2006]。到目前为止，这些化合物基于它们如何结合LFA-1以及它们如何影响LFA-1构象可以分为两大类。一类称为αI变构抑制剂的抑制剂与LFA-1α链上的配体结合结构域(称为I结构域)结合，然而是在远离配体结合位点的位点(称为αL I变构位点)结合。这些抑制剂使LFA-1在其弯曲的无活性状态下稳定，防止LFA-1的开关叶状样开口进入其延长的活性状态，以及活化表位的暴露[Giblin 2006]。此外，αI变构抑制剂与LFA-1的结合可以通过mAb R7.1表位的丧失而优异地检测[Weitz-Schmidt2004]。迄今为止已经描述的αI变构抑制剂的主要化学类别包括乙内酰脲衍生物、他汀类(或“洛伐他汀”)基衍生物、取代的二氮杂环庚烷和芳基硫代肉桂酰胺类似物[综述参见Giblin 2006和Kapp 2013]。目前在临床开发中没有报道这些化合物。

另一组称为α/βI变构抑制剂的抑制剂是配体模拟物，即它们衍生自ICAM的LFA-1结合区的氨基酸[Giblin 2010，Kapp 2013]。出乎意料地，这些配体模拟物不结合位于α链上的LFA-1的配体结合位点。相反，它们通过与内部配体的相互作用竞争通过LFA-1β链起作用。因此，LFA-1的结合结构域保持低亲和力状态，而LFA-1的其余部分适应暴露活化表位的延伸活性构象[Giblin 2010]。与用αL I变构抑制剂处理的细胞相比，用这些抑制剂处理的细胞表现出矛盾的活性，即它们诱导“滚动粘附”[Salas 2004]。靶向其他整联蛋白家族成员(包括αIIb/β3)的配体模拟物也观察到矛盾的激动作用[Ahrens 2008]。目前，模拟LFA-1抑制剂的一种配体在临床开发中用于治疗干眼病[Sheppard 2014，Kapp 2013]。

总之，应当理解，LFA-1是涉及炎症、免疫介导和感染性疾病的受体，并且在某些恶性疾病中过表达。这些疾病通常是通常需要终身治疗的严重的慢性疾病。从临床角度来看，仍然存在对于有效的治疗的高度需求，以预防病症或控制疾病的活动并提供优于目前可用的治疗的长期益处/风险特征。还应当理解，具有改进的药理学特征和没有用早期LFA-1抑制剂观察到的副作用的新型LFA-1抑制剂将构成治疗进展。

总之，基于现有技术的状况，仍然需要与前述支架不同的化学支架的新型改进的LFA-1抑制剂。假定不同的化学结构会与不同的药理学特征相关联，这种抑制剂的可用性将在其中涉及LFA-1或者LFA-1可以用作药物递送的靶标的疾病的范围内提供另外的治疗和诊断选择。此外，应当理解，LFA-1的功能可以以不同的方式调节，并且用新型LFA-1抑制剂可能不会观察到用某些类别的现有LFA-1抑制剂(例如抗-LFA-1单克隆抗体)所观察到的不希望有的效应/副作用。

技术实现要素：

本发明涉及式(Ia)和/或(Ib)的新颖化合物，其能够选择性地和有效地抑制LFA-1与其反配体的相互作用。本发明提供了根据式(Ia)

或根据式(Ib)

的新颖的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中

取代基具有如下所述的含义。

本发明提供了根据式(Ia)

和/或根据式(Ib)

的新颖的化合物，所述根据式(Ia)的化合物和所述根据式(Ib)的化合物的外消旋体，所述根据式(Ia)的化合物或所述根据式(Ib)的化合物的非对映异构体，根据式(Ia)的其中R₁和R₂相同的化合物的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中取代基具有如下所述的含义。

本发明还提供了根据式(Ia)

的化合物的新颖的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中取代基具有如下所述的含义。

本发明还涉及用于人和兽医学中诊断、预防和治疗用途的药物组合物，其包含式(Ia)和/或(Ib)的化合物，其外消旋体、非对映异构体、药学上能接受的盐、水合物，或前药。本发明在诊断、预防和治疗通过LFA-1介导的任何病症的方法中是有用的。

具体实施方式

以下是在本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，否则这里为组或术语所提供的初始定义单独地适用于整个说明书和权利要求书中的组或术语或作为另一组的一部分。

本文所用的术语“酰基”是指连接至有机基团，更特别是基团C(＝O)R以及二价基团-C(＝O)-或-C(＝O)R-的羰基，其连接到式(Ia)或(Ib)的化合物中的有机基团或环。

本文所用的术语“烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。

本文所用的术语“烷基”是指通过除去一个氢原子衍生自烷烃的1-6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基。本发明的烷基可以任选被取代。

本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统。芳基也可以与环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环稠合。本发明的芳基可以任选被取代。本发明的优选的芳基和任选取代的芳基基团相应地是苯基基团或取代的苯基基团。

本文所用的术语“环烷基”是指通过除去单个氢原子衍生自环烷烃的通常3-6个碳原子的一价饱和环烃基或双环烃基。本发明的环烷基可以任选被取代。

本文所用的术语“氟代烷基”是指1至6个碳原子，优选1个碳原子的烷基，其中一个碳原子的氢原子中的一个、两个或全部，优选一个碳原子的所有氢原子已被氟原子取代。本文所用的术语“三氟烷基”是指具有1至6个碳原子，优选1个碳原子的烷基，其中一个碳原子的所有氢原子已被氟原子取代。

本文所用的术语“卤素”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文所用的术语“杂芳基”是指在环中的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团，9-或10-元双环基团和11-至14-元三环基团。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。是二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香环，但其它稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以在任何环的任何可用的氮或碳原子处连接。本发明的杂芳基基团可以任选被取代。本发明的杂芳基基团可以被例如烷基或卤素，优选甲基和/或氟，取代。通常，本发明的杂芳基基团和任选取代的杂芳基基团各自选自取代和/或未取代的芳族5-或6-元单环基团，其具有至少一个杂原子(O、S或N)，优选一个杂原子(O、S或N)，更优选一个O或N。本发明的优选的杂芳基基团和任选取代的杂芳基基团各自选自吡啶基基团、取代的吡啶基基团、呋喃基基团和取代的呋喃基基团。取代的吡啶基基团和取代的呋喃基基团例如分别是氟化或甲基化的呋喃基和吡啶基，例如，5-氟呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、3-氟-4-吡啶基、3,5-二氟-4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2,6-二甲基-4-吡啶基。最优选地，未取代的杂芳基基团，特别是未取代的吡啶基基团或未取代的呋喃基基团在本发明中用作杂芳基。

本发明的芳基或杂芳基基团的取代基包括

(i)R₁₁，其为选自以下基团的芳基或杂芳基：苯基，2-萘基，2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基或6-吲哚基，2-苯硫基或3-苯硫基，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基，4-噁二唑基或5-噁二唑基，1-三唑基、4-三唑基或5-三唑基，2-噻二唑基，3-哒嗪基或4-哒嗪基，2-吡嗪基，2-三嗪基，2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基或7-吲哚嗪基，2-异吲哚基、3-异吲哚基、5-异吲哚基或6-异吲哚基，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基或6-苯并[b]呋喃基，2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基或6-苯并[b]苯硫基，3-吲唑基、5-吲唑基或6-吲唑基，2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基或6-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基或6-苯并咪唑基，2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基或7-喹啉基，3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基，2-嘌呤基或8-嘌呤基，2-喹嗪基、3-喹嗪基、7-喹嗪基或8-喹嗪基，3-噌啉基、6-噌啉基或7-噌啉基，6-酞嗪基或7-酞嗪基，2-喹喔啉基、3-喹喔啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，2-萘啶基、3-萘啶基、6-萘啶基或7-萘啶基，2-喋啶基、6-喋啶基或7-喋啶基或2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或7-喹唑啉基，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)-COOH，

(c)-SO₂OH，

(d)-PO(OH)₂，

(e)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(f)具有式-NR₁₃R₁₄的基团，其中R₁₃和R₁₄各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或其中R₁₃和R₁₄构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，

(g)具有式-CONR₁₅R₁₆的基团，其中R₁₅和R₁₆各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟烷基、或具有3至6个碳原子的环烷基，或其中R₁₅和R₁₆构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，

(h)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(i)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(j)氰基，

(k)硝基，

(l)具有式-C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁的脒基，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁各自独立地为H或具有1至3个碳原子的烷基，并且其中R₁₉、R₂₀和R₂₁中的两个还能构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或

(m)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(v)具有式-NR₂₃R₂₄的基团，其中R₂₃和R₂₄各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或具有1至6个碳原子的酰基，或其中R₂₃和R₂₄构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或其中R₂₃和R₂₄中的一个是所述基团R₁₁，

(vi)具有式-CONR₂₅R₂₆的基团，其中R₂₅和R₂₆各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、或具有3至6个碳原子的环烷基，或其中R₂₅和R₂₆构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或其中R₂₅和R₂₆中的一个是所述基团R₁₁，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素。

如本文所用的术语“LFA-1抑制剂”包括能够抑制LFA-1与其反配体的相互作用的化合物。

如本文所用的术语“与LFA-1或其反配体相关的病症”包括任何炎症、免疫介导的、感染或恶性病症，其中携带LFA-1的细胞可用作诊断、预防、治疗或药物输送的靶标。

如本文使用的术语“LFA-1反配体”或“反配体”包括ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5和JAM-1。

化合物

在本发明的第一方面提供了根据式(Ia)

或根据式(Ib)

的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中：

X₁选自H、卤素或CF₃，

X₂选自H、卤素或CF₃，

其中X₁和X₂中的至少一个是卤素或CF₃；

A是N或CR₅，其中R₅选自H、卤素、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、CF₃、CCl₃、CN、NO₂、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的O-烷基、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的S-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、或具有3至6个碳原子的环烷基；

R₂和R₄独立地选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(c)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(d)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地是具有1至2个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，

其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或者所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)-COOH，

(c)-SO₂OH，

(d)-PO(OH)₂，

(e)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(h)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(i)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(j)氰基，

(k)硝基，

(m)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，或，

(D)取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，

(ii)具有式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基，且R₃₃为H或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基，

(iii)具有式-(CH₂)_nNHR₃₄的基团，其中R₃₄为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中R₃₄是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

(iv)具有式-(CH₂)_nPO(OH)₂、-(CH₂)_nSO₂OH、-(CH₂)_nOR₃₁、-(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂或-(CH₂)_nNHSO₂R₃₁的基团，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，

(v)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有式-COOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，

(b)具有式-CONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基，并且R₃₃为H，或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基，

(c)具有式-NHR₃₅的基团，其中R₃₅是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中R₃₅是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

(d)具有式-(CH₂)_nPO(OH)₂、-(CH₂)_nSO₂OH、-(CH₂)_nOR₃₁，-(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂或-(CH₂)_nNHSO₂R₃₁的基团，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基；

R₃选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被具有式-OR₈的基团取代，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多能任选和独立地被以下基团取代：

(i)R₁₁，其为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自苯基，2-萘基，2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基或6-吲哚基，2-苯硫基或3-苯硫基，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基，2-呋喃基或3-呋喃基，1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基，2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基，3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑基，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基，3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基，4-噁二唑基或5-噁二唑基，1-三唑基、4-三唑基或5-三唑基，2-噻二唑基，3-哒嗪基或4-哒嗪基，2-吡嗪基，2-三嗪基，2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基或7-吲哚嗪基，2-异吲哚基、3-异吲哚基、5-异吲哚基或6-异吲哚基，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基或6-苯并[b]呋喃基，2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基或6-苯并[b]苯硫基，3-吲唑基、5-吲唑基或6-吲唑基，2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基或6-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基或6-苯并咪唑基，2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基或7-喹啉基，3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基，2-嘌呤基或8-嘌呤基，2-喹嗪基、3-喹嗪基、7-喹嗪基或8-喹嗪基，3-噌啉基、6-噌啉基或7-噌啉基，6-酞嗪基或7-酞嗪基，2-喹喔啉基、3-喹喔啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，2-萘啶基、3-萘啶基、6-萘啶基或7-萘啶基，2-喋啶基、6-喋啶基或7-喋啶基或2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或7-喹唑啉基，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(c)具有式-NR₁₃R₁₄的基团，其中R₁₃和R₁₄各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或其中R₁₃和R₁₄构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，

(d)具有式-CONR₁₅R₁₆的基团，其中R₁₅和R₁₆各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，或其中R₁₅和R₁₆构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，

(e)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(f)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(g)氰基，

(h)硝基，

(i)具有式-C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁的脒基，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁各自独立地为H或具有1至3个碳原子的烷基，并且其中R₁₉、R₂₀和R₂₁中的两个还能构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子形成杂环，或

(j)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(v)具有式-NR₂₃R₂₄的基团，其中R₂₃和R₂₄各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或其中R₂₃和R₂₄构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或其中R₂₃和R₂₄之一是所述基团R₁₁，

(vi)具有式-CONR₂₅R₂₆的基团，其中R₂₅和R₂₆各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，或其中R₂₅和R₂₆构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或其中R₂₅和R₂₆之一是所述基团R₁₁，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，

其中R₂和R₃中的至少一个为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，并且其中R₁和R₂彼此不同；

R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(a)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基；

n为0、1、2或3。

在进一步的方面，本发明提供根据式(Ia)

的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中：

X₁选自H、卤素或CF₃，

X₂选自H、卤素或CF₃，

其中X₁和X₂中的至少一个是卤素或CF₃；

A是N或CR₅，其中R₅选自H、卤素、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、CF₃、CCl₃、CN、NO₂、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的O-烷基、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的S-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、或具有3至6个碳原子的环烷基；

R₂和R₄独立地选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(e)式-OR₈基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(f)式-NR₉R₁₀基团，其中R₉和R₁₀各自独立地是具有1至2个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)-COOH，

(c)-SO₂OH，

(d)-PO(OH)₂，

(e)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(h)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(i)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(j)氰基，

(k)硝基，

(m)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，或，

(D)取代基，其选自：

R₃选自

(A)H，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(e)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(f)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(g)氰基，

(h)硝基，

(j)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，

其中R₂和R₃中的至少一个为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，并且其中R₁和R₂彼此不同；

R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(a)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基；

n为0、1、2或3。

在另外的方面，本发明提供根据式(Ib)

的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中：

X₁选自H、卤素或CF₃，

X₂选自H、卤素或CF₃，

其中X₁和X₂中的至少一个是卤素或CF₃；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、或具有3至6个碳原子的环烷基；

R₂和R₄独立地选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(g)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(h)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地是具有1至2个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)-COOH，

(c)-SO₂OH，

(d)-PO(OH)₂，

(e)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(h)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(i)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(j)氰基，

(k)硝基，

(m)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链的烷基、具有3至6个碳原子的环烷基，或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，或，

(D)取代基，其选自：

R₃选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被式-OR₈的基团取代，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(e)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(f)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(g)氰基，

(h)硝基，

(j)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，

其中R₂和R₃中的至少一个为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，并且其中R₁和R₂彼此不同；

R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(a)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基；

n为0、1、2或3。

在进一步的方面，本发明提供根据式(Ia)

和/或根据式(Ib)

的化合物，所述根据式(Ia)的化合物和所述根据式(Ib)的化合物的外消旋体，所述根据式(Ia)的化合物或所述根据式(Ib)的化合物的非对映异构体，根据式(Ia)的其中R₁和R₂相同的化合物的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中：

X₁选自H、卤素或CF₃，

X₂选自H、卤素或CF₃，

其中X₁和X₂中的至少一个是卤素或CF₃；

A是N或CR₅，其中R₅选自H、卤素、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、CF₃、CCl₃、CN、NO₂、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的O-烷基、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的S-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基或具有3至6个碳原子的环烷基；

R₂和R₄独立地选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(a)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基，取代的(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，

