聚恶唑啉抗体药物结合物的制作方法
技术特征：
1.一种聚合物结合物，所述聚合物结合物包含聚恶唑啉聚合物、与所述聚恶唑啉聚合物连接的识别部分、任选的提纯部分以及通过可释放连接与所述聚恶唑啉聚合物连接的多种药剂。
2.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述识别部分与所述聚恶唑啉聚合物共价连接。
3.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述识别部分是抗体。
4.根据权利要求3所述的聚合物结合物，其中所述抗体含有用于所述抗体与所述聚恶唑啉聚合物发生位点特异性结合的结合残基。
5.根据权利要求4所述的聚合物结合物，其中所述结合残基是非天然存在的。
6.根据权利要求4所述的聚合物结合物，其中所述结合残基是硒代半胱氨酸残基或半胱氨酸残基。
7.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述识别部分和所述聚恶唑啉聚合物以至少1:1的比率存在。
8.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述识别部分和所述聚恶唑啉聚合物以1:1的比率存在。
9.根据权利要求3所述的聚合物结合物，其中所述抗体是单链、IgG、IgM、IgA、IgE或IgD抗体。
10.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述药剂是细胞毒素剂。
11.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中所述药剂是奥瑞斯他汀、秋水仙碱、蒽环霉素、卡奇霉素、类美登素、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚体、海兔毒素、微管蛋白、多卡霉素、类美登素、阿霉素、念珠藻素、埃博霉素、番红菌素、脱乙酰基秋水仙碱、美登醇、单甲基奥瑞斯他汀E、单甲基奥瑞斯他汀F、去甲基奥瑞斯他汀F或者前述的衍生物。
12.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其具有以下结构：R1-{[N(COX)CH2CH2]o-[N(COR2)CH2-CH2)]n-[N(COY)CH2-CH2)]m}a-R20，
其中：
R1是引发基团；
R2是非反应性侧基部分；
每个重复单元中的X是第一侧基部分，其中至少一个第一侧基部分含有药剂或提纯部分并且将所述药剂或所述提纯部分与所述聚合物主链连接；
每个重复单元中的Y是第二侧基部分，其中所述第二侧基部分各自任选地含有所述药剂或所述提纯部分并且将所述药剂或所述提纯部分与所述聚合物主链连接；
R20是含有所述识别部分并且将所述识别部分与所述聚合物主链连接的识别剂连接部分；
a是表示无规共聚物的无规物或表示嵌段共聚物的嵌段；n是0至1000的整数；以及
o和m各自是独立地选自0-50的整数，
条件是o和m各自均不为0，并且所述药物与抗体比率大于或等于2。
13.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中所述药剂和提纯部分针对所述聚合物的每个重复单元独立地选择。
14.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中所述结合物包含至少两种药剂和至少一个提纯部分，其中所述药剂可以相同或者可以不同。
15.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中存在两种类型的药剂，且存在一种类型的提纯部分。
16.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中n、o和m的总和为至少30并且小于或等于500。
17.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中至少一个第一或第二侧基部分没有与药剂或提纯部分连接。
18.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中R2针对每个重复单元独立地选自未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烯基、取代的烯基、未取代的芳烷基、取代的芳烷基、未取代的杂环基烷基或者取代的杂环基烷基。
19.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中含有所述药剂的所述第一和第二侧基部分各自是包含可水解部分的可水解连接基团，并且含有所述提纯部分的所述第一和第二侧基连接部分各自缺乏可水解部分。
20.根据权利要求19所述的聚合物结合物，其中所述可水解部分选自由以下组成的群组：羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、二硫化物、硫化物和酰胺。
21.根据权利要求19所述的聚合物结合物，其中含有所述药剂的所述第一和第二侧基部分各自是包含可水解部分的生物稳定性可水解连接基团。
22.根据权利要求20所述的聚合物结合物，其中所述酰胺键可以包含在肽内。
23.根据权利要求19所述的聚合物结合物，其中含有所述药剂的所述第一和第二侧基部分各自具有以下结构：
其中
R3是-R5-或-C(O)-R5-，其中R5不存在或者是长度为1至10个碳的取代或未取代的烷基；
R4是-R6-R7-R8；
R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、聚合物或Ul-(pol)b-U2-([NR16-C(R13)(R14)-C(O)]c)-NR17-Ar-(CH2)s，并且任选地含有可水解部分；
R7是连接基团，任选地含有所述可水解部分或所述可水解部分的一部分；
R8不存在或者是O、S、CRc或NRc，其中Rc是H或者取代或未取代的烷基；
U1表示任选的连接基团；
pol表示聚合物部分；
U2表示任选的连接基团；
R17、R16和R13各自独立地是H或者取代或未取代的C1-C5烷基；
