作为转染重排(RET)抑制剂的新化合物的制作方法
发明领域
本发明涉及转染重排(rearrangedduringtransfection，ret)激酶的抑制剂的新化合物、含有其的药物组合物、其制备方法及其单独或组合在治疗中用途，用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与ret功能障碍有关的或其中调节ret活性可能具有治疗益处的下述疾病的治疗：包括但不限于全部类型的肠易激综合征(ibs)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病，增殖性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、vonhipple-lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌、及带有增加的ret激酶活性的任何恶性肿瘤。
发明背景
肠易激综合征(ibs)是一种常见的疾病，在发达国家中影响10,1或20％的个体，并且其特征为异常肠排便习惯、胃气胀和内脏超敏反应(camilleri,m.,n.engl.j.med.,2012,367:1626-1635)。虽然ibs的病因不明，但拒信是由脑和胃肠道之间的病症、肠微生物的干扰或增加的炎症所导致的。所导致的胃肠道变化会影响正常的肠道输送，从而造成腹泻或便秘。此外，在大多数ibs患者中，外周神经系统的敏化导致内脏超敏反应或异常性疼痛(keszthelyi,d.,eur.j.pain,2012,16:1444-1454)。
虽然ibs并不直接改变预期寿命，但其对患者的生活质量有很大的影响。而且，针对ibs相关的健康护理以及由于工作者缺勤导致的生产力损失会存在显著的经济成本(nellesen,d.,etal.,j.manag.carepharm.,2013,19:755-764)。极大影响ibs患者生活质量的最重要的症状之一是内脏痛(spiegel,b.,etal.,am.j.gastroenterol.,2008,103:2536-2543)。抑制ibs相关的内脏痛的分子策略将极大影响ibs患者的生活质量并降低相关花费。
转染重排(ret)是一种神经生长因子受体酪氨酸激酶，其在与分别与共受体神经营养因子(gdnf)家族受体α-1、2、3和4组合的四种神经营养因子(神经胶质细胞系衍生的神经营养因子、neurturin、artemin和persephin)之一结合后被活化(plaza-menacho,i.,etal.,trendsgenet.,2006,22：627-636)。已知ret在皮肤和肠的传入疼痛感受器的发育和存活中起重要作用。ret激酶敲除的小鼠缺少肠神经元，并具有其他神经系统异常，表明在发育过程中需要功能性ret激酶蛋白产物(taraviras,s.etal.,development,1999,126:2785-2797)。而且，对患有特征为因缺乏正常结肠削弱作用(enervation)导致的结肠梗阻的hirschsprung病的患者群研究具有较高比例的家族性和偶发性功能性ret突变丧失(butlertjadenn.,etal.,transl.res.,2013,162：1-15)。
类似地，异常ret激酶活性与多发性内分泌瘤(men2a和2b)、家族性髓样甲状腺癌(fmtc)、乳头状甲状腺癌(ptc)和hirschsprung病(hscr)有关(borello,m.,etal.,expertopin.ther.targets,2013,17:403-419)。men2a是一种由ret胞外富含半胱氨酸结构域中突变经二硫键导致二聚化(其造成酪氨酸激酶活性的组成性激活)导致的癌症综合征(wellsjr,s.,etal.,j.clin.endocrinol.metab.,2013,98:3149-3164)。具有该突变的个体可能会发展髓样甲状腺癌(mtc)、甲状旁腺增生和嗜铬细胞瘤。men2b是由于ret上的met918thr突变导致的，其改变了酪氨酸激酶的特异性。men2b与men2a类似，但缺乏甲状旁腺增生，且还会导致嘴唇、舌头和肠道的许多粘膜神经节的发育。连接启动子和nh2末端结构域或与ret激酶cooh末端不相关的基因从而形成组成性活化的嵌合形式的受体(ret/ptc)的染色体重排被认为是ptc中的肿瘤引发事件(viglietto,g.etal.,oncogene,1995,11：1207-1210)。ptc涵盖所有甲状腺癌的约80％。这些数据表明，抑制ret可能是用于治疗与ibs和其他胃肠病症相关的疼痛以及用于治疗具有组成性ret激酶活性的癌症的有吸引力的治疗策略。
发明简述
本发明涉及根据式(i)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中：
x为n或cr5；
y为键或-o-；
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6；
r1为氢、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基或(c3-c6)环烷基；
r2和r3各自独立地选自氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-和((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基任选地被羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基取代；
r4为苯基或5-或6-元杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、苯基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7、-conr8r9、-so2r7和-so2nr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、-nr8r9或-conr8r9取代；且其中所述5-或6-元杂芳基取代基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r5为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-或((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基任选地被羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基取代；
或者r3和r5与它们连接的碳原子结合在一起表示5-或6-元环，任选地包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基；
每个r6独立地选自卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-和((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；
r7为(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；且其中所述(c3-c6)环烷基任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、羟基、羟基(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和卤代(c1-c4)烷氧基；且其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；和
r8和r9各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氨基(c1-c4)烷基-、((c1-c4)烷基)氨基(c1-c4)烷基-和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c1-c4)烷基-；
或者r8和r9与它们连接的氮结合在一起表示5-或6-元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基或羟基(c1-c4)烷基取代；
条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-乙基苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(对-甲苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲或1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲。
本发明还涉及包括式(i)的化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗肠易激综合征的方法，其包括向有需要的人给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受盐。本发明还涉及一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的人给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受盐。
本发明还涉及式(i)的化合物，用于治疗。本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐用于治疗肠易激综合征的用途。本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐用于治疗癌症的用途。
本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗ret介导的疾病的药物中的用途。本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的用途。本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
附图简述
图1显示化合物a游离碱无水物的x射线粉末衍射图案。
图2显示化合物a游离碱无水物的水合物1的拉曼光谱。
图3显示化合物a游离碱无水物的差示扫描量热法迹线。
图4显示化合物a游离碱无水物的热重量分析迹线。
图5显示化合物a游离碱水合物1的x射线粉末衍射图案。
图6显示化合物a游离碱水合物1的拉曼光谱。
图7显示化合物a游离碱水合物1的差示扫描量热法迹线。
图8显示化合物a游离碱水合物1的热重量分析迹线。
图9显示化合物a游离碱水合物2的x射线粉末衍射图案。
图10显示化合物a游离碱水合物2的拉曼光谱。
图11显示化合物a游离碱水合物2的差示扫描量热法迹线。
图12显示化合物a游离碱水合物2的热重量分析迹线。
图13显示化合物a游离碱水合物3的x射线粉末衍射图案。
图14显示化合物a游离碱水合物3的拉曼光谱。
图15显示化合物a游离碱水合物3的差示扫描量热法迹线。
图16显示化合物a游离碱水合物3的热重量分析迹线。
图17显示化合物a游离碱水合物4的x射线粉末衍射图案。
图18显示化合物a游离碱水合物4的拉曼光谱。
图19显示化合物a游离碱水合物4的差示扫描量热法迹线。
图20显示化合物a游离碱水合物4的热重量分析迹线。
图21显示化合物a游离碱水合物5的x射线粉末衍射图案。
图22显示化合物a游离碱水合物5的拉曼光谱。
图23显示化合物a游离碱水合物5的差示扫描量热法迹线。
图24显示化合物a游离碱水合物5的热重量分析迹线。
图25显示化合物a盐酸盐无水物的x射线粉末衍射图案。
图26显示化合物a盐酸盐无水物的拉曼光谱。
图27显示化合物a盐酸盐无水物的差示扫描量热法迹线。
图28显示化合物a盐酸盐无水物的热重量分析迹线。
图29显示化合物a盐酸盐水合物的x射线粉末衍射图案。
图30显示化合物a盐酸盐水合物的拉曼光谱。
图31显示化合物a盐酸盐水合物的差示扫描量热法迹线。
图32显示化合物a盐酸盐水合物的热重量分析迹线。
图33显示化合物a乙磺酸盐的x射线粉末衍射图案。
图34显示化合物a乙磺酸盐的拉曼光谱。
图35显示化合物a乙磺酸盐的差示扫描量热法迹线。
图36显示化合物a乙磺酸盐的热重量分析迹线。
图37显示化合物a硫酸盐的x射线粉末衍射图案。
图38显示化合物a硫酸盐的拉曼光谱。
图39显示化合物a硫酸盐的差示扫描量热法迹线。
图40显示化合物a硫酸盐的热重量分析迹线。
发明详述
本发明涉及如上定义的式(i)的化合物或其药学上可接受盐。本发明进一步涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐，其中∶
x为n或cr5；
y为键或-o-；
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6；
r1为氢、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基或(c3-c6)环烷基；
r2和r3各自独立地选自氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-和((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基任选地被羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基取代；
r4为苯基或5-或6-元杂芳基，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、苯基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7、-conr8r9、-so2r7和-so2nr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、-nr8r9或-conr8r9取代；且其中所述5-或6--元杂芳基取代基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r5为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-或((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；其中所述(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基任选地被羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基取代；
或者r3和r5与它们连接的碳原子结合在一起表示5-或6-元环，任选地包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基；
每个r6独立地选自卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、羟基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-和((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-；
r7为(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；且其中所述(c3-c6)环烷基任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、羟基、羟基(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和卤代(c1-c4)烷氧基；和其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；和
r8和r9各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基和卤素(c1-c4)烷基；