其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)-COOH，

(c)-SO₂OH，

(d)-PO(OH)₂，

(e)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(f)具有式-NR₁₃R₁₄的基团，其中R₁₃和R₁₄各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或其中R₁₃和R₁₄构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子形成杂环，

(g)具有式-CONR₁₅R₁₆的基团，其中R₁₅和R₁₆各自独立地为H、具有1至6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，或其中R₁₅和R₁₆构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，

(h)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(i)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(j)氰基，

(k)硝基，

(l)具有式-C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁的脒基，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁各自独立地为H或具有1至3个碳原子的烷基，并且其中R₁₉、R₂₀和R₂₁中的两个另外能构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或

(m)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，或，

(D)取代基，其选自：

(ii)具有式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选地和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基且R₃₃为H或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、或1-吗啉基，

(iii)具有式-(CH₂)_nNHR₃₄的基团，其中R₃₄为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或其中R₃₄是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

(v)(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(b)具有式-CONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基，且R₃₃为H或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基，

(d)具有式-(CH₂)_nPO(OH)₂、-(CH₂)_nSO₂OH、-(CH₂)_nOR₃₁、-(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂或-(CH₂)_nNHSO₂R₃₁的基团，其中R₃₁独立地为选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基；

R₃选自

(A)H，

(B)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基能任选地被具有式-OR₈的基团取代，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，

(C)(CH₂)_n-芳基，取代的(CH₂)_n-芳基，(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能用卤素或氧单取代或多取代，

(b)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(e)具有式-OR₁₇基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(f)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(g)氰基，

(h)硝基，

(i)具有式-C(NR₁₉)-NR₂₀R₂₁的脒基，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁各自独立地为H或具有1至3个碳原子的烷基，并且其中R₁₉、R₂₀和R₂₁中的两个另外能构成具有3至5个碳原子的饱和烃桥，其与它们之间的氮原子一起形成杂环，或

(j)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代；

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁；

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素，或

其中R₂和R₃中的至少一个是(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基；

R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被下列基团取代：

(a)具有式-OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基；

n为0、1、2或3。

在进一步的方面，本发明提供根据式(Ia)

的化合物的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中：

X₁选自H、卤素或CF₃，

X₂选自H、卤素或CF₃，

其中X₁和X₂中的至少一个是卤素或CF₃；

A是N或CR₅，其中R₅选自H、卤素、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、具有2至6个碳原子的支链或非支链烯基、CF₃、CCl₃、CN、NO₂、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的O-烷基、具有有1至6个碳原子的支链或非支链烷基的S-烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；

R₁和R₂相同并且选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基、或具有3至6个碳原子的环烷基；

R₄是H；

R₃选自(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团替代：

其中所述芳基或杂芳基基团中的氢原子中一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(a)具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(b)具有式-COOR₁₂的基团，其中R₁₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(e)具有式-OR₁₇的基团，其中R₁₇是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(f)具有式-SR₁₈的基团，其中R₁₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(g)氰基，

(h)硝基，

(j)卤素，

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代；

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-COOR₂₂的基团，其中R₂₂是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，

(vii)具有式-COR₂₇的基团，其中R₂₇是H、具有1至6个碳原子的非支链的或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基、或R₁₁，

(viii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(ix)具有式-SR₂₉的基团，其中R₂₉是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(x)氰基，

(xi)硝基，或

(xii)卤素；

R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，其中所述烷基或环烷基基团能任选地被以下基团取代：

(a)具有式OR₈的基团，其中R₈是具有1至6个碳原子的烷基或酰基，或

(b)具有式-NR₉R₁₀的基团，其中R₉和R₁₀各自独立地为具有1至2个碳原子的烷基或酰基；

n为0、1、2或3。

在一些实施方式中，以下化合物不包括在本发明中：

3-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯

3-(3-氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-甲基-6,6-二苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1,6,6-三苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1,6,6-三苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1,6,6-三苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-1,6,6-三苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-硝基苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1-(4-硝基苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-(4-硝基苯基)-6,6-二苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-(4-硝基苯基)-6,6-二苯基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯-6-甲氧基-苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。在一些实施方式中，腐霉利(3-(3,5-二氯苯基)-1,5-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮)单独排除在本发明之外，或者除了排除如上所述所述的化合物之外附加排除。

从本发明排除的化合物通常包括上述排除的化合物的外消旋体、非对映异构体和/或非对映异构体内消旋形式。

优选地，A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素。更优选地，A是CR₅，并且X₁和X₂和R₅中的至少两个是卤素。

优选地，X₁和X₂两者均为卤素或CF₃，更优选两者均为卤素。

优选地，R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基。更优选地，R₁选自H、具有1至3个碳原子的非支链烷基。

特别优选地，R₁选自H或甲基。

优选地，R₂选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或来自(D)的取代基，其选自：

更优选地，R₂选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基或来自(D)的取代基，其选自：具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基。

甚至更优选地，R₂选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基。最优选地，R₂选自H或具有1至3个碳原子的非支链烷基。特别优选地，R₂选自H或甲基。

优选地，R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，或

(vi)卤素。

更优选地，R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，或

(v)卤素。

更优选地，R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，或

(v)卤素。

更优选地，R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、或取代的(CH₂)_n-芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，或

(v)卤素，

其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基中的n为0或1，更优选为0。

优选地，R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，或

(vi)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

(iii)具有式-(CH₂)_nNHR₃₄的基团，其中R₃₄为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或其中R₃₄是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

(iv)具有式-(CH₂)_nPO(OH)₂、-(CH₂)_nSO₂OH、-(CH₂)_nOR₃₁、-(CH₂)_nSO₂N(R₃₁)₂或-(CH₂)_nNHSO₂R₃₁的基团，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基。

更优选地，R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，

(v)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

同样更优选地，R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、或取代的(CH₂)_n-芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，

(v)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

甚至更优选地，R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、或(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，

(v)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，

(ii)具有式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基，

其中(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、或(CH₂)_n-杂芳基中的n是0或1，更优选为0。

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，

(v)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基中的n是0或1，更优选为0。

特别地，R₄是H、或来自(D)的取代基，其选自：

式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基。

同等特别地，R₄是选自(D)的取代基，其选自：

(iii)具有式-(CH₂)_nNHR₃₄的基团，其中R₃₄为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或其中R₃₄是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

优选地，R₂和R₄中的至少一个，更优选地，R₂和R₄中的仅一个由(D)限定。

优选地，(D)的取代基选自：

(iii)具有式-(CH₂)_nNHR₃₄的基团，其中R₃₄为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基、具有3至6个碳原子的环烷基或具有1至6个碳原子的酰基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或其中R₃₄是-COR₃₆，其中R₃₆是1-烷基-4-哌啶基，其中烷基是具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或-(CH₂)_nCOR₃₆，其中R₃₆是4-吡啶基或4-羟基苯基，

优选地，R₆和R₇独立地选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基。更优选地，R₆和R₇独立地选自H、具有1至3个碳原子的非支链烷基。特别优选地，R₆和R₇独立地选自H和甲基，更优选地R₆和R₇均为H。

优选地，n是0或1，更优选地为0。

优选地，R₂和R₃中仅一个，更优选地，R₂和R₃中的仅R₃为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，甚至更优选地，R₂和R₃中的仅R₃为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中n是0或1，更优选为0。

优选地，R₃和R₄中的至少一个，更优选地，R₃和R₄两者均独立地为取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，甚至更优选地，R₃和R₄中的至少一个，更优选地，R₃和R₄两者均独立地为取代的(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，更特别地，R₃和R₄两者均独立地为(CH₂)_n-芳基。

优选地，基团R₃和R₁与基团R₃和R₂在彼此的反位置。

更优选地，式(Ia)和式(Ib)化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中

A是CR₅，其中R₅是H或卤素；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基；

R₂和R₄独立地选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选地被下列基团取代：

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，

(vi)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_n COOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基；或

(ii)式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选地和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基，且R₃₃为H或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基；

R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基和取代的(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个或所述取代的(CH₂)_n-杂芳基基团的杂芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，或

(vi)卤素；

R₆和R₇都是H；

并且n是0、1或2。优选地，R₂和R₃中的至少一个为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，并且R₁和R₂彼此不同。

更优选的式(Ia)的化合物和/或式(Ib)的化合物，根据式(Ia)的化合物和所述根据式(Ib)的化合物的外消旋体，根据式(Ia)的化合物或根据式(Ib)的化合物的非对映异构体，其中R₁和R₂是相同的的根据式(Ia)的化合物的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

A是CR₅，其中R₅是H或卤素；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基；

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，

(vi)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_n COOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基；或

(ii)具有式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中R₃₂和R₃₃各自独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，并且其中所述具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基能任选地和独立地被-CH₂OR₃₁、-COOR₃₁、-CON(R₃₁)₂、-CH₂NHCOR₃₁、-SO₂N(R₃₁)₂、-CH₂NHSO₂R₃₁、-CH₂N(R₃₁)₂、-SO₂OH、-PO(OH)₂取代，其中R₃₁独立地选自H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或其中NR₃₂是N-烷基-4-哌啶基氨基、N-羧甲基-4-哌啶基氨基、吡啶-4-基甲基氨基、4-脒基苄基氨基、4-羧基苄基氨基或4-羟基苄基氨基，且R₃₃为H或其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基；

(ii)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(iii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iv)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(v)氰基，或

(vi)卤素；

R₆和R₇都是H；

并且n是0、1或2，

其中R₃和R₄中的至少一个，优选R₃为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳

基、或(CH₂)_n-杂芳基，并且其中不包括下列化合物：

3-(3-氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-甲基-6,6-二苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。

最优选的式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

X₁和X₂是卤素；

A是CR₅，其中R₅是H或卤素；

R₁选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基；

R₂选自H、具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基；

R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选地被以下基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，

(iv)氰基，或

(v)卤素，或

来自(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，

(ii)具有式-(CH₂)_nCONR₃₂R₃₃的基团，其中NR₃₂R₃₃构成杂环，其选自4-烷基-1-哌嗪基，其中烷基为具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基，或1-吗啉基；

R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被以下基团取代：

(i)甲基，其能被氟原子单取代或多取代，并且另外能被R₁₁单取代，

(ii)具有2至6个碳原子的支链或非支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基基团能被卤素或氧单取代或多取代，

(iii)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基或具有1至6个碳原子的酰基，或R₁₁，

(iv)氰基，或

(v)卤素；

R₆和R₇都是H；

并且n为0。优选地，R₂和R₃中的至少一个为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基或取代的(CH₂)_n-杂芳基，并且R₁和R₂彼此不同。

特别优选的式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

1)A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素，优选是H，

2)X₁和X₂两者都是卤素或CF₃，更优选两者都是卤素，

3)R₁是H或具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，优选是甲基，

4)R₂是H或具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，优选是H；

5)R₃选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，并且其中(CH₂)_n-杂芳基的杂芳基优选是吡啶基或呋喃基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，

6)R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，并且其中(CH₂)_n-杂芳基的杂芳基优选是吡啶基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，或

是(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，优选为H，

其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基中的n为0或1，更优选为0，以及

7)R₆和R₇独立地选自H和甲基，最优选地R₆和R₇都是H；

其中R₃和R₄中的至少一个，优选R₃为(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基。

优选地，R₂和R₃中的至少一个是(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、或取代的(CH₂)_n-杂芳基并且R₁和R₂彼此不同。

特别优选的式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

1)A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素，优选是H，

2)X₁和X₂两者都是卤素或CF₃，更优选两者都是卤素，

3)R₁是H或具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，优选是甲基，

4)R₂是H或1至6个碳原子的支链或直链烷基，优选是H；

5)R₃选自H、(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，

6)R₄选自H、(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，或

是(D)的取代基，其是式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，优选为H，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基中的n为0或1，更优选为0，以及

7)R₆和R₇独立地选自H和甲基，最优选地R₆和R₇都是H；

其中R₃和R₄中的至少一个，优选R₃为(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基并且其中R₁和R₂彼此不同。

特别优选的式(Ia)的化合物和/或式(Ib)的化合物，所述根据式(Ia)的化合物和所述根据式(Ib)的化合物的外消旋体，所述根据式(Ia)的化合物或所述根据式(Ib)的化合物的非对映异构体，以及其中R₁和R₂相同的根据式(Ia)的化合物的非对映异构体内消旋形式，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

1)A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素，优选是H，

2)X₁和X₂两者都是卤素或CF₃，更优选两者都是卤素，

3)R₁是H或具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，优选是甲基，

4)R₂是H或1至6个碳原子的支链或直链烷基，优选是H；

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，

6)R₄选自H、(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，并且其中(CH₂)_n-杂芳基的杂芳基优选是吡啶基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，或

是(D)的取代基，其选自：

(i)具有式-(CH₂)_nCOOR₃₀的基团，其中R₃₀独立地为H、具有1至6个碳原子的非支链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，优选为H，

其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基中的n为0或1，更优选为0，以及

7)R₆和R₇独立地选自H和甲基，最优选地R₆和R₇都是H；

其中R₃和R₄中的至少一个，优选R₃为(CH₂)_n-芳基、取代的(CH₂)_n-芳基或(CH₂)_n-杂芳基并且其中不包括以下化合物：

3-(3-氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-甲基-6,6-二苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。

1)A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素，优选是H，

2)X₁和X₂两者都是卤素或CF₃，更优选两者都是卤素，

3)R₁是H或具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，优选是甲基，

4)R₂是H或1至6个碳原子的支链或直链烷基，优选是H；

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，或

7)R₆和R₇独立地选自H和甲基，最优选地R₆和R₇都是H；

其中R₃和R₄中的至少一个，优选R₃为(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基并且其中不包括以下化合物：

3-(3-氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

3-(3-溴苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

1-甲基-6,6-二苯基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮。

特别优选的根据式(Ia)的化合物的非对映异构体内消旋形式的化合物，其药学上能接受的盐、水合物、溶剂合物或前药是那些其中：

1)A是CR₅，并且其中R₅是H或卤素，优选是H，

2)X₁和X₂两者都是卤素或CF₃，更优选两者都是卤素，

3)R₁和R₂是相同的，并且是H或具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，优选是H；

4)R₃选自(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基，其中(CH₂)_n-芳基或取代的(CH₂)_n-芳基的芳基优选是苯基，其中所述取代的(CH₂)_n-芳基基团的芳基基团中的氢原子中的一个或多个能任选和独立地被下列基团取代：

(i)具有式-OR₂₈的基团，其中R₂₈是H、具有1至6个碳原子的烷基或氟代烷基，优选三氟甲基，

(ii)氰基，或

(iii)卤素，

5)R₄是H；

6)R₆和R₇独立地选自H和甲基，最优选地R₆和R₇都是H。

更特别优选的化合物是以下化合物，包括其适当的外消旋体、非对映异构体和/或非对映异构体内消旋形式：

同样更特别优选的化合物是以下化合物，包括其适当的外消旋体、非对映异构体和/或非对映异构体内消旋形式：

甚至更特别优选的化合物是以下化合物：

同样甚至更特别优选的化合物是以下化合物：

最特别优选的化合物是以下化合物：

同样最特别优选的组合物是下列组合物：

本发明的化合物可以作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。这些化合物由符号“R”或“S”表示，具体取决于手性碳原子周围的取代基的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体，以及对映体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的单个立体异构体可以从含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分来制备。这些拆分方法的实例如下：(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，并从助剂中释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。

几何异构体也可存在于本发明的化合物中。本发明涵盖由围绕碳-碳双键的取代基排列或围绕碳环的取代基排列产生的各种几何异构体及其混合物。

本发明的化合物也可以以被给予描述符“外消旋”的外消旋体存在。本文所用的术语外消旋体是指对映异构体对的等摩尔混合物。外消旋体通常在合成导致立体中心的产生时形成。如本文所用，术语外消旋混合物是指外消旋体。本发明的化合物也可以以被给予描述符“rel”的非对映异构体内消旋形式存在。本文所用的术语非对映异构体内消旋形式是指具有假起源C原子的非手性形式，其分别被给予描述符“r”或“s”。