R14是位于天然存在或非天然存在的氨基酸上的侧链基团；
Ar表示芳基；
b是1至15的整数；
c是1-10的整数；以及
s是0至4的整数，
条件是R6或R7中的至少一个含有所述可水解部分。
24.根据权利要求23所述的聚合物结合物，其中R6是Ul-(pol)b-U2-([NR16-C(R13)(R14)-C(O)]c)-NR17-Ar-(CH2)s，R7是-O-C(O)-，并且R8不存在。
25.根据权利要求24所述的聚合物结合物，其中U1是取代或未取代的C1-C10烷基或者不存在，U2由-(CH2)t-C(O)-、-C(O)-或-NH-表示或者不存在，pol是聚乙二醇聚合物，Ar是苯，且t是1至10的整数。
26.根据权利要求19所述的聚合物结合物，其中R7是-Ra-O-C(O)-Rb-、-Ra-O-C(O)-O-Rb-、-Ra-O-C(O)-NH-Rb-、-Ra-S-S-Rb-或-Ra-C(O)-NH-Rb-，其中Ra和Rb各自独立地不存在或者是取代或未取代的烷基。
27.根据权利要求23所述的聚合物结合物，其中R4含有至少一个可水解部分，R3是-(CH2)3-或-C(O)-(CH2)3，且R4是
28.根据权利要求23所述的聚合物结合物，其中R4含有至少一个可水解部分，R3是-(CH2)3-或-C(O)-(CH2)3，且R4是
29.根据权利要求19所述的聚合物结合物，其中含有所述提纯部分的所述第一和第二侧基部分各自具有以下结构：
其中
R3是-R5-或-C(O)-R5-，其中R5不存在或者是长度为1至10个碳的取代或未取代的烷基；
R4是-R6-R7-R8；
R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或者聚合物；
R7是连接基团；
R8不存在或者是O、S、CRc或NRc，其中Rc是H或者取代或未取代的烷基。
30.根据权利要求29所述的聚合物结合物，其中R4缺乏可水解部分，R3是-(CH2)3-或-C(O)-(CH2)3，且R4是
31.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中R20是R21-Z-R22，
其中
R21选自由-S-、-O-或-N-组成的群组；
Z是连接基团；以及
R22是含有所述识别部分的部分。
32.根据权利要求31所述的聚合物结合物，其中Z是-(CH2)r-，并且r是1至10的整数。
33.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中R20是-R21-(CH2)r1-R23-R24-(CH2)r2-R22，其中
R21选自由-S-、-O-或-N-组成的群组；
R22是含有所述识别部分的部分；
R23是-C(O)-或-N-R25-；
R24是-O-或-N-R26-；
R25和R26各自独立地是H或者取代或未取代的烷基；以及
r1和r2各自独立地是0至10的整数。
34.根据权利要求33所述的聚合物结合物，其中R22是-NH-C(O)-CH2-S-Ab、-NH-C(O)-CH2-Se-Ab、其中Ab表示抗体。
35.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中R20是-R21-(CH2)r1-R23-R24-(CH2)r2-R27-R28-(CH2)r3-R22，
其中
R21选自由以下组成的群组：-S-、-O-或-N-；
R22是含有所述识别部分的部分；
R23是-C(O)-或-N-R25-；
R24是-O-或-N-R26-；
R27不存在、是N-R29或-C(O)-；
R28不存在、是-C(O)-或N-R30；
R25、R26、R29和R30各自独立地是H或者取代或未取代的烷基；以及
r1、r2和r3各自独立地是0至10的整数。
36.根据权利要求35所述的聚合物结合物，其中R22是-S-Ab、-Se-Ab、其中Ab表示抗体。
37.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中m＝0。
38.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其具有以下结构：
其中
q是1至10的整数；
b和d各自独立地是1至30的整数；
o1是1至5的整数；
o2是1至45的整数；
药剂表示所述药剂；以及
PM表示所述提纯部分。
39.根据权利要求12所述的聚合物结合物，其中o是1-20的整数，m是0或m是1至50的整数，且n是20至500的整数。
40.一种具有以下结构的化合物：
其中
o1、o2和m的和小于或等于50；
o1是1至5的整数；
o2是1至45的整数；
药剂表示所述药剂；
Ab表示所述抗体；
BR表示所述抗体上的所述结合残基；以及
PM表示所述提纯部分。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述抗体是单链、IgG、IgM、IgA、IgE或IgD抗体。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中o1等于或小于2，o2等于或小于10，m等于或小于10，且n等于或小于500。
43.根据权利要求40所述的化合物，其中所述药剂是奥瑞斯他汀、秋水仙碱、蒽环霉素、卡奇霉素、类美登素、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯二聚体、海兔毒素、微管蛋白、多卡霉素、类美登素、阿霉素、念珠藻素、埃博霉素、番红菌素、脱乙酰基秋水仙碱、美登醇、单甲基奥瑞斯他汀E、单甲基奥瑞斯他汀F、去甲基奥瑞斯他汀F或者前述的衍生物。
44.根据权利要求40所述的化合物，其中结合物具有2至40、2至20、5至20、10至20或20至40的药物与抗体比率。
45.根据权利要求1、12和38中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中结合物具有2至40、2至20、5至20、10至20或20至40的药物与抗体比率。
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