或者r8和r9与它们连接的氮结合在一起表示5-或6-元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲、1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-乙基苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(对-甲苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲或1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲。
本发明还涉及式(ii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中x、z1、z2、z3、z4、r2、r3和r4为根据式(i)定义的，条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲。
本发明还涉及式(iii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中x、z1、z2、z3、z4、r2、r3和r4为根据式(i)定义的，条件是所述化合物不为1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-乙基苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(对-甲苯基)脲、1-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲或1-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)脲。
本发明还涉及式(iv)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中z1、z2、z3、z4、r2、r3、r4和r5为根据式(i)定义的，条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲。
本发明还涉及式(v)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的。
本发明还涉及式(vi)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4和r5为根据式(i)定义的，条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲。
本发明还涉及式(vii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的。
本发明还涉及式(viii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的。
本发明还涉及式(ix)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的。
本发明还涉及式(x)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的。
本发明还涉及式(xi)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中x、z1、z2、z3、z4、r2和r3为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中z1、z2、z3、z4、r2、r3和r5为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xiii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xiv)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
条件是所述化合物不是1-(4-(5-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-苯基脲；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xv)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xvi)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xvii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xviii)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中r2、r3、r4、r5和r6为根据式(i)定义的，和其中：
a为n或cr13；
r10为氢、卤素或(c1-c4)烷氧基；
r11为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7或-conr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
r12为氢、卤素或卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代；
且条件是当a为cr13时，r10、r11、r12和r13中至少一个为氢。
本发明还涉及式(xix)的化合物或其药学上可接受盐∶
其中z1、z2、z3、z4、r2、r3和r5为根据式(i)定义的，和其中：
a1、a2和a3之一选自o、s和nr15，且其余两个各自独立地选自n和ch；
r14为氢、卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、羟基、-or7、-conr8r9、-so2r7和-so2nr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基或-nr8r9取代；和
r15为氢、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基或苯基。
在另一个实施方案中，x为cr5。在一个特定实施方案中，x为n。
在一个特定实施方案中，y为键。在另一个特定实施方案中，y为-o-。
在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1、2或3个为n，且z1、z2、z3和z4中0、1、2或3个为cr6。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1或2个为n，且z1、z2、z3和z4中0、1或2个为cr6。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4各自独立地为ch或cr6。在一个特定实施方案中，z1、z2、z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4之一为cr6，且其它三个各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z2为cr6且z1、z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1为cr6且z2、z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4中两个各自独立地为cr6，且其余两个各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1和z2各自独立地为cr6，且z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z2和z3各自独立地为cr6，且z1和z4各自独立地为ch。
在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4之一为n，且其余三个各自独立地为ch或cr6。在一个特定实施方案中，z1、z2、z3和z4之一为n，且其余三个各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1为n，且z2、z3和z4各自独立地为ch或cr6。在另一个实施方案中，z1为n，z2为cr6，且z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z2为n，且z1、z3和z4各自独立地为ch或cr6。在另一个实施方案中，z2为n，z1为cr6，且z3和z4各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4中两个为n，且其余两个各自独立地为ch或cr6。在另一个实施方案中，z1、z2、z3和z4中两个为n，且其余两个各自独立地为ch。在另一个实施方案中，z1和z4为n，且z2和z3各自独立地为ch或cr6。在另一个实施方案中，z1和z4为n，且z2和z3各自独立地为cr6。在另一个实施方案中，z1和z4为n，z2为cr6，且z3为ch。在另一个实施方案中，z1和z3为n，且z2和z4各自独立地为ch或cr6。在另一个实施方案中，z1和z3为n，且z2和z4各自独立地为cr6。在另一个实施方案中，z1和z3为n，z2为cr6，且z4为ch。
在另一个实施方案中，r1为氢或(c1-c4)烷基。在一个特定实施方案中，r1为氢、甲基或乙基。在一个进一步的特定实施方案中，r1为氢。
在另一个实施方案中，r2为氢、氟、氯、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-或((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-。在另一个实施方案中，r2为氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基。在一个特定实施方案中，r2为氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。在一个进一步的特定实施方案中，r2为氢。
在另一个实施方案中，r3为氢、氟、氯、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-或((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-。在另一个实施方案中，r3为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基。在一个特定实施方案中，r3为氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、3-氟丙氧基、环丙氧基或甲基氨基-。在另一个实施方案中，r3为氢或(c1-c4)烷氧基。在另一个特定实施方案中，r3为氢或乙氧基。在一个进一步的特定实施方案中，r3为乙氧基。在另一个进一步的特定实施方案中，r3为氢。
在另一个实施方案中，r4为苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、苯基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7、-conr8r9、-so2r7和-so2nr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、-nr8r9或-conr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基取代基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。在另一个实施方案中，r4为苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基-和-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在另一个实施方案中，r4为苯基，其任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基-的取代基取代；其中所述(c1-c4)烷基任选地被氰基、羟基或二甲基氨基-取代。在另一个实施方案中，r4为苯基，其任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；其中所述(c1-c4)烷基任选地被氰基、羟基或二甲基氨基-取代。
在另一个实施方案中，r4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、苯基、5-或6-元杂芳基、羟基、-or7、-conr8r9、-so2r7和-so2nr8r9；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、-nr8r9或-conr8r9取代；和其中所述5-或6-元杂芳基取代基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。在另一个实施方案中，r4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其各自任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-和-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。
在另一个实施方案中，r4为吡啶基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-和-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在另一个实施方案中，r4为吡啶基，其任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；其中所述(c1-c4)烷基任选地被氰基、羟基或二甲基氨基-取代。
在另一个实施方案中，r4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其各自任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤素(c1-c4)烷基的取代基取代。在另一个实施方案中，r4为异噁唑基，其任选地被(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。
在另一个实施方案中，r5为氢、氟、氯、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c6)烷基)氨基-或((c1-c6)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-。在另一个实施方案中，r5为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基。在一个特定实施方案中，r5为氢、氟、甲基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、3-氟丙氧基、环丙氧基或甲基氨基-。在另一个实施方案中，r5为氢或(c1-c4)烷氧基。在另一个特定实施方案中，r5为氢或乙氧基。在一个进一步的特定实施方案中，r5为乙氧基。在另一个进一步的特定实施方案中，r5为氢。
在另一个实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子结合在一起表示5-或6-元环，任选地包含一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基。在另一个实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表苯基环，其任选地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基。在一个特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表苯基环。