盐

本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学上能接受的盐的形式使用。“药学上能接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，并且符合合理的效益/风险比。药学上能接受的盐是本领域公知的。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的酸反应分离地制备。

代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，碱性含氮基团可以用诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基氯化物、溴化物和碘化物，乙基氯化物、溴化物和碘化物，丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基氯化物、溴化物和碘化物，月桂基氯化物、溴化物和碘化物，肉豆蔻基氯化物、溴化物和碘化物和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶性或可分散的产物。可用于形成药学上能接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱性加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中通过使含羧酸部分与合适的碱(例如药学上能接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来原位制备。药学上能接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属(如锂，钠，钾，钙，镁和铝)盐等的阳离子和无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

前药/溶剂合物/水合物

式I化合物可以具有前药形式。例如通过在血液中水解将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物，例如根据式(Ia)和/或(Ib)的化合物，是本发明范围内的前药。各种形式的前药是本领域公知的。应当理解，根据式(Ia)和/或(Ib)的化合物的溶剂合物和水合物也在本申请的范围内。溶剂化的方法通常是本领域已知的。

本发明的另一个实施方式还可以包括与式(Ia)和/或(Ib)的化合物相同的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量数或质量的原子质量数或质量的原子取代，例如，富含²H(D)、³H、¹³C、¹²⁷I等的化合物。这些同位素类似物及其药用盐和制剂被认为是治疗和/或诊断中有用的药剂，例如但不限于，其中微调体内半衰期可导致优化的给药方案的情况。

化合物的制备

本发明的化合物可以通过以下反应方案中描述的示例性方法或通过下面实施例中描述的方法制备。在下文中出现这些反应的示例性试剂和过程。原料可以由本领域普通技术人员购买或者容易地制备。

方案A

相对立体化学

方案A的方法

向酸酐1(1当量)在乙酸中的溶液加入胺(1当量)。反应混合物可以煮沸持续2-10小时。可以在减压下除去溶剂。将残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液、1N HC1水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且可以在减压下除去溶剂。粗产物可以通过硅胶快速色谱法纯化。[Shults 2005]

可以向马来酰亚胺2(1当量)在DCM或甲苯中的溶液中加入重氮化合物在DCM或甲苯中的溶液。将混合物在室温下搅拌2-10天，直至重氮色消失。可以滤出沉淀并用乙醇洗涤[Molchanov 2002]。在没有沉淀物的情况下，溶液可以直接用于下一步骤。

可以将吡唑啉-中间体3和甲苯的混合物在100℃下加热至100℃保持1-2小时。可以在减压下除去溶剂，粗产物可以通过硅胶快速色谱法纯化。[Molchanov 2002]

方案B

方案B的方法

向在DCM中的腙8(1当量)中加入MnO₂。悬浮液可以在室温下搅拌15分钟。可以将混合物过滤并且紫色溶液5可以直接用于下一步骤[Kotera2005]。

可以向搅拌的4-甲苯磺酰肼(1当量)和MeOH的悬浮液中加入醛或酮6(1当量)。在不同温度(室温，直到60℃)搅拌1-14小时后，反应可以完成，并且悬浮液可以被过滤或离心分离，用少量MeOH洗涤，得到固体7。[Aggarwal 2003]

可以在氮气中在NaOH(15％，10当量)水溶液和甲苯中搅拌腙7(1当量)和TEBAC(0.25当量)。在70℃下强烈搅拌1-2小时后，反应通常完成。深红色/紫色有机层可用饱和NH₄Cl水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并用Na₂SO₄干燥。该溶液5可以直接用于下一步骤[Zhou 2009]。

在0℃下向酯9(1当量)和p-ABSA(1.5当量)在10mL无水CH₃CN中的溶液中加入DBU(1.5当量)，历时30分钟。在室温下搅拌1小时后，混合物可在水和EtOAc之间分配。可以将合并的有机萃取物干燥并浓缩。残余物可以通过硅胶快速色谱法纯化，得到5[Taber 2005]。

向在乙醇中的酮6(1当量)加入肼(14当量)。混合物可回流10小时。腙可以通过萃取分离[Reimlinger 1964]。

方案C

方案C的方法

向-78℃的在THF中的取代的溴苯(1当量)逐滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，1当量)，并将混合物在-78℃下搅拌1小时[WO 2008/64057Al2008]。在0℃下，向取代的苯基锂在乙醚(1当量)中的溶液中加入苄腈(1当量)在乙醚中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。可将反应混合物倒在冰上(在一些情况下酸化)。将所得混合物温热至室温，用乙醚萃取，干燥，减压浓缩。粗产物可以通过氧化铝色谱法纯化[Cook 1980]。

在0℃下，向1.3M i-PrMgCl·LiCl溶液(1当量)中加入在THF中的芳族溴化物(1.05当量)。2小时后，可以在-10℃下加入醛(1.05当量)。20分钟后，混合物可用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，通过萃取后处理并通过硅胶快速色谱法纯化，得到醇10[Krasovskiy 2004]。

可以向在二氯甲烷中的醇10(1当量)加入MnO₂(10当量)。悬浮液可以在室温下搅拌1小时，通过过滤后处理并通过硅胶闪蒸色谱法纯化以得到酮6[Nakayama 2006]。

可以向酸(1当量)在DMF/DCM(1：5)中的溶液中，加入草酰氯(1.4当量)。在45℃下5小时后，可以在0℃下加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)和吡啶(2当量)。在室温下2小时后，反应混合物可以通过萃取后处理，并通过硅胶快速色谱纯化，得到Weinreb酰胺12[Aidhen2013]。

诊断和治疗用途

如上所述的本发明化合物将白细胞整联蛋白LFA-1稳定在其无活性状态，防止活化的LFA-1与其天然反配体的结合。这些分子在由携带LFA-1的细胞介导的人类和兽医疾病中具有诊断、预防和治疗效用，这些细胞包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞以及其他白细胞群，也包括恶性白细胞群。由携带LFA-1的细胞介导的疾病包括炎症，免疫介导的、感染和恶性病症以及由再灌注损伤介导的病症。免疫介导的病症包括自身免疫性疾病，移植适应症和过敏性疾病。移植适应症包括器官、组织和/或细胞的同种异体移植和异种移植。

传染病是由病原微生物引起的疾病，病原微生物例如，细菌、病毒、真菌、蠕虫或原生动物。恶性疾病的特征在于异常细胞，其不可控制地分裂并且具有浸润和破坏正常身体组织的能力，例如，癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤。自身免疫性疾病是其中身体细胞或组织被免疫系统攻击的疾病，例如，系统性和皮肤性红斑狼疮、非感染性后葡萄膜炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、干燥综合征、I型糖尿病、多发性硬化、肌炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、血管炎。移植适应症是例如肾、心、肝、肺、胰腺、胰岛细胞、小肠、角膜、中耳、皮肤、骨、骨髓、心脏瓣膜、结缔组织、干细胞和祖细胞移植。过敏性疾病是例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、哮喘、食物过敏、昆虫毒液过敏、接触性皮炎和湿疹(特应性皮炎)。

继发于败血症或创伤的多器官损伤综合征是例如，败血症或创伤诱导的多器官功能障碍或衰竭；急性呼吸窘迫综合征；脓毒症相关脑病；感染口腔、鼻、窦和胃肠粘膜内层的粘膜炎性疾病，例如，口腔炎，牙周炎，粘膜炎，鼻窦炎，食管炎，胃炎和肠粘膜损伤疾病；关节炎的反应性形式是例如耶尔森菌属、弯曲菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属和沙眼衣原体相关的关节炎；自身免疫性风湿性疾病是例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎和抗磷脂综合症；白细胞毒素产生性细菌感染是例如由放线菌聚集菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、溶血性曼海姆菌(Mannheimia haemolytica)引起的感染；涉及表达LFA-1或其配体的细胞的其它恶性肿瘤是例如黑素瘤，肺癌，肾细胞癌，肝细胞癌；作为调节细胞群和/或免疫耐受的诱导的候选物的适应症，即其中寻求诱导免疫耐受的适应症，是例如自身免疫性疾病，过敏和移植适应症。作为诱导免疫耐受性的候选物的适应症是例如免疫介导的疾病，其中疾病驱动抗原或变应原是已知的。

在移植和免疫介导的疾病中的耐受诱导方案是例如用作单一试剂或与其它免疫调节形式组合以诱导免疫耐受，例如，用于在体内、离体或体外产生调节性T细胞群以诱导免疫耐受或在移植适应症的情况下在辅助细胞疗法中使用。

可用本发明化合物治疗的病症包括但不限于急性呼吸窘迫综合征，休克，氧中毒，败血症，继发于败血症或创伤的多器官损伤综合征；由于心肺旁路、心肌梗死、中风或溶栓剂的使用引起的组织再灌注损伤；热损伤；输血相关损伤；血液透析；炎性和免疫介导的皮肤病，包括牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、皮肤红斑狼疮、白癜风、红斑痤疮、痤疮、扁平苔癣、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、硬皮病和中性粒细胞性皮肤病；慢性荨麻疹，脱发；牙周(paradontal)和粘膜炎性疾病；炎性和免疫介导的眼病，包括结膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，白塞病，干燥综合征，葡萄膜炎；血管炎；肌炎和皮肌炎；类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，关节炎的反应性形式；骨关节炎，骨质疏松症；多发性硬化，急性和慢性肾小球肾炎，糖尿病，胰腺炎，病毒和自身免疫性肝炎，胃炎，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎的炎性肠病；系统性红斑狼疮，系统性硬化症，自身免疫性风湿性疾病和其他系统性或器官/组织特异性自身免疫性疾病；慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺气肿；肺纤维化；慢性支气管炎；哮喘，过敏性鼻炎，特应性和过敏性疾病；自身免疫性多腺疾病，艾迪生病，格雷夫斯病，自身免疫性甲状腺炎；器官/组织移植(例如肾、心脏、肺、肝、胰岛细胞、小肠、角膜、皮肤、骨髓、干细胞和/或源自这些器官/组织的其他细胞)的急性和慢性排斥，移植物抗宿主疾病；在移植和免疫介导的疾病中的耐受诱导方案；涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂治疗的细胞群治疗的细胞治疗的适应症；阿尔茨海默氏病；动脉粥样硬化和慢性心血管疾病；伤口愈合；疟疾，HIV感染和产生白细胞毒素的细菌感染，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，白血病，或涉及LFA-1表达细胞的其他恶性肿瘤，包括涉及表达LFA-1或其配体的细胞的恶性肿瘤。涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂处理的细胞群的细胞治疗的适应症是例如涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂治疗的细胞群的细胞治疗的适应症。

可以用根据本发明的化合物治疗的优选的病症选自非感染性葡萄膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，炎症性和免疫介导的眼病；皮肤红斑狼疮，牛皮癣，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，类天疱疮，嗜神经性皮肤病，炎症和免疫介导的皮肤病；系统性红斑狼疮；血管炎；肌炎；类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎，关节炎；移植适应症；适于诱导调节细胞群和/或免疫耐受的候选物的适应症；多发性硬化；I型糖尿病；自身免疫性肝炎；哮喘和过敏性疾病；免疫介导的疾病，其中已知疾病驱动抗原或变应原；涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂治疗的细胞群的细胞治疗的适应症；以及涉及表达LFA-1的细胞的恶性肿瘤，包括涉及表达LFA-1或其配体的细胞的恶性肿瘤。

可用根据本发明的化合物治疗的更优选的病症选自非感染性葡萄膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，炎症性和免疫介导的眼病；皮肤红斑狼疮，牛皮癣，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，类天疱疮，嗜神经性皮肤病，炎症和免疫介导的皮肤病；系统性红斑狼疮；血管炎；肌炎；类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎，关节炎；移植适应症；适于诱导调节细胞群和/或免疫耐受的候选物的适应症；多发性硬化；I型糖尿病；自身免疫性肝炎；哮喘和过敏性疾病；免疫介导的疾病，其中已知疾病驱动抗原或变应原；涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂治疗的细胞群的细胞治疗的适应症；涉及表达LFA-1的细胞的恶性肿瘤，包括涉及表达LFA-1或其配体的细胞的恶性肿瘤，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病，伤口愈合和HIV感染。

可用根据本发明的化合物治疗的最优选的病症选自非感染性葡萄膜炎，结膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，皮肤红斑狼疮，牛皮癣，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，类天疱疮，神经性皮肤病；系统性红斑狼疮；血管炎，肌炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，关节炎，多发性硬化，I型糖尿病；自身免疫性肝炎，哮喘，过敏性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症性肠病，伤口愈合和HIV感染，特别是非感染性葡萄膜炎，结膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，皮肤红斑狼疮，牛皮癣，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，类天疱疮，神经性皮肤病，系统性红斑狼疮；血管炎，肌炎，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎，关节炎，多发性硬化，I型糖尿病；自身免疫性肝炎，哮喘和过敏性疾病。

因此，在另一方面，本发明提供如上所述的化合物的用途，以及下述药物组合物用于诊断、预防和/或治疗目的的用途。

在本发明的一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用作药物，优选用于人类医药和/或兽医药物。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用于在受试者中预防或治疗与LFA-1或其反配体相关的病症的方法中。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用于预防或治疗异常免疫应答(例如在免疫介导的疾病和移植中)和/或用于诱导免疫耐受的方法中。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可用于与LFA-1或其反配体相关的病症的诊断和/或预后。在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可用于携带LFA-1的细胞的移动，例如，在例如干细胞或祖细胞移植或恶性疾病的治疗的背景下，例如白血病或例如用于收获或致敏细胞。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用作辅助剂以使组合方案的毒性最小化，例如用于治疗免疫介导的疾病、移植适应症和恶性疾病。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以在细胞治疗(即基于细胞的治疗)的背景下用于体外、离体和体内治疗白细胞群，例如，在涉及调节细胞群的细胞治疗方案中，或用于在自身免疫或过敏性疾病或移植适应症的治疗中调节性T细胞群的离体或体外产生。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用于预防和治疗与LFA-1或其反配体相关的病症的方法中以增强联合方案的有效性，例如治疗用于与提供附加或协同治疗效果的其它模式组合使用，例如，用于免疫介导的疾病的免疫调节组合方案或用于恶性疾病的细胞毒性组合方案。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用作将药物和标记分子导向携带LFA-1的细胞的载体，用于诊断(例如炎症和恶性损伤的成像；肿瘤负荷的评估；不同的预后亚组的鉴定)和治疗目的(例如用于靶向免疫调节和癌症治疗)两者。

在另一个实施方式中，如上所述的根据本发明的化合物可以用于治疗LFA-1表达的恶性肿瘤的方法中，以增强细胞凋亡诱导或抗增殖方案的有效性。

优选地，与LFA-1或其反配体相关的病症选自非感染性葡萄膜炎，干眼病，糖尿病性黄斑水肿，炎症和免疫介导的眼病；皮肤红斑狼疮，牛皮癣，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，类天疱疮，嗜神经性皮肤病，炎症和免疫介导的皮肤病；系统性红斑狼疮；血管炎；肌炎；类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎，关节炎；移植适应症；适于诱导调节细胞群和/或免疫耐受的候选物的适应症；多发性硬化；I型糖尿病；自身免疫性肝炎；哮喘和过敏性疾病；免疫介导的疾病，其中疾病驱动抗原或变应原是已知的；涉及在体外、离体、体内用LFA-1抑制剂治疗的细胞群的细胞治疗的适应症；或涉及表达LFA-1的细胞的恶性肿瘤。

如上所述的根据本发明的化合物也可用于治疗表达LFA-1的恶性肿瘤，例如与凋亡诱导或抗增殖方案联合。

化合物的兽医用途是用于对应于上述人类疾病病理的免疫介导的、炎症的、恶性的和感染性疾病，包括物种特异性疾病(例如产生白细胞毒素的溶血曼海姆氏杆菌感染)。

当提供预防性时，在已确立的疾病之前(例如，在器官或组织移植之前，之时或之后但在器官排斥的症状之前)提供免疫抑制化合物。本发明化合物的预防性给药用于预防或减轻疾病的进展(诸如，例如，移植器官或组织的排斥等)。本发明化合物的治疗性给药用于减弱已确立的疾病(诸如，例如，移植的器官或组织的排斥)。因此，根据本发明，本发明的化合物可以在疾病发作之前或在疾病过程中施用。