在另一个实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其各自任选地被卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在一个特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基。在一个进一步的特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表吡啶基。
在另一个实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表呋喃基、二氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其中所述呋喃基、二氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基任选地被卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在一个特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表呋喃基、二氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。在另一个特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表呋喃基、二氢呋喃基或吡唑基。在另一个特定实施方案中，r3和r5与它们连接的碳原子一起代表环戊烯基。
在另一个实施方案中，每个r6独立地选自卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、卤代(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)环烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-和((c1-c4)烷基)((c1-c6)烷基)氨基-。在一个特定实施方案中，每个r6独立地选自氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、环丙基、甲氧基、异丙氧基和二甲基氨基-。在一个进一步的特定实施方案中，r6为氟。在另一个进一步的特定实施方案中，r6为甲基。
在另一个实施方案中，r8和r9各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氨基(c1-c4)烷基-、((c1-c4)烷基)氨基(c1-c4)烷基和((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c1-c4)烷基。在另一个实施方案中，r8和r9与它们连接的氮结合在一起表示5-或6-元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基或羟基(c1-c4)烷基取代。
在另一个实施方案中，r8和r9各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基；或r8和r9与它们连接的氮结合在一起表示5-或6-元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。在另一个实施方案中，r8和r9各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基。在另一个实施方案中，r8和r9与它们连接的氮结合在一起表示5-或6-元饱和的环，任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。
在另一个实施方案中，a为cr13，且r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。在另一个实施方案中，a为cr13，且r13为氢、氟、氯或三氟甲基。在一个特定实施方案中，a为ch。在另一个特定实施方案中，a为n。
在另一个实施方案中，r10为氢或卤素。在一个特定实施方案中，r10为氢或氟。在一个更进一步的实施方案中，r10为氢。
在另一个实施方案中，r11为氢、氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基-或-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在另一个实施方案中，r11为氢、(c1-c4)烷氧基或(c1-c6)烷基；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。在另一个实施方案中，r11为(c1-c4)烷基，其任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代。
在另一个实施方案中，r12为卤代(c1-c4)烷基。在一个特定实施方案中，r12为三氟甲基。
在另一个实施方案中，a1为ch，a2为o，且a3为n；或a1为ch，a2为n，且a3为o；或a1为ch，a2为n，且a3为nr15。在另一个实施方案中，a1为ch，a2为o，且a3为n。在另一个实施方案中，a1为ch，a2为n，且a3为o。在另一个实施方案中，a1为ch，a2为n，且a3为nr15。
在另一个实施方案中，r14为氢、卤素、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基或(c3-c6)环烷基。在另一个实施方案中，r14为(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基。在另一个实施方案中，r14为卤代(c1-c4)烷基。
在另一个实施方案中，r15为氢、(c1-c4)烷基、卤代(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基或苯基。在一个特定实施方案中，r15为氢、甲基、乙基或苯基。
在一个特定实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
x为cr5；
y为键；
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1或2个为n且z1、z2、z3和z4中0、1或2个为cr6；
r1为氢；
r2为氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；
r3为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
r4为苯基，其任选地被一个、两个或三个独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基-和-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基-或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基-取代；
r5为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；和
每个r6独立地选自氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、环丙基、甲氧基、异丙氧基和二甲基氨基-。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及式(i)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
x为cr5；
y为键；
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1或2个为n且z1、z2、z3和z4中0、1或2个为cr6；
r1为氢；
r2为氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；
r3为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
r4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其各自任选地被一个或两个独立地选自(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；
r5为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；和
每个r6独立地选自氟、氯、甲基、乙基、二氟甲基、环丙基、甲氧基、异丙氧基和二甲基氨基-。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及式(xii)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1或2个为n，且z1、z2、z3和z4中0、1或2个为cr6；
r2为氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；
r3为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
r5为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
a为n或cr13；
r10为氢或卤素；
r11为氢、氟、氯、(c1-c6)烷基、卤代(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基-、氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基(c2-c4)烷氧基-、(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基-或-conh2；其中所述(c1-c6)烷基任选地被氰基、羟基、(c1-c4)烷氧基、氨基、((c1-c4)烷基)氨基或((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)氨基取代；
r12为卤代(c1-c4)烷基；和
r13为氢、卤素、卤代(c1-c4)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基任选地被卤素、(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基取代。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及式(xix)的化合物或其药学上可接受盐，其中：
z1、z2、z3和z4各自独立地为n、ch或cr6，其中z1、z2、z3和z4中0、1或2个为n，且z1、z2、z3和z4中0、1或2个为cr6；
r2为氢、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基；
r3为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
r5为氢、羟基、(c1-c4)烷氧基或(c3-c6)环烷氧基；
a1为ch，a2为o和a3为n；或a1为ch，a2为n，且a3为o；或a1为ch，a2为n，且a3为nr15；
r14为(c1-c4)烷基或卤代(c1-c4)烷基；和
r15为氢、甲基、乙基或苯基。
本发明还涉及在试验部分示例的化合物。
本发明的特定化合物包括：
1-(2-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(1-氧代-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯基)-3-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)脲；
1-(2-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-2-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-5-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-环丙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(4-氧代-2,3,4,5-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(2-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)脲；
1-(2-氟-4-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
1-(5'-乙氧基-4-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-氟-4-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)苯基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(叔-丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((2-氰基丙烷-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-1-甲基环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(6-氯-5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(6-异丙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(3-(二氟甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(2-氟-4-(5-羟基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(5-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-4-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-甲氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(6-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)吡啶-3-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-6-乙基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-5-氟-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(6-环丙基-5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-5-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(5'-乙氧基-6-甲氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(6-(二甲基氨基)-5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)脲；