根据本发明，本发明的化合物可以通过口服、肠胃外、吸入、直肠或局部给药(包括皮肤、眼、粘膜头皮、舌下、口腔和鼻内给药途径)以单一剂量或分剂量给药；此外，本发明提供的化合物可以配制用于在离体和体外处理白细胞群。

当将本发明的化合物例如通过口服途径给药，它们可以以药物组合物的形式作为药物给药，所述药物组合物含有它们结合药学上能接受的载体材料。因此，本发明还提供了包含如上所述的本发明化合物和一种或多种药学上能接受的载体的药物组合物。药物组合物可以以常规方式制备，成品剂型可以是固体剂型，例如片剂、糖衣丸、胶囊等，或液体剂型，例如溶液、悬浮液、乳液等。药学上能接受的载体包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。

对于肠胃外使用，如上所述的根据本发明的化合物可以以在药学上能接受的油或液体混合物中的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液施用。

对于局部和小范围使用，如上所述的根据本发明的化合物可以液体，凝胶、乳膏、软膏等形式给药。

本发明的化合物也可以作为鼻和吸入应用的溶液给药。

本发明提供的化合物可以通过栓剂给药。

另外，本发明提供的化合物可以用于白细胞群的体外和离体培养物中，例如，在细胞治疗方案中。

根据本发明提供的方法和药物组合物，如上所述的根据本发明的化合物可以单独或与组合或按顺序使用的其它药物活性剂一起施用用于“预防性”或“治疗性”目的，其它药物活性剂如抗炎剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗纤维化剂、抗增殖剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗疟剂。

测定法

本发明的化合物的生物学性质可以通过本领域已知的测定法进行研究，例如，通过实验部分中描述的实验方案进行研究。可用于测定化合物的生理效应的测定法是例如用于确定化合物对LFA-1介导的细胞粘附的影响的基于细胞的测定法，如测量化合物在细胞水平干扰LFA-1介导的与其反配体结合的能力的粘附测定法，用于确定化合物对整联蛋白VLA-4的选择性的基于细胞的测定法，如测量化合物对VLA-4介导的Jurkat细胞与VCAM-1结合的效应的细胞粘附测定法，测量mAb R7.1与LFA-1结合(mAb R7.1结合)的测定法，如测定化合物对抗-LFA-1mAb R7.1与在白细胞上表达的LFA-1的结合的影响的流式细胞术测定法，使用例如流式细胞术以确定化合物对构象敏感性抗-LFA-1mAb MEM 148与在白细胞上表达的LFA-1的结合的影响，定量mAb MEM148与LFA-1的结合(mAb MEM 148结合)的测定法，以及使用例如Toxilight^TM生物测定(Lonza)或CellTiter-Glo^TM发光细胞活力测定(Promega)等细胞毒性测定法评价细胞毒性的测定法。

说明书中引用的参考文献

申请人引用的参考文献列表不构成专利文献的一部分。这只是为了方便读者。

[Aggarwal 2003]Aggarwal VK,Alonso E,Bae I,Hynd G,Lydon KM,Palmer MJ,Patel M,Porcelloni M,Richardson J,Stenson RA,Studley JR,Vasse JL,Winn CL.A new protocol for the in situ generation of aromatic,heteroaromatic,and unsaturated diazo compounds and its application in catalytic and asymmetric epoxidation of carbonyl compounds.Extensive studies to map out scope and limitations,and rationalization of diastereo-and enantioselectivities.J Am Chem Soc.2003年9月10日；125(36):10926-40.

[Ahrens 2008]Ahrens I,Peter K.Therapeutic integrin inhibition:allosteric and activation-specific inhibition strategies may surpass the initial ligand-mimetic strategies.Thromb Haemost.2008年5月；99(5):803-4.

[Aidhen 2013]I.S.Aidhen,K.Harikrishna,A.Rakshit,Eur.J.Org.Chem.2013,4918.

[Arefanian 2010]Arefanian H,Tredget EB,Rajotte RV,Gill RG,Korbutt GS,Rayat GR.Short-term administrations of a combination of anti-LFA-1and anti-CD 154monoclonal antibodies induce tolerance to neonatal porcine islet xenografts in mice.Diabetes.2010年4月；59(4):958-66.

[Bourget 2005]Bourget C,Trevisiol E,Bridon I,Kotera M,Lhomme J,Laayoun A.Biotin-phenyldiazomethane conjugates as labeling reagents at phosphate in mono and polynucleotides.Bioorg Med Chem.2005年3月1日；13(5):1453-61.

[Chittasupho 2010]Chittasupho C,Manikwar P,Krise JP,Siahaan TJ,Berkland C.cIBR effectively targets nanoparticles to LFA-1on acute lymphoblastic T cells.Mol Pharm.2010年2月1日；7(l):146-55

[Cook 1980]Cook LS,Wakefield BJ.Enamidines.Part 1.Synthesis of enamidines and dihydrntriazines by the reaction of organolithium and organomagnesium compounds with aromatic nitrites.J.Chem.Soc,Perkin Trans.1,1980,2392-2397.

[Faia 2011]Faia LJ,Sen HN,Li Z,Yeh S,Wroblewski KJ,Nussenblatt RB.Treatment of inflammatory macular edema with humanized anti-CD 1la antibody therapy.Invest Ophthalmol Vis Sci.2011年9月1日；52(9):6919-24.

[Giblin 2006]Giblin PA,Lemieux RM.LFA-1as a key regulator of immune function:approaches toward the development of LFA-1-based therapeutics.Curr Pharm Des.2006；12(22):2771-95.

[Glawe 2009]Glawe JD,Patrick DR,Huang M,Sharp CD,Barlow SC,Kevil CG.Genetic deficiency of Itgb2or ItgaL prevents autoimmune diabetes through distinctly different mechanisms in NOD/LtJ mice.Diabetes.2009年6月；58(6):1292-301.

[Hogg 2011]Hogg N,Patzak I,Willenbrock F.The insider's guide to leukocyte integrin signalling and function.Nat Rev Immunol.2011年6月；l1(6):416-26

[Jabado 1996]Jabado N,Le Deist F,Cant A,De Graeff-Meeders ER,Fasth A,Morgan G,Vellodi A,Hale G,Bujan W,Thomas C,Cavazzana-Calvo M,Wijdenes J,Fischer A.Bone marrow transplantation from genetically HLA-nonidentical donors in children with fatal inherited disorders excluding severe combined immunodeficiencies:use of two monoclonal antibodies to prevent graft rejection.Pediatrics.1996年9月；98(3Pt l):420-8.

[Kapp TG]Kapp TG,Rechenmacher F,Sobahi TR,Kessler H.Integrin modulators:a patent review.Expert Opin Ther Pat.2013Oct；23(10):1273-95.

[Ke 2007]Ke Y,Sun D,Zhang P,Jiang G,Kaplan HJ,Shao H.Suppression of established experimental autoimmune uveitis by anti-LFA-1alpha Ab.Invest Ophthalmol Vis Sci.2007年6月；48(6):2667-75.

[Krasovskiy 2004]A.Krasovskiy,P.Knochel,Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,33.

[Lebwohl 2003]Lebwohl M,Tyring SK,Hamilton TK,Toth D,Glazer S,Tawfik NH,Walicke P,Dummer W,Wang X,Garovoy MR,Pariser D；Efalizumab Study Group.A novel targeted T-cell modulator,efalizumab,for plaque psoriasis.N Engl J Med.2003年11月20日；349(21):2004-13

[Lee 2008]Lee SH,Prince JE,Rais M,Kheradmand F,Ballantyne CM,Weitz-Schmidt G,Smith CW,Corry DB.Developmental control of integrin expression regulates Th2effector homing.J Immunol.2008年4月1日；180(7):4656-67.

[Molchanov 2002]Molchanov AP,Diev VV,Kostikov RR.Reactions of aliphatic diazo compounds:IV.Reaction of diphenyldiazomethane with substituted imides ofmaleic and itaconic acids.Russian Journal of Organic Chemistry.2002年2月；38(2):259-263.

[Nakayama 2006]Nakayama et al.,Patent No.US2006/0202197Al.

[Navarini 2010]Navarini AA,Kerl K,French LE,Triieb RM.Control of widespread hypertrophic lupus erythematosus with T-cell-directed biologic efalizumab.Dermatology.2010；220(3):249-53.

[Nicolls 2006]Nicolls MR,Gill RG.LFA-1(CD1la)as a therapeutic target.Am J Transplant.2006；6(1):2736.

[Poria 2006]Poria RB,Norenberg JP,Anderson TL,Erion J,Wagner CR,Arterburn JB,Larson RS.Characterization of a radiolabeled small molecule targeting leukocyte function-associated antigen-1expression in lymphoma and leukemia.Cancer Biother Radiopharm.2006年10月；21(5):418-26.

Posselt AM,Bellin MD,Tavakol M,Szot GL,Frassetto LA,Masharani U,Kerlan RK,Fong L,Vincenti FG,Hering BJ,Bluestone JA,Stock PG.Islet transplantation in type 1diabetics using an immunosuppressive protocol based on the anti-LFA-1antibody efalizumab.Am J Transplant.2010年8月；10(8):1870-80.

[Reimlinger 1964]H.Reimlinger,Chem.Ber.1964,97,3493.

[Salas 2004]Salas A,Shimaoka M,Kogan AN,Harwood C,von Andrian UH,Springer TA.Rolling adhesion through an extended conformation of integrin alphaLbeta2and relation to alpha I and beta I-like domain interaction.Immunity.2004Apr；20(4):393-406.

[Seminara 2010]Seminara NM,Gelfand JM.Assessing long-term drug safety:lessons(re)learned from raptiva.Semin Cutan Med Surg.2010年3月；29(1):16-9.

[Sheppard 2014]Sheppard JD,Torkildsen GL,Lonsdale JD,D'Ambrosio FA Jr,McLaurin EB,Eiferman RA,Kennedy KS,Semba CP；OPUS-1Study Group.Lifitegrast ophthalmic solution 5.0％for treatment of dry eye disease:results ofthe OPUS-1phase 3study.Ophthalmology.2014年2月；121(2):475-83.

[Shults 2005]Shults EE,Shakirov MM,Tolstikov GA,Kalinin VN,Schmidhammer G.Thebaine adducts with maleimides.Synthesis and transformations.Russian Journal of Organic Chemistry,2005；41(8):1132-1144.

[Suchard 2010]Suchard SJ,Stetsko DK,Davis PM,Skala S,Potin D,Launay M,Dhar TG,Barrish JC,Susulic V,Shuster DJ,Mclntyre KW,McKinnon M,Salter-Cid L.An LFA-1(alphaLbeta2)small-molecule antagonist reduces inflammation and joint destruction in murine models of arthritis.J Immunol.2010年4月l日；184(7):3917-26.

[Taber 2005]Taber DF,Sheth RB,Joshi PV.Simple preparation of alpha-diazo esters.J Org Chem.2005年4月1日；70(7):2851-4.

[Tan SM 2012]Tan SM.The leucocyteβ2(CD 18)integrins:the structure,functional regulation and signalling properties.Biosci Rep.2012年6月；32(3):241-69.

[Usmani 2007]Usmani N,Goodfield M.Efalizumab in the treatment of discoid lupus erythematosus.Arch Dermatol.2007年7月；143(7):873-7.

[Verma 2012]Verma NK,Dempsey E,Long A,Davies A,Barry SP,Fallon PG,Volkov Y,Kelleher D.Leukocyte function-associated antigen-1/intercellular adhesion molecule-1interaction induces a novel genetic signature resulting in T-cells refractory to transforming growth factor-βsignaling.J Biol Chem.2012年8月3日；287(32):27204-16.

[Weitz-Schmidt 2004]Weitz-Schmidt G,Welzenbach K,Dawson J,Kallen J.Improved lymphocyte function-associated antigen-1(LFA-1)inhibition by statin derivatives:molecular basis determined by x-ray analysis and monitoring ofLFA-1conformational changes in vitro and ex vivo.J Biol Chem.2004年11月5日；279(45):46764-71.

[Weitz-Schmidt 2012]Weitz-Schmidt G,Chreng S.Cell adhesion assays.Methods Mol Biol.2012；757:15-30.

[WO2008/064057Al]Wang AX,Zheng BZ,D'Andrea,S,Meanwell,NA,Scola PM.Macrocyclic peptides as hepatitis C virus inhibitors.WO2008/064057Al,2008

[Yuki 2012]Yuki K,Bu W,Xi J,Sen M,Shimaoka M,Eckenhoff RG.Isoflurane binds and stabilizes a closed conformation of the leukocyte function-associated antigen-1.FASEB J.2012年11月；26(l l):4408-17

[Zhou 2009]Zhou Y,Trewyn BG,Angelici RJ,Woo LK.Catalytic reactions of carbene precursors on bulk gold metal.J Am Chem Soc.2009年8月26日；131(33):11734-43.

实施例

描述的缩写

aq. 水溶液

BCECF 2',7'-双-(2-羧乙基)-5-(和-6)-羧基荧光素，乙酰氧基甲基酯

BSA 牛血清白蛋白

DAD 二极管阵列检测器

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FCS 胎牛血清

FITC 异硫氰酸荧光素

hept 庚烷(异构体混合物)

HPLC 高效液相色谱

ICAM 细胞间粘附分子

JAM-1 连接粘附分子-A

LAD-1 白细胞粘附缺陷-I

LFA-1 淋巴细胞功能相关抗原-1

mAb 单克隆抗体

MeOH 甲醇

MFI 平均荧光强度

n-BuLi 正丁基锂

p-ABSA 4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物

PBMC 外周血单核细胞

PBS 磷酸盐缓冲盐水

PE 藻红蛋白

sat. 饱和

TBME 叔丁基甲基醚

TEBAC 三乙基苄基氯化铵

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

VCAM-1 血管细胞粘附分子-1

VLA-4 非常晚期抗原-4

化合物根据以下方案/方法制备。然而，用于合成的其它方法是已知的。

相对立体化学

方案A

方案B

方案C

化合物2的制备(方案A)

1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)。向马来酸酐(1a)(3.04g，31mmol)在乙酸(80ml)中的澄清溶液中加入3,5-二氯苯胺(5.01g，31mmol)。苯胺溶解，几分钟后形成灰色沉淀，中间体。将悬浮液加热至回流。加热时，反应混合物变成红棕色溶液。回流6小时后，中间体几乎完全转化。减压蒸发溶剂。将残余物(8.5g)溶于CH₂Cl₂(180ml)中，用饱和NaHCO₃水溶液(250ml)和1N HCl(150ml)水溶液萃取，用饱和NaCl(150ml)水溶液中和洗涤并经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂。粗产物(6.2g)通过硅胶快速色谱法(CH₂Cl₂/庚烷6:4-CH₂Cl₂)纯化，得到浅黄色固体2a(4.9g，66％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.24(s,2H)；7.51(d,J＝1.9,2H)；7.68(t,J＝1.9,1H).

¹³C-NMR(400MHz,DMSO-d₆):125.26,127.21,133.84,133.88,134.92,169.13.