1-(5'-乙氧基-6-异丙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(5-(3-氟丙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-羟基丙烷-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(二氟甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(4-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-5-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(2-氟-4-(5-异丙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-甲基-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(6-氧代-5-丙氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((1,3-二甲基吡咯烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(2-羟基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(1-甲基环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷(dioxidothietan)-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(乙氧基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(2-乙氧基-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
(s)-1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)脲；
1-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
4-(3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(4-(5-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基四氢呋喃-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-(4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(二氟甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲；
1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺；
1-(4-(1-氨基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲；
1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-苯基)-3-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；
n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲；
n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲；和
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
或其药学上可接受盐。
本领域技术人员认识到，当使用不同命名软件时，本发明化合物可具有不同的名称。
本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物其药学上可接受盐，用于治疗，特别地用于其中受试者为人类的治疗。特别地，用于治疗下述ret介导的疾病∶肠易激综合征(ibs)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病，增殖性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、vonhipple-lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌。特别地，本发明涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物或其药学上可接受盐，用于治疗下述疾病∶肠易激综合征(ibs)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病，非小细胞肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、髓样甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、vonhipple-lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌。
本发明还涉及用作药物的式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物其药学上可接受盐。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗ret介导的疾病的药物中的用途。本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物或其药学上可接受盐，制备用于治疗肠易激综合征的药物。本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物其药学上可接受盐，制备用于治疗癌症的药物。
本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物在治疗中的用途。本发明进一步包括本发明的化合物作为活性治疗物质的用途，特别地在治疗ret介导的疾病中的用途。本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物用于治疗肠易激综合征的用途。本发明还涉及式(i)-(xix)的化合物或任一种示例的化合物用于治疗癌症的用途。
由于它们在医学中的潜在用途，式(i)-(xix)化合物的盐优选地是药学上可接受的。合适的药学上可接受盐包括由berge,bighley,andmonkhouse,j.pharm.sci.(1977)66,pp1-19描述的那些。涵盖在术语“药学上可接受盐”之内的盐指本发明的化合物的无毒盐。含有碱性胺或其它碱性官能团的所公开化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸比如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidylacid)(比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(比如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(比如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(比如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(比如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)等。药学上可接受盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrate)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，比如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
含有羧酸或其它酸性官能团的所公开化合物的盐也可以用合适的碱来制备。这样的药学上可接受盐可以用提供药学上可接受阳离子的碱制备，其包括碱金属盐(特别是钠和钾)、碱土金属盐(特别是钙和镁)、铝盐和铵盐、以及由生理学可接受的有机碱制成的盐，所述有机碱比如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、n,n'-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、n,n'-双脱氢枞胺、葡萄糖胺、n-甲基葡萄糖胺、可力丁(collidine)、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸(比如赖氨酸和精氨酸)。
不是药学上可接受的其他盐可用于制备本发明化合物，并且这些应视为形成本发明的一个进一步的方面。这些盐，比如三氟乙酸盐，虽然其本身不是药学上可接受的，但可用于制备用作获得本发明化合物及其药学上可接受盐的中间体的盐。
如果本发明的含有碱性胺或其它碱性官能团的化合物以盐的形式被分离，则该化合物的相应游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理该盐，合适地是具有比该化合物的游离碱形式更高pka的无机碱或有机碱。类似地，如果本发明的含有羧酸或其它酸性官能团的化合物以盐的形式被分离，则该化合物的相应游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸或有机酸处理该盐，合适地是具有比该化合物的游离酸形式更低pka的无机酸或有机酸。
如本文使用的术语“式(i)-(xix)的化合物”或“所述式(i)-(xix)的化合物”指一个或多个根据式(i)-(xix)中任一个的化合物。式(i)-(xix)的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，其可以以结晶或非结晶形式或其混合物存在。本领域技术人员应当理解，药学上可接受溶剂合物可形成结晶或非结晶化合物。在结晶溶剂合物中，溶剂分子在结晶过程中被结合到晶格中。溶剂化物可包括非水溶剂，比如但不限于乙醇、异丙醇、dmso、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为结合到晶格中的溶剂。其中水为结合到晶格中的溶剂的溶剂化物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂化物。
本领域技术人员应当进一步理解，以结晶形式存在的本发明的某些化合物(包括其各种溶剂化物)可显示多晶型现象(即，能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的晶型通常被称为“多晶型物(polymorph)”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积(packing)、几何排布和结晶固态的其他表征性质方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，比如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性。多晶型物通常显示出不同的熔点、红外光谱和x射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员应当理解，不同的多晶型物可通过例如改变或调整制备该化合物所用的反应条件或试剂进产生。例如，温度、压力或溶剂的改变可能导致多晶型物。另外，一种多晶型物可以在一定的条件下自发地转化成另一种多晶型物。
本发明进一步涉及1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱和各种盐的一些晶型。特定的盐形式包括盐酸盐、乙磺酸盐和硫酸盐。
在某些实施方案中，1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的无水游离碱(化合物a游离碱无水物)的晶型的特征在于，当使用cukα射线测量时，x射线粉末衍射(xrpd)图案包含选自下述的至少九个衍射角：约2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3和25.4度2θ。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于，当使用cukα射线测量时，x射线粉末衍射(xrpd)图案包含选自下述的至少八个衍射角或至少七个衍射角或至少六个衍射角或至少五个衍射角或至少四个衍射角：约2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3和25.4度2θ。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于，当使用cukα射线测量时，x射线粉末衍射(xrpd)图案包含至少选自下述的三个衍射角：约2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3和25.4度2θ。
在仍然另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于，当使用cukα射线测量时，x射线粉末衍射(xrpd)图案包含约5.7、11.9、12.9、14.3、16.1和23.1度2θ的衍射角。在仍然另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图1实质上一致的x射线粉末衍射(xrpd)图案。
在其它实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于拉曼光谱包含选自如下峰位置的至少九个峰：约409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm-1。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于拉曼光谱包含选自如下峰位置的至少八个峰或至少七个峰或至少六个峰或至少五个峰或至少四个、三个峰：约409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm-1。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于拉曼光谱包含选自如下峰位置的至少三个峰：约409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm-1。
在仍然另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于拉曼光谱包含位于约1247、1314、1330、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm-1的峰。在仍然另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图2实质上一致的拉曼光谱。
在进一步的实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图3实质上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图4实质上一致的热重量分析迹线。