HPLC保留时间：4.34分钟

1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)。向柠檬酸酐(1b)(0.69g，6.2mmol)在乙酸(30ml)中的澄清溶液中加入3,5-二氯苯胺(1.01g，6.2mmol)。在苯胺溶解期间，形成灰色沉淀物，中间体。将悬浮液加热至回流。加热时，反应混合物变成红棕色溶液。回流5小时后，中间体完全消耗。在减压下蒸发溶剂。残余物(1.46g)通过硅胶快速色谱法(CH₂Cl₂庚烷6:4-CH₂Cl₂)纯化，得到浅黄色固体2b(1.1g，67％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：2.08(d，J＝1.8，3H)，6.86(m，1H)，7.49(d，J＝1.8，2H)7.66(t，J＝1.8，1H)。

HPLC保留时间：4.67分钟

酮6i的制备(方案C，Q₁＝p-OCF₃，Q₂＝P-CN)

4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}苄腈(6i)。在-70℃下向正丁基锂(8.87ml，12.5mmol)的THF(30ml)溶液中加入在THF(10ml)中的4-溴三氟甲氧基苯(3.00g，12.5mmol)，不允许温度超过-70℃。向灰棕色溶液中加入1,4-二氰基苯(1.60g，12.5mmol)作为THF(10ml)中的悬浮液。在-70℃下2小时后，将红色悬浮液用2N HC1水溶液(75ml)和冰(约25g)淬灭并加入TBME(150ml)。分离有机层后，无机相用TBME(2×30ml)萃取。合并有机相，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。粗产物(2g)通过硅胶快速色谱(TBME/庚烷1:8)纯化，得到白色固体6i(1.2g，33％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.35(m，2H)，7.78-7.91(m，6H)。

HPLC保留时间：4.95分钟

由腙8(与MnO₂)制备重氮化合物5(方案B)

二苯基重氮甲烷(5a)。向二苯酮腙(8a)(101mg，0.5mmol)在CH₂Cl₂(9ml)中的澄清溶液中加入活化的MnO₂(370mg，85％，3.6mmol)。将该紫色悬浮液在室温下搅拌30分钟。搅拌后，从沉淀的MnO₂中除去含有5a的紫色透明溶液，并直接用于下一步骤以制备吡唑啉-中间体3。

通过DBU和对-ABAA的制备重氮化合物5(方案B)

2-(4-溴苯基)-2-重氮基乙酸乙酯(5j)。在0℃下向4-溴苯基乙酸乙酯(9j)(400mg，1.65mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(p-ABSA)(593mg，2.47mmol)在无水CH₃CN(4mL)中的溶液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(376mg，2.47mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，倒在水(30mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于CH₂Cl₂(30mL)中，由此副产物4-乙酰氨基苯磺酰胺沉淀为白色固体。将悬浮液通过硅胶过滤并浓缩，得到橙色固体5j(359mg，81％)。

从醛或酮通过甲苯磺酰腙7制备重氮化合物(方案B)

a)甲苯磺酰腙(7)

4-甲基-N'-(1-苯基亚甲基)苯-1-磺酰肼(7c)。在15分钟期间向4-甲苯磺酰肼(5.16g，28mmol)和MeOH(12ml)的搅拌的白色悬浮液中滴加苯甲醛(3.24g，30mmol)。反应轻微放热；温度不超过30℃，得到澄清和黄色的溶液。在室温下搅拌45分钟后，形成白色沉淀。加入后75分钟，反应完成。将悬浮液冷却至1℃，过滤并用冷却的MeOH(4ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩并再次过滤。合并两个滤饼，真空干燥，得到白色固体7c(6.3g，75％)。

N'-[1-(4-溴苯基)亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7e/f)。在10-15分钟期间，向4-甲苯磺酰肼(2.50g，13.4mmol)和MeOH(7ml)的搅拌的白色悬浮液中分批加入4-溴苯甲醛(2.96g，14.4mmol)。反应轻微放热。在室温下搅拌过夜(约14小时)后，反应完成，过滤白色悬浮液，用MeOH(4ml)洗涤，真空干燥，得到白色固体7e(4.70g，92％)。

4-甲基-N'-[1-(4-[三氟甲氧基]苯基)亚甲基)苯-1-磺酰肼(7g)。在15分钟期间向4-甲苯磺酰肼(2.00g，11mmol)和MeOH(5ml)的搅拌的白色悬浮液中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.33g，12mmol)。反应轻微放热，温度不超过32℃。在加入期间，酰肼溶解，得到澄清、无色的溶液。在室温下搅拌2-3小时后，反应完成，将白色悬浮液冷却至2-5℃，过滤，用MeOH(2.5ml)洗涤，真空干燥，得到白色固体7g(2.73g，69％)。

N'-[1-(4-氰基苯基)亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7h)。在5分钟期间向4-甲苯磺酰肼(2.00g，11mmol)和MeOH(5ml)的搅拌的白色悬浮液中滴加4-氰基苯甲醛(1.59g，12mmol)在MeOH(3ml)中的溶液。反应轻微放热。在添加期间，酰肼几乎溶解。反应混合物为黄色溶液。在室温下搅拌1.5小时后，反应完成，将现在略微黄色的悬浮液冷却至2-5℃，过滤，用MeOH(2.5ml)洗涤，真空干燥，得到白色固体7h(2.77g，84％)。

N'-[(1E/Z)-(4-氰基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7i)。在5分钟期间向4-甲苯磺酰肼(129mg，0.69mmol)和MeOH(1ml)的搅拌的白色悬浮液中分批加入4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}苄腈(6i)(201mg，0.69mmol)。将反应混合物加热至45℃，起始原料几乎溶解。在45℃下搅拌2小时后，反应混合物是澄清的、略微黄色的悬浮液。离心得到白色固体(30mg，10％)。通过N₂流浓缩上清液，再次离心并真空干燥，得到浅黄色固体7i(100mg，31％)。

b)重氮化合物(5)

苯基重氮甲烷(5c)。将4-甲基-N'-(1-苯基亚甲基)苯-1-磺酰肼(7c)(233mg，0.85mmol)和TEBAC(55mg，0.24mmol)在NaOH水溶液(15％，3ml)和甲苯(3ml)中搅拌。在70℃下搅拌5分钟后，两相是澄清的，并且有机相略微红色。1小时强烈搅拌后，反应完成，有机相为深红色。将有机相用NH₄Cl饱和水溶液(3ml)、NaCl水溶液(2×2ml)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。红色溶液5c直接用于下一步骤。

4-溴苯基重氮甲烷(5e)。将N'-(1-(4-溴苯基)亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7e)(200mg，0.57mmol)和TEBAC(40mg，0.18mmol)在NaOH水溶液(15％，3ml)和甲苯(3ml)中搅拌。在70℃下搅拌几分钟后，两相是澄清的，并且有机相略微紫色。1小时强烈搅拌后，反应完成，有机相深紫色。将有机相用NH₄Cl饱和水溶液(3ml)、NaCl饱和水溶液(3ml)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。紫色溶液5e直接用于下一步骤。

4-三氟甲氧基苯基重氮甲烷(5g)。将4-甲基-N'-[1-(4-[三氟甲氧基]苯基)亚甲基]-苯-1-磺酰肼(7g)(300mg，0.84mmol)和TEBAC(51mg，0.22mmol)在NaOH水溶液(15％，3ml)和甲苯(3ml)中搅拌。在70℃下搅拌几分钟后，两相是澄清的，有机相略微红色。1小时强烈搅拌后，反应完成，有机相为深红色。将有机相用NH₄Cl饱和水溶液(3ml)、NaCl饱和水溶液(2×3ml)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将红色溶液5g直接用于下一步骤。

4-氰基苯基重氮甲烷(5h)。将N'-(1-(4-氰基苯基)亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7h)(303mg，1mmol)和TEBAC(60mg，0.26mmol)在NaOH水溶液(15％，3ml)和甲苯(3ml)中搅拌。在70℃下搅拌几分钟后，两相是澄清的，有机相略微红色。1.5小时强烈搅拌后，反应完成，有机相为深红色。将有机相用NH₄Cl饱和水溶液(3ml)、NaCl饱和水溶液(2×3ml)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。红色溶液5h直接用于下一步骤。

4-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}苯甲腈(5i)。将N'-[(1E/Z)-(4-氰基苯基)[4-(三氟-甲氧基)苯基]亚甲基]-4-甲基苯-1-磺酰肼(7i)(100mg，0.22mmol)和TEBAC(23mg，0.5mmol)在NaOH水溶液(15％，1.5ml)和甲苯(1.5ml)中搅拌。在70℃下搅拌几分钟后，两相是澄清的，有机相略微红色。在0.5小时强烈搅拌后，反应完成，有机相为深红色。将有机相用NH₄Cl饱和水溶液(3ml)、NaCl饱和水溶液(1.5ml)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。红色溶液5i直接用于下一步骤。

化合物9的制备(方案B)

2-(4-溴苯基)-1-(吗啉-4-基)乙-1-酮(9k)。将4-溴苯基乙酸(1.0g，4.7mmol)和吗啉(0.41g，4.7mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃，并滴加DCC(0.96g，4.7mmol)和DMAP(6.4mg，0.05mmol)在DCM(10ml)中的混合物。在室温下16小时后，将悬浮液经硅藻土(hyflo)过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物悬浮于少量DCM中并再次过滤。将滤液在减压下浓缩，得到白色固体9k(1.2g，90％)。

1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(9l)。将4-(三氟甲基)苯基乙酸(1.0g，4.9mmol)和吗啉(0.43g，4.9mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃，并滴加DCC(1.0g，4.9mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)在DCM(10ml)中的混合物。在室温下2小时后，将悬浮液经硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。将残余物悬浮于少量DCM中并再次过滤。在减压下浓缩滤液，得到黄色油状物9l(1.29g，96％)。

1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(9m)。将4-(三氟甲氧基)苯基乙酸(1.0g，4.5mmol)和吗啉(0.40g，4.5mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃，并滴加DCC(0.94g，4.5mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)在DCM(10ml)中的混合物。在室温下2小时后，将悬浮液经硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用NH₄Cl饱和水溶液(15ml)洗涤。无机层用EtOAc(2×20ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(30ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到浅棕色固体9m(1.38g，定量)。

4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄腈(9n)。将4-氰基苯基乙酸(0.5g，3.1mmol)和吗啉(0.27g，3.1mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃，并滴加DCC(0.64g，3.1mmol)和DMAP(6mg，0.046mmol)在DCM(5ml)中的混合物。在室温下1小时后，将悬浮液经硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，将残余物溶于EtOAc(20ml)中，并用NH₄Cl饱和水溶液(30ml)洗涤。无机层用EtOAc(2×30ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(60ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到白色固体9n(0.71g，99％)。

制备Weinreb酰胺12(方案C)

N-甲氧基-N-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(12q，Q₃＝OCF₃)。在0℃下向4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(2.01g，8.9mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.04g，10.7mmol)在DCM(22ml)中的悬浮液中滴加三乙胺(3.1ml，2.25g，22.2mmol)。在0℃下1小时和在室温下20小时后，将反应混合物用2.5N HCl水溶液(50ml)、1.1N NaHCO₃水溶液(3×50ml)、NaCl饱和水溶液(50ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到澄清无色油状物12q(1.78g，80％)。

N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(12s，Q₃＝OCH₃)。在0℃下向4-甲氧基苯基乙酸(1.02g，6.6mmol)在DCM(21ml)中的悬浮液中加入草酰氯(1.2ml，13.8mmol，2.1当量)。在0℃下3.5小时后，形成微黄色溶液。在0℃下将溶液在1小时期间滴加到N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.09g，11mmol)和三乙胺(9.6ml，6.91g，68mmol，10当量)在DCM(17ml)中的悬浮液中。4小时后，当温度达到室温时，将水(25ml)加入到反应混合物中。分离有机相，用NaHCO₃饱和水溶液(2×25ml)、NaCl饱和水溶液(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到浅黄色油状物(0.83g，64％)。粗产物通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc 3:1至0:1)纯化，得到无色油状物12s(0.71g，55％)。

由Weinreb酰胺12制备酮6(方案C)

双(4-三氟甲氧基)苯基]甲酮(6q，Q₁＝OCF₃，Q₃＝OCF₃)。在-60℃向1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1.45g，6mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，2.3ml，0.35g，5.7mmol)。在-60℃下3小时后，在-60℃下滴加Weinreb酰胺12q(1.02g，4mmol)在THF(12ml)中的溶液。使橙色溶液升温过夜(约16小时)至室温，用NH₄Cl饱和水溶液(50ml)和水(50ml)淬灭，并用TBME(100ml+2×50ml)萃取。有机层用NaHCO₃饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤，合并，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到橙色固体6q(1.5g，定量)。

(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(6s，Q₁＝Cl，Q₃＝OCH₃)。在0℃下历时5分钟向Weinreb酰胺12s(0.46g，2.3mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加4-氯苯基溴化镁(1M的Et₂O溶液，6.2mL，6.2mmol)。在室温下14小时后，将反应混合物用NH₄Cl饱和水溶液(15ml)和EtOAc淬灭。有机层用水(15ml)洗涤。水层用EtOAc(2×15ml)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到黄色固体(0.8g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(庚烷/EtOAc 12:1-1:1)纯化，得到白色固体12s(0.55g，95％)。

通过iPrMgCl制备醇化合物10(方案C)

4-[(4-氰基苯基)(羟基)甲基]苄腈(10u，Q₁＝CN，Q₄＝CN)。在-15℃下在15分钟内向1.3M iPrMgCl LiCl复合物在THF(10.5ml)中的溶液中滴加在THF(4ml)中的4-溴苄腈(1.4g，7.6mmol)。将棕色溶液在-15℃搅拌30分钟，在室温搅拌1.5小时。在-15℃下在10分钟内将该溶液滴加到4-甲酰基苄腈(1.0g，7.6mmol)在THF(4ml)中的淡黄色溶液中。在0℃搅拌1小时后，将淡绿色溶液用NH₄Cl饱和水溶液(20ml)、TBME(30ml)淬灭，并加入水(20ml)。分离有机层后，无机相用TBME(2×20ml)萃取。有机层用NaCl饱和水溶液s洗涤，合并，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。向液体粗产物(2g)中加入EtOAc/庚烷1:2。滤出不溶性浅黄色固体(0.54g)，溶于乙醚中并用戊烷沉淀，得到浅黄色固体10u(0.49g，27.5％)。将母液在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:2)纯化，得到淡黄色固体10u(0.23g，13％)。

吡啶-4-基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(10w，Q₁＝OCF₃，Z＝N)。在-15℃和-5℃之间，在15分钟内，向1.3M iPrMgCl LiCl在THF中的复合溶液(17ml，13mmol)中滴加1-溴-4-三氟甲氧基苯(3g，12.4mmol)。将棕色悬浮液在0℃下搅拌1小时，在10℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜(约16小时)。在-15℃至0℃之间在30分钟内向该棕色溶液中滴加4-吡啶甲醛(1.2ml，12.4mmol)，并添加THF(10ml)。将橙色溶液温热至室温，并加入到在0℃的NH₄Cl饱和水溶液(25ml)和水(25ml)中。无机层用EtOAc(100ml+2×50ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到黄色油状物(3.6g)。将粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚2:1)纯化，得到淡黄色固体10w(2.8g，84％)。

由醇10制备酮6(方案C)

4-[(4-氰基苯基)羰基]苄腈(6u)。将4-[(4-氰基苯基)(羟基)甲基]苄腈(10u)(0.68g，2.9mmol)、CHCl₃(25ml)和MnO₂(1.7g，17.4mmol)的悬浮液在室温下搅拌1小时。再次加入MnO₂(0.8g，8.7mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌1.5小时。过滤悬浮液，向黄色溶液中加入MnO₂(1.7g，17.4mmol)，再次搅拌2小时。在新加入MnO₂(0.3g，2.9mmol)并搅拌1小时后，起始原料完全消耗。滤出MnO₂，滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体6u(0.57g，85％)。

4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡啶(6w)。向吡啶-4-基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(10w)(2.75g，10.2mmol)在CHCl₃(10ml)中的溶液中加入MnO₂(6.2g，61mmol)，并将悬浮液在室温搅拌过夜(约16小时)。通过过滤除去MnO₂，并加入新的MnO₂(3g，29mmol)。在室温下搅拌5h后，加入更多的MnO₂(3g，29mmol)。在室温下搅拌2小时后，除去MnO₂，滤液在减压下浓缩，得到浅黄色固体6w(2.2g，81％)。

4-[(吡啶-4-基)羰基]苄腈(6y)。向4-[羟基(吡啶-4-基)甲基]苄腈(10y)(5g，23.8mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入MnO₂(10.4g，102mmol)，将悬浮液搅拌44小时；在16.5小时、19.5小时、22.5小时、40.5小时后加入新鲜MnO₂(每次2.07g，20mmol)。除去MnO₂，滤液在减压下浓缩，得到白色固体6y(4.49g，91％)。

从酮6制备腙8(方案B)

4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲烷腙酰基}苄腈(8i)。在30分钟内向4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}苄腈(6i)(3.5g，12mmol)和EtOH(65ml)的混合物中滴加一水合肼(7.6ml，7.8g，156mmol)。将黄色溶液在80℃下搅拌过夜(约16小时)，将混合物冷却至室温，加入EtOAc(200ml)和H₂O(80ml)。有机层用水(2×50ml)和NaCl饱和水溶液(2×25ml)洗涤至中性。将有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到浅黄色固体8i(3.35g，90％)。

{双[4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基}肼(8q)。向双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮(6q)(1.0g，2.9mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中滴加一水合肼(1.8g，36mmol)。在80℃下搅拌4小时后，使混合物经过周末(约60小时)冷却至室温，加入EtOAc(50ml)和水(50ml)。无机层用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到浅棕色油状物8q(0.51g，48％)。

[(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)亚甲基]肼(8s)。向(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮(6s)(0.53g，2.15mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入一水合肼(0.32ml，6.4mmol)。在80℃下搅拌4小时并在室温下搅拌60小时后，加入水(50ml)。无机层用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机层，用水、NaCl饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到浅橙色油状物8s。

[呋喃-2-基(苯基)亚甲基]肼(8t)。向2-苯甲酰基呋喃(6t)(1.54g，8.9mmol)和EtOH(25ml)的混合物中滴加一水合肼(5.5ml，113mmol)。在80℃下搅拌25小时后，将混合物冷却至室温，加入TBME(50ml)和水(50ml)。无机层用TMBE(2×50ml)萃取。将有机层合并，用NaCl饱和水溶液(25ml)洗涤至中性，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到浅黄色油状物8t(0.51g，32％)。

4-[(4-氰基苯基)甲烷腙酰基]苄腈(8u)。在5分钟内向4-[(4-氰基苯基)羰基]苄腈(6u)(0.56g，2.4mmol)和EtOH(30ml)的混合物中滴加一水合肼(1.8g，36mmol)。将黄色溶液在80℃下搅拌过夜(约16小时)，将混合物冷却至室温，加入EtOAc(150ml)。有机层用水(50ml+2×25ml)洗涤。无机洗涤层用EtOAc(2×25ml)萃取。将有机层合并，用NaCl饱和水溶液(25ml)洗涤至中性，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到微红色固体8u(0.51g，86％)。

4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲烷腙酰基}吡啶(8w)。在5分钟内向4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吡啶(6w)(2.1g，7.8mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中滴加一水合肼(3.8ml，78mmol)。在60℃下搅拌过夜(约16小时)后，将混合物冷却至室温，加入EtOAc(150ml)。有机层用水(2×50ml)洗涤。无机洗涤层用EtOAc(2×50ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(2×10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体8w(2.2g，100％)。

4-(吡啶-4-基甲烷腙酰基)苄腈(8y)。向4-[(吡啶-4-基)羰基]苄腈(6y)(4.0g，19.2mmol)在EtOH(100ml)中的溶液中加入一水合肼(12.1ml，250mmol)。在78℃下搅拌过夜(约15小时)后，使混合物冷却至室温，并倒入冷水(200ml)中。将黄色悬浮液搅拌30分钟并过滤。将残余物在减压下干燥，得到黄色固体8y(3.4g，80％)。

由腙8(与MnO₂)制备重氮化合物5(方案B)

4-[重氮基(苯基)甲基]吡啶(5o)。向4-(苯基甲烷腙酰基)吡啶(8o)(0.24g，1.22mmol)在CHCl₃(5ml)中的溶液中加入MnO₂(0.64g，7.4mmol)。30分钟后，通过过滤除去MnO₂，红色溶液5o直接用于下一步骤。

4-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}苄腈(5i)。向4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲烷腙酰基}苄腈(8i)(0.20g，0.65mmol)在CHCl₃(2ml)的溶液中加入MnO₂(0.335g，3.28mmol)。在室温下搅拌30分钟后，除去MnO₂，并将红色溶液5i直接用于下一步骤。

1-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯(5q)。向{双[4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基}肼(8q)(0.89g，2.44mmol)在CHCl₃(5ml)中的溶液中加入MnO₂(0.686g，6.7mmol)。1小时后，再次加入MnO₂(0.686g，6.7mmol)。30分钟后，过滤悬浮液，将红色滤液5q直接用于下一步骤。

4-[(4-氰基苯基)(重氮基)甲基]苄腈(5u)。向4-[(4-氰基苯基)甲烷腙酰基]苄腈(8u)(0.2g，0.81mmol)在CHCl₃(4ml)中的溶液中加入MnO₂(0.41g，4mmol)。1小时后，通过过滤除去MnO₂，将红色溶液5u直接用于下一步骤。

4-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶(5w)。向4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲烷腙酰基}吡啶(8w)(0.4g，1.4mmol)在CHCl₃(3ml)中的溶液加入MnO₂(0.73g，7.1mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌1.5小时。除去MnO₂，并将红色溶液5w直接用于下一步骤。

4-[重氮基(吡啶-4-基)甲基]苄腈(5y)。向4-(吡啶-4-基甲烷腙酰基)苄腈(8y)(0.3g，1.4mmol)在CHCl₃(3ml)中的溶液中加入MnO₂(0.94g，9.2mmol)，将悬浮液在室温下搅拌1小时。除去MnO₂，并将红色溶液5y直接用于下一步骤。

通过DBU和对-ABAA的制备重氮化合物5(方案B)

2-(4-溴苯基)-2-重氮基-1-(吗啉-4-基)乙-1-酮(5k)。在0℃下向p-ABSA(0.51g，2.1mmol)和2-(4-溴苯基)-1-(吗啉-4-基)乙-1-酮(9k)(0.4g，1.4mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中滴加DBU(0.32ml，0.32g，2.1mmol)。在室温下搅拌18小时后，将橙色混合物加入到水(30ml)中并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(50ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM中，滤出不溶部分，并将滤液在减压下浓缩，得到橙色油状物(0.5g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:1)纯化，得到橙色油状物5k(0.17g，39％)。

2-重氮基-1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(51)。在0℃下向p-ABSA(0.54g，2.2mmol)和1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(91)(0.4g，1.5mmol)在乙腈(4ml)中的的混合物中滴加DBU(0.34ml，0.34g，2.2mmol)。在室温下搅拌19小时后，将橙色混合物加入到水(30ml)中并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(50ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM中，滤出不溶部分，并将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH 98:2)纯化，得到橙色油状物51(0.17g，39％)。

2-重氮基-1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(5m)。在0℃下向p-ABSA(1.67g，6.7mmol)和1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(9m)(1.3g，4.5mmol)在乙腈(15ml)中的混合物中滴加DBU(1.0ml，1.03g，6.7mmol)。在室温下搅拌过周末(约64小时)后，将橙色混合物加入水(40ml)中。加入EtOAc(40ml)，无机层用EtOAc(2×40ml)萃取。合并有机层，用NaCl饱和水溶液(60ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM中，滤出不溶部分，并将滤液在减压下浓缩，得到橙色油状物(1.96g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(TBME)纯化，得到橙色油状物5m(0.45g，32％)。

4-[1-重氮基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄腈(5n)。在0℃下向p-ABSA(1.08g，4.4mmol)和4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄腈(9n)(0.67g，2.9mmol)在DCM(10ml)中的混合物中滴加DBU(0.65ml，0.66g，4.4mmol)。在室温下搅拌过夜(约14小时)后，通过硅胶快速色谱法(TBME)纯化反应混合物，得到橙色油状物5n(0.34g，45％)。

类型3的化合物(方案A)

5-(3,5-二氯苯基)-3,3-二苯基-3a，6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H，5H)-二酮(3a)。将在CH₂Cl₂(9ml，最大0.52mmol)中的紫色二苯基重氮甲烷(5a)溶液浓缩至约5ml体积，然后加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮2a(121mg，0.50mmol)。在室温下搅拌该溶液3小时时，它变成白色悬浮液。离心后，将残余物用EtOH(3ml)洗涤，得到白色固体3a(195mg，89％)。

5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-3,3-二苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮和5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-3,3-二苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3b)。将在CH₂Cl₂(10ml，最多0.51mmol)中的紫色二苯基重氮甲烷(5a)溶液浓缩至约2ml体积，然后加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(133mg，0.52mmol)。在室温下搅拌该溶液1天时，它变成澄清的微橙色溶液。重氮化合物完全消耗，除了酰亚胺2b和吡唑啉中间体3b之外，还形成3元环产物4b。除去溶剂，残余物用EtOH(总共10ml)洗涤以除去起始原料，得到白色固体3b(95mg，40％)。

5-(3,5-二氯苯基)-3-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3c)。向在甲苯(7ml，最多1.1mmol)中的红色苯基重氮甲烷(5c)溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(225mg，0.9mmol)。红色溶液立即变为微黄色溶液，5分钟后观察到白色沉淀。15分钟后，微黄色悬浮液含有吡唑啉-中间体3c，并且重氮被完全消耗。将悬浮液直接用于下一步骤。

5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-3-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮和5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-3-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3d)。向在甲苯(7ml，最多1.5mmol)中的红色苯基重氮甲烷(5c)溶液中分批加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(471mg，1.8mmol)。红色溶液立即变成浅黄色溶液。70分钟后，重氮化合物完全转化，得到含有吡唑啉中间体3d的微黄色悬浮液。悬浮液直接用于下一步骤。

3-(4-溴苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3e)。向4-溴苯基重氮甲烷(5e)在甲苯(3ml，最多0.57mmol)的紫色溶液中分批加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(115mg，0.48mmol)。在加入期间，紫色溶液变为微紫色溶液，观察到沉淀。20分钟后，反应完成，形成吡唑啉-中间体3e。将微黄色悬浮液直接用于下一步骤。

3-(4-溴苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮和3-(4-溴苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3f)。向4-溴苯基重氮甲烷(5e)在甲苯(5ml，最多0.7mmol)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(180mg，0.7mmol)。1小时后，红橙色溶液变浅，首先形成沉淀，2小时后，反应混合物变成黄色悬浮液。反应完成，形成吡唑啉-中间体3f，并直接用于下一步骤。

5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,6-(3H,5H)-二酮和5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3a,6a-二氢吡咯并-[3,4-c]吡唑-4,6(3H,5H)-二酮(3g)。向4-三氟甲氧基苯基重氮甲烷(5g)在甲苯(4.5ml，最多1mmol)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(218.3mg，0.85mmol)，反应混合物变成红橙色溶液。3.5小时后，反应完成，形成吡唑啉-中间体3g。将该微橙色溶液直接用于下一步骤。

4-(5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-4,6-二氧代-3,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苯并-腈和4-[5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-4,6-二氧代-3,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苄腈(3h)。向4-氰基苯基重氮甲烷(5h)在甲苯(4.5ml，最多1mmol)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(192.1mg，0.75mmol)，反应混合物变成红橙色溶液。约20小时后，没有剩余的重氮化合物，并且微黄色的吡唑啉-中间体3h的细悬浮液直接用于下一步骤。

4-[5-(3,5-二氯苯基)-6a-甲基-4,6-二氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苄腈和4-[5-(3,5-二氯苯基)-3a-甲基-4,6-二氧代-3-[4-(三氟-甲氧基)苯基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]苄腈(3i)。向4-{重氮基[4-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}苄腈(5i)在甲苯(1.5ml，最多0.22mmol)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(80mg，0.31mmol)，并将红色溶液在室温下搅拌。约16小时后，通过N₂流将甲苯还原，加入CH₂Cl₂(0.5ml)。10天后，重氮化合物的红色消失，将微黄色溶液直接用于下一步骤。(之后变得澄清，在10天后在这些条件下已经形成3元环产物)。

类型4/4'的化合物(方案A)

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4a)。将吡唑啉-中间体3a(149mg，0.34mmol)在甲苯(2ml)中的白色悬浮液加热至100℃。同时加热得到的澄清溶液。1小时后，反应完成，在减压下除去甲苯。粗产物通过硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/庚烷6:4)纯化，得到白色固体4a(81mg，58％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.66(s，2H)，6.29(d，J＝1.9，2H)，7.23-7.49(m，10H)，7.59(t，J＝1.8，1H)。

HPLC保留时间：5.49分钟。

外消旋-(1S,5S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-二苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4b)。将吡唑啉-中间体3b(65mg，0.14mmol)在甲苯(2ml)中的澄清无色溶液加热至100℃。50分钟后，反应完成，在减压下除去甲苯，得到白色固体4b(58mg，95％)。不需要进一步纯化。

相对立体化学

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.34(s，3H)，3.69(s，1

H)，6.28(d，J＝1.8，2H)，7.25-7.38(m，8H)，7.51-7.55(m，2

H)，7.59(t，J＝1.8，2H)。

HPLC保留时间：5.60分钟。

通过手性柱在分析HPLC上经由分馏分离外消旋体。

柱：Reprosil 100手性NR 250×4.6mm 8μm

流速：1.5ml/min检测器：DAD 200-400nm(210nm)

洗脱液：25％H₂O/75％MeOH等度

保留时间：12.73分钟(第一峰)(4b的对映体A)，14.51分钟(第二峰)。

(4b的对映异构体B)

rel-(1R,5S,6s)和rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-二氯苯基)-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4c和4'c)。悬浮液3c变成微黄色溶液(在甲苯中，7ml，最多0.9mmol)，同时加热至100℃。1小时后，反应完成，在减压下除去溶剂。残余物用EtOH(1ml)洗涤以除去一部分杂质。再次用EtOH(4×0.6ml)洗涤残余物，并通过硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/庚烷6:4)进一步纯化，得到白色固体4c(55mg，18％)。在减压下浓缩EtOH洗涤相(3.4ml)，并通过两次硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:9和EtOAc/庚烷2:8)纯化，得到白色固体4'c(12mg，4％)。

rel-(1R,5S,6s)-3-(3,5-二氯苯基)-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4c)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.22(d，J＝3.3，2H)，3.54(t，＝3.3，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.52(d，J＝1.9，2H)，7.71(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.00分钟。

rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-二氯苯基)-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'c)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.23(d，J＝8.3，2H)，3.47(t，J＝8.3，1H)，6.28(d，J＝1.9，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.34-7.44(m，3H)，7.57(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：4.80分钟。

外消旋-(1R,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1R,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4d和4'd)。在加热至100℃时，悬浮液3d变成微黄色溶液(在甲苯中，7ml，最多1.5mmol)。1.5小时后，反应完成，在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/庚烷8：2-CH₂Cl₂)纯化，得到白色固体4d(30mg，11％)。需要通过制备型TLC(TBME/庚烷1:3)进一步纯化，得到白色固体4'd(13mg，3％)。

外消旋-(1R,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4d)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.18(s，3H)，3.42(d，J＝3.6,1H)，3.57(d，J＝3.6，1H)，7.30-7.44(m，4H)，7.54(d，J＝1.9，2H)，7.71(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.22分钟。