在仍然进一步的实施方案中，本领域普通技术人员应当理解，化合物a游离碱无水物的特征在于具有表征前述实施方案的分析数据的任意组合。例如，在一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图1实质上一致的x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图2实质上一致的拉曼光谱和与图3实质上一致的差示扫描量热法迹线及与图4实质上一致的热重量分析迹线。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图1实质上一致的x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图2实质上一致的拉曼光谱。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图1实质上一致的x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图3实质上一致的差示扫描量热法迹线。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有与图1实质上一致的x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图4实质上一致的热重量分析迹线。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有包含使用cukα射线测量的约5.7、11.9、12.9、14.3、16.1和23.1度2θ衍射角的x-射线粉末衍射(xrpd)图案，和包含位于约1247、1314、1330、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm-1的峰的拉曼光谱。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有包含使用cukα射线测量的约5.7、11.9、12.9、14.3、16.1和23.1度2θ衍射角的x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图3实质上一致的差示扫描量热法迹线。在另一个实施方案中，化合物a游离碱无水物的特征在于具有包含使用cukα射线测量的约5.7、11.9、12.9、14.3、16.1和23.1度2θ衍射角x射线粉末衍射(xrpd)图案和与图4实质上一致的热重量分析迹线。
应当理解，当xrpd图案包含的衍射角(以度2θ表示)在指定值的±0.3度2θ之内时，则该xrpd图案包括本文所指定“约”值的衍射角。进一步，本领域技术人员熟知且理解，所用的装置、湿度、温度、粉末晶体的取向及涉及获得x射线粉末衍射(xrpd)图案的其它参数可以造成衍射图谱的外观、强度和直线位置的某些变化。本领域技术人员应理解，本文提供的与图1、5、9、13、17、21、25、29、33或37“实质上一致”的x射线粉末衍射图案为表示具有与提供图1、5、9、13、17、21、25、29、33或37的xrpd图案的化合物相同晶形的化合物的xrpd图案。即，该xrpd图案可能与图1、5、9、13、17、21、25、29、33或37的相同，或者更可能其可能有些差异。这样的xrpd图案可能并不一定显示本文所示的衍射图中任一个的各个线条，和/或可能显示由于涉及获得数据的条件不同导致的在外观、强度或所述线的位移上的稍微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的xrpd图案确定，结晶化合物的样品是否具有与本文公开形式相同的形式或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的样品的xrpd图案与图1重叠，并且使用本领域的专门技术和知识容易地确定样品的xrpd图案是否与本文公开的化合物a游离碱无水物的xrpd图案实质上一致。如果该xrpd图案与图1实质上一致，则该样品形式可以容易及精确地确定为与本文公开的化合物a游离碱无水物具有相同的形式。应当理解，当拉曼光谱包括的峰(以cm-1表示)在指定值的±5.0cm-1之内时，则该拉曼光谱包括本文所指定“约”值的峰。进一步，本领域技术人员还熟知且理解，所用的装置、湿度、温度、粉末晶体的取向及涉及获得拉曼光谱的其它参数可以造成该光谱的外观、强度和峰位置的某些变化。本领域技术人员应理解，与本文提供的图2、6、10、14、18、22、26、30、34或38“实质上一致”的拉曼光谱为表示具有与提供图2、6、10、14、18、22、26、30、34或38的拉曼光谱的化合物相同晶形的化合物的拉曼光谱。即，该拉曼光谱可能与图2、6、10、14、18、22、26、30、34或38的相同，或者更可能其可能有些差异。这样的拉曼光谱可能并不一定显示本文所示的光谱中任一个的各个峰，和/或可能显示由于涉及获得数据的条件不同导致在外观、强度或所述峰的位移上的稍微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的拉曼光谱确定，结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。例如，本领域技术人员可以将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的样品的拉曼光谱与图2重叠，并且使用本领域的专门技术和知识容易地确定样品的拉曼光谱是否与本文公开的化合物a游离碱无水物的拉曼光谱实质上一致。
式(i)-(xix)的化合物或其盐可以以立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称的碳原子)。所述单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些混合物包括在本发明范围内。本发明的范围包括立体异构体混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。
同样地，应当理解式(i)-(xix)化合物或其盐可以以不同于化学式中所显示的互变异构形式存在，这些也包括在本发明的范围之内。例如，当式(i)-(xix)的化合物描述为含有吡啶-2-酮部分时，则该相应的2-羟基吡啶互变异构体也包括在本发明的范围之内。应当理解本发明包括所有上文定义的特定基团的所有组合和子集。
本领域技术人员应理解，式(i)-(xix)的化合物的某些保护的衍生物，其可以在之前或最后脱保护阶段之后制备，因而可以不具有药理学活性，但是在某些情况下，可以以口服或肠胃外给药，且之后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此，这样的衍生物可以描述为“前药”。进一步，本发明的某些化合物可以充当本发明的其它化合物的前药。所有本发明的化合物的保护的衍生物和前药都包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的合适的前药的实例描述在drugsoftoday,volume19,number9,1983,pp499-538和topicsinchemistry,chapter31,pp306-316andin“designofprodrugs”byh.bundgaard,elsevier,1985,chapter1中。本领域技术人员还应当理解，当合适的官能团存在于本发明的化合物之内时，可以将本领域技术人员已知为"前体部分(pro-moieties)"的一些部分(例如h.bundgaard在"designofprodrugs"中描述的)置于合适的的官能团上。本发明的化合物的优选的"前体部分"包括：式(i)-(xix)化合物的酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮(azo-)、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮衍生物。
给药呈前药的本发明的化合物可以使本领域技术人员进行以下中的一或多项：(a)修饰该化合物在体内的起始作用；(b)修饰该化合物在体内的作用持续时间；(c)修饰该化合物在体内的运输或分布；(d)修饰该化合物在体内的溶解性；和(e)克服该化合物所遭遇的副作用或其他困难。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(i)-(xix)中列举的那些化合物相同，除了这个事实，即但是一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的该原子的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明的化合物及其药学上可接受盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，比如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。
含有前述同位素和/或其他原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受盐都在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如将放射性同位素(比如3h或14c)掺入其中的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氚代的(即，3h)和碳-14(即，14c)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。11c和18f同位素尤其用于pet(正电子发射断层显像)，以及125i同位素尤其用于spect(单光子发射计算机化断层显像)，它们全部用于脑成像。进一步，用较重同位素(比如氘，即，2h)的取代，因其更大的代谢稳定性，可提供一些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此，在一些情况可能是优选的。同位素标记的式(i)的化合物和按照本发明的化合物通常可以通过下述进行制备：实施下述方案和/或实施例中公开的操作、用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
定义
术语在其可接受的含义内使用。下述定义旨在阐明而非限定所定义的术语。
如本文使用的术语“烷基”代表饱和的、直链或支链烃部分。术语“(c1-c6)烷基”指含有1到6个碳原子的烷基部分。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。当术语“烷基”与其它取代基团组合比如“卤代(c1-c4)烷基”或“羟基(c1-c4)烷基”使用时，该术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中连接点是经由烷基部分。术语“卤代(c1-c4)烷基”旨在指在含有1至4个碳原子的烷基部分(其为直链或支链碳基团)的一个或多个碳原子具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。用于本发明中的“卤代(c1-c4)烷基”基团的实例包括，但不限于-chf2(二氟甲基)、-cf3(三氟甲基)、-ccl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、和六氟异丙基。用于本发明中的“羟基(c1-c4)烷基”基团的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
“烷氧基”指含有由氧连接原子连接的上文定义的烷基的基团。术语“(c1-c4)烷氧基”指具有由氧连接原子连接的至少1个和至多4个碳原子的直链或支链烃基。用于本发明中的示例性的“(c1-c4)烷氧基”基团包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
当术语“烷氧基”与其它取代基团组合使用时，比如“卤代(c1-c6)烷氧基”、“羟基(c2-c4)烷氧基”或“(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基”，术语“烷氧基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中连接点是经由氧连接原子的烷基部分。术语“卤代(c1-c6)烷氧基”指具有至少1个且至多6个碳原子的与一个或多个碳原子连接的一个或多个卤素原子(其可以相同或不同)的直链或支链烃基，其中该基团是经由氧连接原子连接。用于本发明的示例性的“卤代(c1-c6)烷氧基”基团包括，但不限于-ochf2(二氟甲氧基)、-ocf3(三氟甲氧基)和-och(cf3)2(六氟异丙氧基)。用于本发明的“羟基(c2-c4)烷氧基”基团的实例包括，但不限于2-羟基乙氧基和2-羟基异丙氧基。用于本发明的“(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷氧基”基团的实例包括，但不限于2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、2-甲氧基异丙氧基和2-乙氧基异丙氧基。
如本文使用的术语“环烷基”指含有指定碳原子数的非芳族、饱和、环状的烃环。术语“(c3-c6)环烷基”指具有三至六个环碳原子的非芳族环烃环。用于本发明的示例性的"(c3-c6)环烷基"基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的术语“环烷氧基-”指经由氧连接原子连接的含有上文定义的环烷基基团的基团。用于本发明的示例性的“(c3-c8)环烷氧基”基团包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
如本文使用的“4-至6-元杂环烷基”代表包含非芳族、一价单环基团的基团或部分，其是饱和的或部分不饱和的，含有4、5或6个环原子，其包括一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。用于本发明的4-至6-元杂环烷基基团的示例性的实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环己基(oxathianyl)、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊基、1,4-氧硫杂环己基和1,4-二噻烷基。
如本文使用的“5-或6-元杂芳基”代表包含芳族一价单环基团的基团或部分，含有5或6个环原子，包括至少一个碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所选择的5-元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，且任选地含有1、2或3个另外的氮环原子。所选择的6-元基团含有1、2或3个氮环杂原子。用于本发明的5-或6-元杂芳基基团的示例性的实例包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
术语“卤素”和“卤代”代表氯、氟、溴或碘取代基。“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”旨在指基团-oh。如本文使用的术语“氰基”指基团-cn。
如本文使用的术语“任选取代的”指基团比如烷基、环烷基、苯基或杂芳基可以是未取代的或所述基团可以被一个或多个如定义的取代基取代。在其中基团可选自大量可替代基团的情况下，所选择的基团可以相同或不同。
术语“独立地”指其中多于一个取代基选自大量可能的取代基，那些取代基可以相同或不同。在整个说明书中用于提供的式(i)-(xix)的各种基团和取代基团的可替代的定义旨在分别地特别地描述本文公开的各个化合物种类，以及一种或多种化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基团定义的任意组合。.
“药学上可接受的(药学可接受的)”指其在合理的医学判断范围内，适于接触人类和动物的组织而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和剂型。
如本文使用的术语“药学上可接受盐”指保留所述主题化合物期望的生物活性，并显示出最小的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
药物组合物
本发明进一步提供药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐和一种或多种赋形剂(在药学领域也称为载体和/或稀释剂)。从与制剂的其他成分相容以及对接受者(即患者)无害的意义上说，赋形剂是药学上可接受的。
合适的药学上可接受赋形剂包括下述类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应当理解一些药学上可接受赋形剂可以提供一种以上的功能，且其可提供其他的功能，这取决于该赋形剂存在于制剂中的多少以及还有什么其他成分存在于该制剂中。.