外消旋-(1R,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'd)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.65(s，3H)，3.09(d，J＝8.3，1H)，3.37(d，J＝8.3，1H)，6.28(d，J＝1.9，2H)，7.20-7.27(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.56(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.06分钟。

rel-(1R,5S,6s)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和rel-(1R,5S,6r)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4e和4'e)。将悬浮液3e变成浅黄色溶液(在甲苯中，3ml，最多0.48mmol)，同时加热至100℃。1.5小时后，反应完成，过夜，沉淀出固体。离心后(固体是不纯的产物)，将上清液在减压下浓缩。通过硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/庚烷6:4-8:2)纯化残余物，得到白色固体4e(35mg，20％)和白色固体4'e(12mg，7％)。

rel-(1R,5S,6s)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4e)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.25(d，J＝3.3，2H)，3.54(t，J＝3.3，1H)，7.23(m，2H)7.51(d，J＝1.9，2H)，7.56(m，2H)，7.71(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.34分钟。

rel-(1R,5S,6r)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯-苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'e)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.24(d，J＝8.2，2H)，3.43(t，J＝8.2，1H)，6.33(d，J＝1.9，2H)，7.23(m，2H)，7.61(t，J＝1.9，1H)，7.62(m，2H)。

HPLC保留时间：5.15分钟。

外消旋-(1R,5S,6R)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2,4-二酮和外消旋-(1R,5S,6S)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2,4-二酮(4f和4'f)。悬浮液3f变成淡黄色溶液(在甲苯中，5ml，最多0.7mmol)，同时加热至100℃。45分钟后，反应完成，在减压下除去溶剂。残余物(313mg)通过硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/庚烷1:1)纯化，得到白色固体4f(134mg，42％)。对于第二产物4'f，需要制备型TLC(TBME/庚烷1:1)，得到浅黄色固体(12mg，4％)。

外消旋-(1R,5S,6R)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-2,4-二酮(4f)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.17(s，3H)，3.46(d，J＝3.7，1H)，3.56(d，J＝3.7，1H)，7.31(m，2H)，7.52(d，J＝1.9，2H)，7.59(m，2H)，7.71(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.5分钟。

外消旋-(1R,5S,6S)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'f)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.64(s，3H)，3.11(d，J＝8.3，1H)，3.33(d，J＝8.3，1H)，6.33＝(d，J＝1.9，2H)，7.18(m，2H)，7.60(t，J＝1.9，1H)，7.61(m，2H)。

HPLC保留时间：5.39分钟。

外消旋-(1R,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1R,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4g和4'g)。将悬浮液3g变成微黄色溶液(在甲苯中，4.5ml，最多0.85mmol)，同时加热至100℃。40分钟后，终止反应，在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱(TBME/庚2：8)纯化，得到两种不纯产物。对于每种产物，需要通过硅胶快速色谱法进一步纯化，得到白色固体4g(EtOAc/庚烷1.5:8.5)(74mg，20％)和白色固体4'g(甲苯/庚烷95:5)(5mg，2％)。

外消旋-(1R,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4g)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.18(s，3H)，3.47(d，J＝3.6，1H)，3.61(d，J＝3.6，1H)，7.39(m，2H)，7.49(m，2H)，7.53(d，J＝1.9，2H)，7.71(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.61分钟。

外消旋-(1R,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'g)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.66(s，3H)，3.13(d，J＝8.3，1H)，3.39(d，J＝8.3，1H)，6.40(d，J＝1.9，2H)，7.39(m，4H)，7.59(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.46分钟。

外消旋-(1R,5S,5R)-4-[3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈和外消旋-(1R,5S,6S)-4-[3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4h和4'h)。从在甲苯中的吡唑啉-中间体3h(4.5ml，最多0.75mmol)除去溶剂，将残余物在280℃加热1小时。通过硅胶快速色谱(TBME/庚烷8:2)纯化粗产物(104.6mg)，得到白色固体4h(10mg，4％)。通过制备型TLC(EtOAc/庚烷7:3)得到白色固体4'h(4mg，2％)。

外消旋-4-[(1R,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4h)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.18(s，3H)，3.59(d，J＝3.7，1H)，3.67(d，J＝3.7，1H)，7.52＝(d，J＝1.9，2H)，7.56(m，2H)，7.72(t，J＝1.9，1H)，7.88(m，2H)。

HPLC保留时间：4.95分钟。

外消旋-4-[(1R,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苄腈(4'h)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.81(s，3H)，2.93(d，J＝8.4，1H)，3.16(d，J＝8.4，1H)，6.30(d，J＝1.9，2H)，7.26(t，J＝1.9，1H)，7.49(m，2H)，7.68(m，2H)。

HPLC保留时间：4.65分钟。

外消旋-4-[(1S,5S,6S)-和外消旋-4-(1S,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-6-[4-(三氟-甲氧基)-苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4i/4'i非对映异构体I和4i/4'i非对映异构体II)。通过N₂流除去溶液3i的CH₂Cl₂并加入甲苯(0.5ml)，在100℃下45分钟后，产物没有变化。在以上步骤中已经形成3元环产物4。在长时间搅拌后，没有留下任何吡唑啉-中间体3h。将溶液去除，并将粗产物(90mg)通过硅胶快速色谱法(TBME/庚烷3:7)纯化，得到白色固体(4i/4'i非对映异构体I：7mg，6％)和白色固体(4i/4'i非对映异构体II：12mg，10％)。

4i/4'i非对映异构体I：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.37(s，3H)，3.82(s，1H)，6.28(d，J＝1.9，2H)，7.37(m，2H)，7.63(t，＝1.9，1H)，7.65-7.83(m，4H)，7.91(m，2H)。LC保留时间：5.57分钟。

4i/4'i非对映异构体II：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.35(s，3H)，3.85(s，1H)，6.42(d，J＝1.9，2H)，7.42(m，2H)，7.62(t，J＝1.9，1H)，7.45-7.75(m，2H)，7.83(m，4H)。LC保留时间：5.67分钟。

通过手性柱在分析HPLC通过分馏分离外消旋体(4i/4'i非对映异构体II)。

柱：Reprosil 100手性NR 250×4.6mm 8μm

流速：1.5ml/min检测器：DAD 200-400nm(210nm)

洗脱液：30％H₂O/70％MeOH等度

保留时间：24.53分钟(第一峰)(4i/4'i非对映异构体II的对映体A)26.88分钟(第二峰)(4i/4'i非对映异构体II的对映体B)

外消旋-乙基-(1S,5R,6R)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-6-羧酸乙酯(4'j)。向重氮化合物5j(395mg，1.47mmol)在甲苯(3mL)中的橙色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(375mg，1.47mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。将溶液加热至100℃并搅拌3小时。橙色溶液变为淡黄色。在减压下蒸发溶剂，残余物(538mg，橙色固体)通过硅胶快速色谱法(TBME/己烷2:3-1:1)纯化，得到白色结晶固体4'j(16mg，2％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：7.65(d，J＝8.6，2H)，7.62(t，J＝1.8，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，6.27(d，J＝1.8，2H)，4.14(m，2H)，203.54(s，1H)，1.64(s，3H)，1.14(t，J＝7.1，3H)

HPLC保留时间：5.77分钟。

确定制备的化合物的保留时间的HPLC条件：

柱：Poroshell 120EC-C18,50×4.6mm 2.7μm P.N.699975-902温度：25℃

流速：1.5ml/min检测器：210nm

洗脱液：A＝H₂O(0.1V％H₃PO₄)/B＝CH₃CN(t＝0分钟；95％A/t＝5.5分钟；5％A/t＝5.5-7.5分钟；5％A)

类型4/4'的化合物(方案A)

外消旋-(1S,5R,6S)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5R,6R)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4k和4'k)。向2-(4-溴苯基)-2-重氮基-1-(吗啉-4-基)乙-1-酮(5k)(0.14g，0.45mmol)在甲苯(2ml)中的溶液滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.116g，0.45mmol)在甲苯(1ml)中的溶液，将橙色混合物在60℃下搅拌过夜(约15小时)，在90℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色油状物(0.29g)。粗产物通过两次硅胶快速色谱法(乙酸异丙酯/庚烷1:1-3:1)和(异丙醚/DCM/庚烷80:18:2)和通过制备型TLC(AcOEt/DCM 1:1)纯化，得到白色固体4'k(5mg，2％)。4k未被分离。

外消旋-(1S,5R,6R)-6-(4-溴苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'k)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.70(s，3H)，3.43(s，1H)，3.45-3.73(m，8H)，6.32(d，J＝1.9，2H)，7.27(t，J＝1.9，1H)，7.38(m，2H)，7.52(m，2H)。

HPLC保留时间：4.99分钟。

外消旋-(1S,5R,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4l和4'1)。向2-重氮基-1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(51)(0.1g，0.33mmol)在甲苯(2ml)中的溶液滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.09g，0.33mmol)在甲苯(1ml)中的溶液，橙色混合物在室温下搅拌5小时，在80℃下搅拌过夜(约18小时)，在90℃下搅拌2小时。将黄色溶液在减压下浓缩，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱(EtOAc/庚烷1:1)，通过制备型TLC(EtOAc/庚烷2:1)，通过制备型TLC(C18，乙腈/H₂O 3:2)纯化，得到白色固体4'l(5mg，3％)。41未被分离。

外消旋-(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'l)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.63(s，3H)，3.45(s，1H)，3.38-3.74(m，8H)，6.28(d，J＝1.9，2H)，7.60(m，2H)，7.62(t，J＝1.9，1H)，7.83(m，2H)。

HPLC保留时间：5.02分钟。

外消旋-(1S,5R,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4m和4'm)。向2-重氮基-1-(吗啉-4-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1-酮(5m)(0.44g，1.4mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.36g，1.4mmol)在甲苯(3ml)中的溶液，并将橙色混合物在50℃下搅拌14小时，在80℃下搅拌18小时。将黄色溶液在减压下浓缩，得到黄色油状物(0.7g)。粗产物通过两次硅胶快速色谱法(TBME/庚烷1：1-7：3)和(乙酸异丙酯/庚烷2:1)和制备型TLC(乙酸异丙酯/庚烷2:1)纯化，得到白色固体4'm(30mg，4％)。4m未被分离。

外消旋-(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4'm)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.61(s，3H)，3.40(s，1H)，3.27-3.73(m，8H)，6.47(d，J＝1.9，2H)7.45(m，2H)，7.50(m，2H)，7.63(t，J＝1.9，1H)。

HPLC保留时间：5.11分钟。

外消旋-4-[(1S,5R,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈和外消旋-4-[(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4n和4'n)。向4-[1-重氮基-2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]苄腈5n(0.32g，1.25mmol)在甲苯(2.5ml)中的溶液滴加1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.32g，1.25mmol)在甲苯(3ml)中的溶液，并将橙色混合物在60℃搅拌过夜(约18小时)，和在100℃搅拌3小时。将黄色溶液在减压下浓缩，得到黄色油状物(0.63g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1：1-2：3)和通过两次制备型TLC(二乙醚/THF 4:1和二乙醚/异丁基甲基酮2:1)纯化，得到白色固体4'n(21mg，4％)。4n未被分离。

外消旋-4-[(1S,5R,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-[(吗啉-4-基)羰基]-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4'n)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.62(s，3H)，3.46(s，1H)，3.34-3.73(m，8H)，6.32(d，J＝1.9，2H)，7.56(m，2H)，7.64(t，J＝1.9，1H)，7.95(m，2H)。

HPLC保留时间：4.39分钟。

外消旋-(1S,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-苯基-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4o和4'o)。向4-[重氮基(苯基)甲基]吡啶(5o)(0.23g，1.22mmol)在CHCl₃(6ml)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.20g，1.17mmol)。在室温下23小时后，在50℃下23小时，将棕色溶液在减压下浓缩，得到棕色油状物(0.52g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷3:7)纯化，得到浅黄色固体4o或4'o(非对映异构体I)(70mg，14％)。通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷9:1)进一步纯化，得到白色固体4o或4'o(非对映异构体II)(50mg，10％)。

4o或4'o(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.35(s，3H)，3.77(s，1H)，6.39(d，J＝1.9，2H)7.31(m，1H)，7.39(m，2H)，7.47(m，2H)，7.58(m，2H)，7.62(t，J＝1.9，1H)，8.56(m，2H)。

HPLC保留时间：4.38分钟

4o或4'o(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：1.35(s，3H)，3.83(s，1H)，6.28(d，J＝1.9，2H)7.32-7.53(m，5H)，7.56(m，2H)，7.60(t，J＝1.9，1H)，8.5(m，2H)。

HPLC保留时间：3.94分钟

3-(3,5-二氯苯基)-6,6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4p)。向1-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯(5q)(1.8mmol)在CHCl₃(5ml)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(0.5g，1.7mmol)。将该红色溶液在60℃下搅拌过夜。将微黄色反应混合物在减压下浓缩，通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸异丙酯8.5:1.5)纯化，得到微黄色固体4p(85mg，6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.34(s，2H)，6.36(d，J＝1.8，2H)，7.19(m，2H)，7.24-7.31(m，5H)，7.55(m，2H)。

HPLC保留时间：6.09分钟。

外消旋-(1S,5S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6,6-双[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4q)。向1-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-(三氟甲氧基)苯(5q)(2.44mmol)在CHCl₃(12ml)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.6g，2.36mmol)。将该红色溶液在60℃下搅拌过夜。将微黄色反应混合物在减压下浓缩，通过硅胶快速色谱(庚烷/乙酸异丙酯8.5:1.5)纯化，得到浅黄色固体4q(85mg，6％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.49(s，3H)，3.25(s，1H)，6.37(d，J＝1.8，2H)，7.16-7.25(m，4H)7.26(t，J＝1.8，1H)，7.41(m，2H)，7.49(m，2H)。

HPLC保留时间：6.17分钟。

rel-4-[(1S,5R,6r)-4-3-(3,5-二氯苯基)-2,4-二氧代-6-[(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈和rel-4-[(1S,5R,6s)-4-3-(3,5-二氯苯基)-2,4-二氧代-6-[(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4r和4'r)。向4-{重氮[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}苄腈(5i)(0.65mmol)在CHCl₃(2ml)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(158.5mg，0.655mmol)。在35℃至48℃之间搅拌18小时后，将绿棕色溶液在减压下浓缩，并通过硅胶快速色谱(庚烷/TBME 6:1至1:1)纯化，并用戊烷洗涤，得到白色固体4r或4'r(非对映异构体I)(100mg，29％)和白色固体4r或4'r(非对映异构体II)(60mg，17.4％)。

4r或4'r(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.38(s，2H)，6.27(d，J＝1.9，2H)，7.21(m，2H)7.27(t，J＝1.9，1H)，7.31(m，2H)，7.64(m，2H)，7.73(m，2H)。

HPLC保留时间：5.45分钟

4r或4'r(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.36(s，2H)，6.36(d，J＝1.7，2H)，7.24-7.39(m，5H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H)。

HPLC保留时间：5.58分钟

外消旋-(1S,5S,6R)-6-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5S,6S)-6-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4s和4's)。向[(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)亚甲基]肼(8s)(0.42g，1.6mmol)在CHCl₃(2ml)中的溶液中加入MnO₂(0.82g，8mmol)。在室温75分钟后，加入在CHCl₃(2ml)中的1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.388mg，1.6mmol)。在40℃下8小时和在60℃下14小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶快速色谱法(庚烷/TBME4:1)纯化，并用戊烷洗涤，得到白色固体4s或4's(非对映异构体I)(12mg，1.5％)和白色固体4s或4's(非对映异构体II)(10mg，1％)。

4s或4's(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.45(s，3H)，3.22(s，1H)，3.76(s，3H)，6.26(d，J＝1.8，2H)，6.85(m，2H)，7.23(t，J＝1.8，1H)，7.27-7.38(m，6H)。

HPLC保留时间：5.74分钟。

4s或4's(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.46(s，3H)，3.24(s，1H)，3.77(s，3H)，6.28(d，J＝1.8，2H)，6.87(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)。

HPLC保留时间：5.80分钟。

外消旋-(1S,5S,6R)-和外消旋-(1S,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-6-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4t和4't)。向1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.53g，2.1mmol)和MnO₂(1.17g，11.4mmol)在CHCl₃(5ml)中的溶液中加入在CHCl₃(3.5ml)中的[呋喃-2-基(苯基)亚甲基]肼(8t)(0.42g，2.2mmol)。2小时后，除去MnO₂。将澄清溶液在室温下搅拌过夜(约16小时)，在60℃下搅拌2小时，在减压下浓缩，得到油状物(0.78g)。粗产物通过两次硅胶快速色谱法(甲苯/TBME 99:1-8:2)和(庚烷/TBME 8:2)纯化，得到固体4t或4't(非对映异构体I)(2mg，0.2％)。4t或4't(非对映异构体II)未被分离。

4t或4't(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：1.64(s，3H)，3.50(s，1H)，5.96(m，1H)，6.22(d，J＝1.9，2H)，6.33(m，1H)，7.23(t，J＝1.9，1H)，7.37-7.52(m，6H)。

HPLC保留时间：5.51分钟。

4-[6-(4-氰基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4u)。向4-[(4-氰基苯基)(重氮基)甲基]苄腈5u(0.2g，0.81mmol)在CHCl₃(4ml)中的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(0.246g，1mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜(约16小时)，得到没有重氮化合物留下的粉红色悬浮液。将悬浮液在60℃下搅拌1.5小时，在减压下浓缩，得到红色固体(0.49g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:2)纯化，得到粉红色固体4u(0.15mg，40％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.40(s，2H)，6.27(d，J＝1.9，2H)，7.28(t，J＝1.9，1H)，7.36(m，2H)，7.60-7.70(m，4H)，7.75(m，2H)。

HPLC保留时间：4.87分钟。

外消旋-4-[(1S,5S)-6-(4-氰基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4v)。向在CHCl₃(20ml)中的4-[(4-氰基苯基)(重氮基)甲基]苄腈(5u)(0.53g，2.2mmol)的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.5g，2.2mmol)。在60℃下17小时后，固体沉淀并过滤，得到橙色固体(1.04g)。粗产物通过两次硅胶快速色谱法(DCM)和(TBME/庚2:1)纯化，得到白色固体4v(0.23g，23％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.49(s，3H)，3.31(s，1H)，6.26(d，J＝1.8，2H)，7.27(t，J＝1.9，1H)7.51(m，2H)，7.58(m，2H)，7.64-7.73(m，4H)。

HPLC保留时间：4.98分钟。

rel-(1R,5S,6s)-3-(3,5-二氯苯基)-6-(吡啶-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和rel-(1R,5S,6r)-3-(3,5-二氯苯基)-6-(吡啶-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4w和4'w)。向在CHCl₃(1.5ml)中的4-{重氮[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶(5w)(0.132g，0.47mmol)的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(0.11g，0.47mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜(约16小时)。将该浅棕色悬浮液在60℃下搅拌1.5小时，在减压下浓缩，得到红色固体(0.4g)。将粗产物悬浮于EtOAc中，将残余物过滤并用EtOAc洗涤，得到淡棕色固体(0.135g，58％)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc)纯化，得到白色固体4w或4'w(非对映异构体I)(59mg，25％)和白色固体4w或4'w(非对映异构体II)(61mg，26％)。

4w或4'w(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.82(s，2H)，6.42(d，J＝1.9，2H)，7.29(m，2H)，7.51(m，2H)，7.59(m，2H)，7.63(t，J＝1.9，1H)，8.53(m，2H)。

HPLC保留时间：4.41分钟。

4w或4'w(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：3.80(s，2H)，6.39(d，J＝1.9，2H)，7.36(m，2H)，7.51(m，2H)，7.58-7.65(m，3H)，8.64(m，2H)。

HPLC保留时间：4.89分钟。

外消旋-(1S,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮和外消旋-(1S,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4x和4'x)。向在CHCl₃(4ml)中的4-{重氮基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}吡啶(5w)(0.26g，0.94mmol)的红色溶液中加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.24g，0.94mmol)并在室温下搅拌过夜(约16小时)。将该红色溶液在60℃下搅拌过夜，在减压下浓缩，得到黑色油状物(0.49g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷3:1)纯化，得到白色固体4x或4'x(非对映异构体I)(75mg，15％)。通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:4)进一步纯化，得到白色固体4x或4'x(非对映异构体II)(41mg，8％)。

4x或4'x(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.48(s，3H)，3.31(s，1H)，6.37(d，J＝1.9，2H)，7.22(m，2H)，7.24-7.28(m，3H)，7.49(m，2H)，8.63(m，2H)。

HPLC保留时间：4.60分钟。

4x或4'x(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.50(s，3H)，3.27(s，1H)，6.37(d，J＝1.9，2H)，7.20-7.28(m，3H)，7.37(m，2H)，7.42(m，2H)，8.60(m，2H)。

HPLC保留时间：4.99分钟。

rel-4-[(1S,5R,6s)-3-(3,5-二氯苯基)-2,4-二氧代-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈和rel-4-[(1S,5R,6r)-3-(3,5-二氯苯基)-2,4-二氧代-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4y和4'y)。在60℃将4-[重氮基(吡啶-4-基)甲基]苄腈(5y)(0.10g，0.45mmol)在CHCl₃(2ml)中的红色溶液(经1小时)加入1-(3,5-二氯苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2a)(0.11g，0.45mmol)在CHCl₃(0.5ml)中的溶液。将红色溶液在60℃下搅拌过夜，在减压下浓缩，得到黑色油状物(0.24g)。通过两次硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1：2-1：0)和(甲苯/EtOAc5：1)纯化粗产物，得到浅黄色固体4y或4'y(非对映异构体I)(41mg，21％)，进一步通过硅胶过滤，得到白色固体4y或4'y(非对映异构体II)(40mg，20％)。

4y或4'y(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.39(s，2H)，6.37(d，J＝1.9，2H)，7.27(t，J＝1.9，1H)，7.38(m，2H)，7.43(m，2H)，7.67(m，2H)，8.70(m，2H)。

HPLC保留时间：4.18分钟。

4y或4'y(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：3.41(s，2H)，6.27(d，J＝1.9，2H)，7.03(m，2H)，7.29(t，J＝1.9，1H)，7.64(m，2H)，7.78(m，2H)，8.61(m，2H)。

HPLC保留时间：3.66分钟

外消旋-4-[(1S,5S,6R)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈和外消旋-4-[(1S,5S,6S)-3-(3,5-二氯苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-6-(吡啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苄腈(4z和4'z)。在60℃下将4-[重氮基(吡啶-4-基)甲基]苄腈(5y)(0.20g，0.9mmol)在CHCl₃(4ml)中的红色溶液(用注射器分配器经7小时)加入1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(2b)(0.23g，0.90mmol)在CHCl₃(1ml)的溶液中。将溶液在60℃下搅拌45小时，在减压下浓缩，得到黑色油状物(0.47g)。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/庚烷1:2-1:0)纯化，并通过在EtOAc中重结晶得到淡黄色固体4z或4'z(非对映异构体I)(25mg，6％)和浅黄色固体4z或4'z(非对映异构体II)(30mg，8％)。

4z或4'z(非对映异构体I)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.49(s，3H)，3.31(s，1H)，6.36(d，J＝1.9，2H)，7.26(t，J＝1.9，1H)，7.37(m，2H)，7.53(m，2H)，7.71(m，2H)，8.62(m，2H)。

HPLC保留时间：4.30分钟。

4z或4'z(非对映异构体II)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.50(s，3H)，3.34(s，1H)，6.26(d，J＝1.9，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.59(m，2H)，7.69(m，2H)，8.65(m，2H)。

HPLC保留时间：3.86分钟。

表一：具有根据式(Ia)和(Ib)的取代基的示例性化合物

通过如下所述的实验方案研究代表性化合物的生物学性质：

确定化合物对LFA-1介导的细胞粘附(LFA-1粘附)的影响的基于

细胞的测试

测定的目的：V孔细胞粘附测试测量化合物在细胞水平干扰LFA-1

介导的与ICAM-1结合的能力。该测试在过去已经成功地用于鉴定和表征小

分子LFA-1抑制剂。

实验方案：如先前所述，在Vbottom 96孔板中进行粘附测定[Weitz-

Schmidt 2012]。简言之，用涂布缓冲液(含有150mM NaCl，pH 8的20mM Tris)(1μg/mL)稀释的抗人IgG mAb涂布板，并在4℃孵育过夜。将板弹出并用封闭缓冲液(50mM Tris基，150mM NaCl，1.5％BSA(w/v)，pH7.2)在37℃封闭90分钟。然后将在涂布缓冲液(0.3μg/mL)中稀释的人重组ICAM-/Fc(R&D Systems)加入每个孔中。将板在37℃下孵育90分钟，并用结合缓冲液(50mM Tris基，150mM NaCl，1.5％BSA(w/v)，2mM MgCl₂，2mM MnCl₂，5mM D-葡萄糖一水合物，pH 7.2-7.4)以除去未结合的配体。

Jurkat细胞在美国典型培养物保藏中心(ATCC)推荐的标准条件下培养。用PBS(1μg/mL)中的BCECF-AM在37℃下在黑暗中将细胞荧光标记20分钟，离心并用PBS洗涤。将测试化合物溶解于10mM的DMSO中，并在DMSO(100％)中连续预稀释以避免沉淀，之后在结合缓冲液中进行最终稀释步骤。

将标记的Jurkat细胞重悬于结合缓冲液中，并加入测试化合物或溶剂对照。在所有样品(1％DMSO作为最终测定浓度)中DMSO浓度保持恒定。在37℃下40分钟(LFA-1激活和化合物预孵育步骤)后，将细胞悬浮液(结合缓冲液中的3×10⁵个细胞/mL)上下移液，并转移至配体涂布的微量滴定V孔板(30000细胞/孔)。将板在室温(rt)下在1000rpm(Centrifuge Eppendorf5810R)下离心4分钟，关闭制动器。使用具有允许在485nm激发的和在535nm发射的定量的滤光片组的荧光读数器对在Vbottom中心积聚的非粘附细胞进行定量。使用软件GraphPad Prism 6计算化合物的半最大抑制浓度(IC₅₀)的测定。

基于细胞的测试以确定化合物相对于整联蛋白VLA-4(VLA-4粘附)的选择性

测试目的：该V孔细胞粘附测试测量化合物对VLA-4介导的Jurkat细胞与VCAM-1结合的影响。在过去已成功地使用该测试来确定小分子LFA-1抑制剂相对于整联蛋白VLA-4的选择性。

实验方案：如上针对Jurkat/ICAM-1V孔粘附测试所述进行粘附测试。简言之，用抗人IgG mAb涂布板，并如上所述用BSA封闭。代替ICAM-1，将重组人VCAM-1/CD 106Fc嵌合体(R&D Systems)涂布在板上(0.3μg/mL，在涂布缓冲液中)。孵育后，将结合缓冲液中的标记的Jurkat细胞转移到孔中(20000个细胞/孔)。将板立即在室温下以1000rpm离心4分钟(Centrifuge Eppendorf 5810R)，关闭制动器。使用荧光读数器在Vbottom孔的尖端中对非贴壁细胞定量。使用软件GraphPad Prism 6计算化合物的IC₅₀值。

mAb R7.1与LFA-1结合的测量(mAb R7.1结合)

测试目的：该流式细胞术测试确定化合物对抗-LFA-1mAb R7.1与在白细胞上表达的LFA-1的结合的影响。mAb R7.1结合的浓度依赖性减小表明化合物与LFA-1的αI变构位点相互作用，因此属于使LFA-1稳定在非活性状态的αI变构抑制剂类。

实验方案：将Jurkat细胞或人外周血单核细胞(PBMC)以2×10⁶细胞/mL重悬在测定缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，2mM MgCl₂，1.5％BSA和5mM D-葡萄糖一水合物，pH 7.2)并将500μL的细胞悬浮液(1×10⁶个细胞)转移到含有在500μL测定缓冲液中稀释的测试化合物的聚丙烯管中。将样品在37℃预孵育40分钟，并离心。除去上清液，并且FITC标记的抗-LFA-1mAb R7.1和PE标记的抗-LFA-1mAb TS2/4(mAb TS2/4不受αI变构抑制剂结合LFA-1的影响)或合适的同种型对照直接加入每个细胞小球中。然后将小球轻轻上下移液，在黑暗中在冰上孵育30分钟。在孵育步骤后，将细胞用PBS洗涤两次并重悬于PBS中。

通过流式细胞术分析抗体结合。使用CellQuest软件计算平均荧光强度(MFI)。值表示为溶剂对照的％(溶剂对照＝100％结合)。

mAb MEM148与LFA-1结合的定量(mAb MEM148结合)

测试目的：该流式细胞术测试确定化合物对构象敏感性抗-LFA-1mAb MEM 148与在白细胞上表达的LFA-1的结合的影响。mAb MEM148检测在活化的LFA-1中暴露的表位[Yuki2012]。

实验方案：如上所述的流式细胞术测定进行该测试。简言之，将在测定缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，5mM葡萄糖，1.5％BSA，pH 7.3)中的Jurkat细胞或PBMC与化合物和适当的阳性对照预孵育40分钟。孵育后，离心细胞悬浮液，弃去上清液，并将PE-标记的抗-LFA-1mAb MEM 148直接加入到沉淀中。在上下移液后，将试管在黑暗中在37℃孵育30分钟。将沉淀用1mL PBS洗涤两次并重悬浮于PBS中。通过流式细胞术定量抗体结合。使用CellQuest软件计算平均荧光强度(MFI)。每个实验中的阳性对照显示MEM148结合相对于溶剂对照增加至少>2.5倍。

细胞毒性评估(Toxilight测试和CellTiter-Glo测试)

目的。为了检测本发明LFA-1抑制剂的潜在细胞毒性，选择两种互补测试：Toxilight^TM BioAssay(Lonza)和CellTiter-Glo^TM发光细胞活力测定(Promega)。Toxilight测试通过将胞质酶腺苷酸激酶释放到处理的细胞培养物的上清液中来测量细胞死亡。CellTiter-Glo测试直接测定关键能量代谢物ATP，导致培养物中健康细胞数量的灵敏定量。

两种测试均使用两种不同的细胞系：Jurkat和HepG2细胞系。Jurkat、人淋巴细胞白血病细胞系用于评估化合物对表达LFA-1的细胞的影响。HepG2、人肝细胞细胞系用于评估其中药物代谢的肝细胞的反应。两种测试包括使用未处理的细胞和用胺碘酮或0.5％Triton X 100处理的细胞作为细胞毒性对照。

实验方案。在标准条件(由ATCC推荐)下，将Jurkat细胞和HepG2细胞在含有10％FCS的RPMI 1640或含有10％FCS的DMEM中培养。将化合物溶于DMSO中并在DMSO(100％)中连续预稀释以避免化合物沉淀，然后在含有FCS的培养基中进行最终稀释步骤。在所有样品中，最终DMSO浓度保持恒定在0.5％。

将测试化合物和对照分别在37℃下暴露于细胞24小时。然后使用ToxiLight^TM试剂在细胞培养物的上清液中量化腺苷酸激酶活性。在独立组的实验中，通过根据制造商的说明书添加CellTiter-Glo^TM试剂来测量ATP含量。

表2：所选化合物的生物学性质(根据上文制备的命名)

¹⁾显示了≥3个以一式三份进行的独立实验的平均IC₅₀值±SD，或一式三份进行的单个实验的IC₅₀值；

²⁾显示了一式三份进行的单个实验的IC₅₀值；

³⁾结果表示为溶剂对照的％；显示了独立实验的IC₅₀值；

⁴⁾显示相对于溶剂对照(＝ctrl)的mAb MEM148结合；溶剂ctrl＝1；阳性对照包括在每个实验中(未显示)；

⁵⁾24小时暴露；显示一式三份的平均值±SD。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：沃纳·布雷滕斯泰因;玛丽安·许尔策勒;特伦斯·凯利;里卡尔多·曼库索;吉斯贝特·施奈特;加夫列莱·韦茨-施密特;
技术所有人：阿罗赛特制药公司;
我是此专利的发明人

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