本领域技术人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择合适的量的合适的药学上可接受赋形剂用于本发明。此外，本领域技术人员可获得描述药学上可接受赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂的大量资源。实例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany),thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited),andthehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)中。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备药物组合物的方法，包括将式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐与至少一种赋形剂混合(或掺和)。
药物组合物可以为每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。这样的单位可以含有治疗有效剂量的式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐，或一定比例的治疗有效剂量的式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐，从而在给定的时间可给药多个单位剂量形式以达到期望的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是本文上述列举的含有活性成分的每日剂量或亚剂量或其适当的比例的那些。此外，这样的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可以适于通过任何合适的途径给药，例如，经口服(包括颊内或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊内、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。这样的组合物可通过本领域已知的任何方法制备，例如，通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。
当适于口服给药时，药物组合物可以为离散单位比如片剂或胶囊剂、粉末或颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫或搅打剂(whip)，或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。本发明的化合物或其盐或本发明的药物组合物也可被掺入到糖果、威化饼(wafer)和/或舌带型(tonguetape)制剂中，用于作为“快速溶解”的药物给药。
例如，以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将活性药物组分与口服的、无毒的药学上可接受惰性载体比如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂或颗粒剂是如下制备的：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体比如可食用的碳水化合物(如例如淀粉或甘露醇)混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂是如下制备的：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶或非明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂比如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，之后进行填充操作。也可以加入崩解剂或增溶剂比如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
而且，当期望或需要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(比如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶比如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂是如下配制的：例如制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物是如下制备的：将经合适粉碎的化合物与如上所述稀释剂或基质混合，以及与任选的粘合剂(比如羧甲基纤维素和海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(比如石蜡)、吸收促进剂(比如季胺盐)和/或吸收剂(比如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可以如下制粒：润湿粘合剂比如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可以通过压片机来处理，导致不完全成形的预压片破裂成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式来对颗粒进行润滑，以防止与片剂成形模粘连。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物或盐也可以与自由流动的惰性载体组合，并且在不经历制粒或预压片步骤的情况下直接压制成片剂。可以提供由下述组成的透明的或不透明的保护性包衣：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可以将染料加入到这些包衣中以区分不同的剂量。
口服流体比如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的活性成分。糖浆剂可以通过将本发明的化合物或其盐溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的含醇媒介物来制备。悬浮剂可以通过将本发明的化合物或其盐分散在无毒的媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂(比如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(比如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当合适时，可以对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可以例如通过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂，以延长或维持释放。
在本发明中，对于递送药物组合物而言，片剂和胶囊剂是优选的。
在一些实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中至少10％重量的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以本文所述的化合物a游离碱无水物存在。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中至少20％重量、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以本文所述化合物a游离碱无水物存在。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量、或至少99.5％重量、或至少99.8％重量、或至少99.9％重量的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以本文所述化合物a游离碱无水物存在。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过90％重量的所述游离碱是非晶形的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过80％重量、或不超过70％重量、或不超过60％重量、或不超过50％重量、或不超过40％重量、或不超过30％重量、或不超过20％重量、或不超过10％重量的游离碱为非晶形的。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过5％重量、或不超过4％重量、或不超过3％重量、或不超过2％重量、或不超过1％重量、或不超过0.5％重量、或不超过0.2％重量、或不超过0.1％重量的所述游离碱为非晶形的。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过90％重量的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以不同于本文所述化合物a游离碱无水物的形式存在。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过80％重量、或不超过70％重量、或不超过60％重量、或不超过50％重量、或不超过40％重量、或不超过30％重量、或不超过20％重量、或不超过10％重量的的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以不同于本文所述的化合物a游离碱无水物的形式存在。在另一个实施方案中，本发明涉及包含1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱的药物组合物，其中不超过5％重量、或不超过4％重量、或不超过3％重量、或不超过2％重量、或不超过1％重量、或不超过0.5％重量、或不超过0.2％重量、或不超过0.1％重量的的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的游离碱以不同于本文所述的化合物a游离碱无水物的形式存在。
如本文使用的术语“治疗”指在先前患有或被诊断的患者或受试者中减轻具体的病症，消除或减少所述病症的一种或多种症状，减慢或消除所述病症的进展以及预防或延迟所述病症的复发。
本发明提供一种治疗患有下述病症的哺乳动物(特别是人类)的方法：肠易激综合征(ibs)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠病、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性肛门直肠疼痛、炎性肠病、增殖性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、脑瘤、腹膜腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、vonhipple-lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、过渡型细胞癌、前列腺癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌、或其组合。这样的治疗包括向所述哺乳动物(例如人类)给药治疗有效量的式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐的步骤。治疗还包括以下步骤：向所述哺乳动物(特别是人类)给药治疗有效量的含有式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。
如本文使用的术语"有效量"指引发例如研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。
术语“治疗有效量”指与未接受所述量的相应受试者相比，使疾病、病症或副反应得到改善的治疗、治愈、预防或缓解，或降低疾病或病症的进展速度的任何量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。对于治疗中使用，治疗有效量的式(i)-(xix)的化合物以及其盐可以作为化学原料(rawchemical)的形式给药。另外，活性成分可以作为药物组合物存在。对于治疗中使用，尽管治疗有效量的式(i)-(xix)化合物或其药学上可接受盐可以作为化学原料的形式给药是可能的，但其通常作为药物组合物或制剂的活性成分存在。
本发明的化合物或其盐的精确的治疗有效量将取决于多种因素，包括但不限于，待治疗的受试者(患者)的年龄和体重、需要治疗的精确病症及其严重性、药物制剂/组合物的性质，以及给药途径，并且最终将由主治医师或兽医判断决定。通常，给予治疗的式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐的范围为每天约0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳动物)的体重，更通常地范围为每天0.1至10mg/kg体重。可接受的日剂量可以为约0.1至约1000mg/天，以及优选地约1至约100mg/天。该量可以以每天的单次剂量给予或以每天数次(比如2、3、4、5或更多)亚剂量给予，从而使得总日剂量是相同的。盐的有效量可以按照式(i)-(xix)的化合物本身有效量的一定比例来确定。用于治疗的类似的剂量对于治疗本文提及的其他病症而言应当是适合的。通常，适合剂量的确定可以容易地由医学或药学领域的技术人员获得。
本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。因此，本发明提供一种组合，其包含式(i)-(xix)的化合物或其药学上可接受盐以及一或多种其他治疗剂。这样的组合可单独存在(其中各活性物质在单独的组合物中)或该活性物质以组合的组合物存在。
本发明的化合物可以与其他治疗剂，特别是可提高该化合物活性或处置时间(timeofdisposition)的药剂组合或共同给药。根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物以及使用至少一种其他治疗方法。在一个实施方案中，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物和外科手术疗法。在一个实施方案中，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物和放射疗法。在一个实施方案中，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和至少一种支持疗法试剂(例如，至少一种镇吐药)。在一个实施方案中，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明的化合物以及至少一种其他化疗剂。在一个具体的实施方案中，本发明包括施用至少一种本发明的化合物和至少一种抗肿瘤剂。在仍然另一个实施方案中，本发明包括一种治疗方案，其中本公开的ret抑制剂本身并不是有活性的或活性不显著，但当其与其他疗法(作为单独疗法可能有活性也可能没有活性)组合时，该组合提供有用的治疗结果。
如本文使用的术语“共同给药”及其衍生词指同时给药或以任意单独依次的方式给药如本文所述的ret抑制化合物和其他的活性成分，特别是已知用于治疗癌症(包括化疗和放疗治疗)的那些组分。如本文使用的术语其他活性成分包括已知或证实当给药至需要治疗癌症的患者时展示出有益的性质的任意化合物或治疗剂。优选地，如果该给药不是同时的，则该化合物是在彼此接近的时间进行给药的。此外，无论该化合物是否以同一剂型给药都不重要，例如一种化合物可以局部给药而另一种化合物可以口服给药。
通常，对治疗的敏感性(susceptible)肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂都可以在本发明具体癌症治疗中共同给药。这样的试剂的实例可以在cancerprinciplesandpracticeofoncologybyv.t.devitaands.hellman(editors),6thedition(february15,2001),lippincottwilliams&wilkinspublishers中找到。本领域技术人员能够根据药物与所涉及癌症的具体特征鉴别有用的药剂组合。用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于：抗微管剂，比如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂，比如氮芥(nitrogenmustard)、氧氮磷环类(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素试剂，比如蒽环类抗生素(anthracyclin)、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶ii抑制剂，比如表鬼臼毒素；抗代谢剂，比如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶i抑制剂，比如喜树碱；激素和激素类似物；dna甲基转移酶抑制剂，比如阿扎胞苷和地西他滨；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。
通常，对所治疗的敏感性瘤具有活性的任意化疗剂都可以与本发明的化合物组合使用，条件是该具体试剂与采用本发明的化合物的疗法在临床上相容。用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、核苷类似物、拓扑异构酶i和ii抑制剂、激素和激素类似物；类视黄醇，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；信号转导通路抑制剂，包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义疗法和免疫治疗剂，包括单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂。
核苷类似物是转化成三磷酸脱氧核苷酸并代替胞嘧啶并入到复制的dna中的那些化合物。dna甲基转移酶共价结合至该修饰的碱基上，导致酶失活以及降低的dna甲基化。核苷类似物的实例包括阿扎胞苷和地西他滨，其都用于治疗骨髓增生异常疾病。组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂包括伏立诺他，用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤。hdac通过组蛋白脱乙酰基作用来修饰染色质。另外，它们具有各种作用底物，包括各种转录因子和信号分子。其他hdac抑制剂正在研发中。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制化学过程的那些抑制剂，所述化学过程引起细胞内变化。如本文使用的，所述变化是细胞增殖或分化或存活。用于本发明的信号转导通路抑制剂包括，但不限于，受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、sh2/sh3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-oh激酶、肌醇信号传导和ras癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可以与上述组合物和方法中的本发明的化合物组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可以用于本发明中。涉及vegfr和tie-2的血管生成抑制剂在上述针对信号传导抑制剂(两者都是受体酪氨酸激酶)中进行了讨论。其它抑制剂可以与本发明的化合物组合使用。例如，抗vegf抗体，其不识别vegfr(受体酪氨酸激酶)，但结合配体；整联蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂，其抑制血管生成；内皮他丁和血管他丁(非-rtk)也被证明可用于与本发明的化合物组合。vegfr抗体的一个实例是贝伐单抗
生长因子受体的多种抑制剂正在研发中，且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任意这些生长因子受体抑制剂都可以与本发明的化合物组合用于本文所述的任意组合物和方法/用途中。曲妥珠单抗
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性试剂(phasespecificagent)，其在细胞周期中的m期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括，但不限于二萜类化合物(diterpenoid)和长春花生物碱(vincaalkaloid)。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的g2/m期起作用。据信二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚基稳定。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括，但不限于紫杉醇(paclitaxel)及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2r,3s)-n-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯；是一种从太平洋紫杉树短叶紫杉(taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且作为可注射的溶液
在美国，已经批准了紫杉醇的临床用途，用于治疗难治性卵巢癌(markmanetal.,yalejournalofbiologyandmedicine,64:583,1991；mcguireetal.,ann.int.med.,111：273,1989)和用于治疗乳腺癌(holmesetal.,j.nat.cancerinst.,83:1797,1991.)。其为一种用于治疗皮肤癌(einziget.al.,proc.am.soc.clin.oncol.,20：46)和头颈癌(forastireet.al.,sem.oncol.,20：56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(wooet.al.,nature,368：750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiplecelllineage),ignoff,r.j.et.al,cancerchemotherapypocketguide,1998)，这与高于阈浓度(50nm)的给药的持续时间有关(kearns,c.m.et.al.,seminarsinoncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西他赛，(2r,3s)-n-羧基-3-苯基异丝氨酸n-叔丁基酯，13-酯与5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物；以
长春花生物碱(vincaalkaloids)是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的m期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。有丝分裂被认为在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括，但不限于长春碱、长春新碱和长春瑞滨。.
长春碱(vinblastine)，长春碱硫酸盐，以
长春新碱(vincristine)，长春碱22-氧代-硫酸盐，以
长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-c'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[r-(r*,r*)-2,3-二羟基丁二酸二酯(1：2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与dna相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与dna形成链内和链之间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-o,o']合铂，以
烷化剂是非时相特异性抗癌药剂和强亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过dna分子的亲核部分比如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与dna形成共价键。这样的烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括，但不限于氮芥，比如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；磺酸烷基酯，比如白消安；亚硝基脲，比如卡莫司汀；以及三氮烯，比如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)2-氧化物一水合物，以
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-l-苯基丙氨酸，以
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，以
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以
抗生素类抗肿瘤剂(antibioticanti-neoplastics)是非时相特异性的药剂，其结合或嵌入dna中。通常，这种作用导致稳定的dna复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤剂的实例包括但不限于放线菌素(比如更生霉素)，蒽环类(anthrocyclins)(比如柔红霉素和多柔比星)；以及博来霉素。
更生霉素，也称为放线菌素d，以
柔红霉素，(8s-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧基α-l-来苏-己吡喃糖基)-氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
多柔比星，(8s,10s)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-l-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomycesverticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以
拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶ii和dna形成三元复合物，来影响处于细胞周期的s和g2期的细胞，导致dna链断裂来。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(r)-亚乙基-β-d-吡喃葡萄糖苷]，以
替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(r)-噻吩亚甲基-β-d-吡喃葡萄糖苷]，以
抗代谢肿瘤药剂是时相特异性的抗肿瘤药剂，其作用于细胞周期的s期(dna合成)，通过抑制dna的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成从而限制dna的合成。因此，s期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药剂的实例包括，但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1h,3h)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售可获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还结合到rna和dna中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶指定作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-d-阿拉伯呋喃糖基-2(1h)-嘧啶酮，以
巯基嘌呤，1,7-二氢-6h-嘌呤-6-硫酮一水合物，以
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6h-嘌呤-6-硫酮，以
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
甲氨蝶呤，n-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-l-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市售可获得。甲氨蝶呤在s-期显示出细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制dna的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤指定作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱(camptothecins)，包括喜树碱和喜树碱衍生物，作为拓扑异构酶i抑制剂来使用或在开发中。喜树碱细胞毒素活性被认为与其拓扑异构酶i抑制活性相关。喜树碱的实例包括，但不限于伊立替康、托泊替康，以及如下所述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。
盐酸伊立替康(irinotecanhcl)，(4s)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶基)羰基氧基]-1h-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4h,12h)-二酮盐酸盐，以
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物sn-38一起结合拓扑异构酶i-dna复合物。据信由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶i：dna：伊立替康或sn-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康指定用于治疗结肠或直肠的转移癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的gi效应。
盐酸托泊替康(topotecanhcl)，(s)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1h-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4h,12h)-二酮一盐酸盐，以
化合物的制备
通用合成方案
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括熟知的标准合成方法。下述列出了示例性的通用合成方法，然后在实施例中制备了本发明的特定化合物。本领域技术人员应当理解，如果本文所述取代基与本文所述合成方法不相容，则可以用对于反应条件稳定的的合适的保护基保护该取代基。可以在反应顺序中合适的点去除保护基，得到期望的中间体或目标化合物。在如下所述的所有方案中，当根据合成化学的一般原则必需时，采用用于敏感基团或反应性基团的保护基(t.w.greenandp.g.m.wuts,(1991)protectinggroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,通过引用并入其中关于保护基的内容)。在化合物合成的方便阶段，使用对于本领域那些技术人员容易显而易见的方法去除这些基团。工艺以及反应条件和它们的实施顺序的选择应当与本发明的化合物的制备相一致。
通式(i)的化合物及其药学上可接受衍生物和盐的合成可以由本领域技术人员按照如下方案1-5中所列的实现。在下述说明书中，除非另有说明，否则各基团为如上对于式(i)的化合物定义的。起始材料为市售可获得的，或使用本领域技术人员已知的方法由市售可获得的起始材料制备。
式(ii)的化合物可以如方案1所示制备。在钯偶合条件下，比如采用pdcl2(dppf)和cs2co3，合适取代的芳基溴脲中间体a可以与硼酸酯中间体b偶合，得到中间体c。对甲氧基苄基(pmb)或苄基(bn)部分的脱保护可以在h2气氛下或在酸性条件下(比如采用tfa或hcl)在钯碳的存在下实现，得到式(ii)的化合物。
方案1
中间体c也可以如方案2示例制备。在钯偶合条件下，比如采用pdcl2(dppf)和cs2co3，合适取代的吡啶基(或嘧啶基)溴化物中间体d可以与硼酸(或硼酸酯)脲中间体e偶合，得到中间体c。类似于方案1中的条件，可以将中间体c进一步转化成式(ii)的化合物。可选地，按照方案2的方法，通过使用未保护的中间体d的变体，可以直接制备式(ii)的化合物。
方案2
中间体c也可以如方案3示例制备。在合适的条件下，比如采用pdcl2(dppf)和cs2co3，芳基溴f可以与硼酸酯中间体b偶合，得到中间体g，然后其可以与合适取代的异氰酸酯偶合，得到脲中间体c。可选地，采用合适的试剂比如三光气，可以将中间体g转化成异氰酸酯，然后与合适取代的胺偶合，得到脲中间体c。类似于方案1中的条件，可以将中间体c进一步转化成式(ii)的化合物。
方案3
也可以如方案4示例制备中间体c。采用合适的试剂比如dppa，可以将合适取代的酸h转化成异氰酸酯，然后与合适取代的胺偶合，得到脲中间体c。类似于方案1中的条件，可以将中间体c进一步转化成式(ii)的化合物。
方案4
可以如方案5示例制备式(iii)的化合物。合适取代的羟基吡啶i可以与硝基化合物j偶合，得到醚，然后在合适的条件下，比如采用在甲醇中的锌，其可以被还原，得到苯胺中间体k。中间体k可以与合适取代的异氰酸酯偶合，或者用合适的试剂比如三光气转化成异氰酸酯，然后与合适取代的胺偶合，得到脲中间体l。对甲氧基苄基(pmb)或苄基(bn)部分的脱保护可以在h2气氛下或在酸性条件下(比如采用tfa或hcl)在钯碳的存在下实现，得到式(iii)的化合物。
方案5
试验例
下述实施例说明本发明。这些实施例并非旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的特定的实施方案，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种变化和修饰。除非另有说明，否则试剂是市售可获得的或根据文献中的方法制备的。在描述方法、方案和实施例时使用的符号和惯例与当代科学文献例如thejournaloftheamericanchemicalsociety或thejournalofbiologicalchemistry中使用的那些一致。
在实施例中∶
化学位移是以百万分率(ppm)单位表示。偶合常数(j)的单位是赫兹(hz)。分裂模式描述了表观多重性(apparentmultiplicities)，且被称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
快速柱色谱在硅胶上进行。
所使用的命名程序是acdlabs11.0namebatch,acdiupac,or
缩写
ac2o乙酸酐
acoh乙酸
bh3·dms硼烷二甲基硫复合物
bh3·thf硼烷四氢呋喃复合物
bn苄基
boc2o二-叔丁基二碳酸酯
cdcl3氯仿-d
cd3od甲醇-d4
cs2co3碳酸铯
dast二乙氨基三氟化硫
dcm二氯甲烷
dibal-h二异丁基氢化铝
diea二异丙基乙胺
dmap4-二甲基氨基吡啶
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso-d6二甲亚砜-d6
dppa二苯基磷酰基叠氮化物
ea乙酸乙酯
edc1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
es-lcms电喷雾液相色谱-质谱
eti碘乙烷
et3n三乙胺
etoh乙醇
g克
h小时
h2氢气
hatuo-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
hbr溴化氢
hcl盐酸
h2o水
h2o2过氧化氢
hobt羟基苯并三唑
hplc高效液相色谱
h3po2次膦酸
h2so4硫酸
invacuo在真空下
k2co3碳酸钾
koac乙酸钾
koh氢氧化钾
lah氢化铝锂
lcms液相色谱-质谱
lioh氢氧化锂
lioh·h2o氢氧化锂水合物
m-cpba间-氯过氧苯甲酸
mecn乙腈
mei碘代甲烷
memgbr溴化甲基镁
meoh甲醇
mg毫克
mgso4硫酸镁
min分钟
ml毫升
mmol毫摩尔
n2氮气
nabh4硼氢化钠
nabh(oac)3三乙酰氧基硼氢化钠
na2co3碳酸钠
nah氢化钠
nahco3碳酸氢钠
nai碘化钠
naio4高碘酸钠
nano2亚硝酸钠
naoet乙醇钠
naoh氢氧化钠
na2so4硫酸钠
nbsn-溴代琥珀酰亚胺
n-buli正丁基锂
nh4cl氯化铵
(nh4)hco3碳酸氢铵
nh4oac乙酸铵
nh4oh氢氧化铵
nisn-碘琥珀酰亚胺
nmr核磁共振
pd/c钯碳
pdcl2(dppf)1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)
pdcl2(pph3)2双(三苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)
pd2(dba)3三(双亚苄基丙酮)双钯(0)
pe石油醚
pmb对-甲氧基苄基
pocl3三氯氧磷
rt室温
sncl2·h2o氯化锡(ii)水合物
socl2亚硫酰氯
tbme叔丁基甲基醚
tbs叔丁基二甲基甲硅烷基
tbscl叔丁基二甲基甲硅烷基氯
tfa三氟乙酸
tfaa三氟乙酸酐
thf四氢呋喃
tlc薄层色谱
中间体的制备
中间体1：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶
步骤1：3-溴-5-乙氧基吡啶
在25℃下，搅拌5-溴吡啶-3-醇(70g,402mmol)、k2co3(111g,805mmol)和eti(69.0g,443mmol)在dmf(700ml)中的溶液16小时。然后，浓缩该混合物，用水稀释，用dcm(2×200ml)萃取，经na2so4干燥并浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡(53g,218mmol,产率54.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.19-8.17(m,2h),7.60-7.59(m,1h),4.13-4.07(m,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z202(m+h)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
经30分钟，向在0℃下3-溴-5-乙氧基吡啶(53g,262mmol)在dcm(200ml)中的溶液中慢慢地加入m-cpba(67.9g,393mmol)。在搅拌得到的溶液15小时之后，将该混合物用nas2o3溶液洗涤，并用dcm(2×300ml)萃取，经na2so4干燥，并浓缩有机相，得到3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g,165mmol,62.9％yield):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.19-8.18(m,1h),8.08-8.07(m,1h),7.50-7.49(m,1h),4.17-4.15(d,j＝8.8hz,2h),1.43(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z217(m+h)。
步骤3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
经30分钟，向在0℃下3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g,183mmol)在dcm(200ml)中的溶液中慢慢地加入pocl3(159ml,1701mmol)。然后，使得到的溶液升温至45℃15小时。浓缩该混合物，并用dcm(2×200ml)萃取，经na2so4干燥并浓缩，得到5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(30g,60.9mmol,产率33.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00-7.99(d,j＝2.0hz,1h),7.65-7.64(d,j＝2.0hz,1h),4.17-4.12(m,2h),1.44(t,j＝7.0hz,2h)；es-lcmsm/z235(m+h)。
步骤4：5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在0℃下，向(4-甲氧基苯基)甲醇(16.71g,121mmol)在dmf(200ml)中的混合物中加入nah(3.96g,165mmol)。在搅拌该混合物30分钟之后，向上述混合物中加入5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g,110mmol)，并在80-90℃下，搅拌该混合物12小时。用h2o(20ml)淬灭该混合物，用dcm(2×200ml)萃取，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并经由柱色谱(10％ea/90％pe,360g硅胶柱)纯化。合并通过tlc(ea/pe＝5:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分，并浓缩，得到白色固体的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(36g,74.5mmol,产率67.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.36-7.31(m,3h),6.89-6.87(m,2h),5.27(s,2h),4.05-4.00(m,2h)3.77(s,3h),2.37(d,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z338(m+h)。
步骤5：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在20℃下，在n2下，向搅拌的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(10g,29.6mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.26g,32.5mmol)和koac(7.25g,73.9mmol)在1,4-二噁烷(250ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(1.082g,1.478mmol)。在100℃下，搅拌反应混合物3小时。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化。合并通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分，并浓缩，得到白色固体的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(9.2g,23.88mmol,产率81.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),7.33(s,1h),6.88-6.85(m,2h),5.45(s,2h),4.11-4.06(m,2h),3.78(s,3h),1.43(t,j＝7.0hz,3h),1.33(s,12h)；es-lcmsm/z386.0(m+h)。
中间体2：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
步骤1：(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
在25℃下，搅拌4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酸(15g,73.1mmol)、hobt(14.56g,95mmol)、edc(16.82g,88mmol)、et3n(20.38ml,146mmol)、1-乙基-哌嗪(8.35g,73.1mmol)在dcm(200ml)中的混合物2小时。向该混合物中加入dcm(200ml)，然后用h2o、2mol/lnaoh(2×150ml)和盐水洗涤。经na2so4干燥有机层并浓缩，得到黄白色固体的(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(20g,65.2mmol,产率89.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.92(d,j＝2.4hz,1h),6.79(dd,j＝2.0,8.0hz,1h),3.99(s,2h),3.84-3.76(m,2h),3.25-3.23(m,2h),2.50-2.39(m,4h),2.33-2.31(m,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z302(m+h)。
步骤2：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
向(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(20g,66.4mmol)在thf(500ml)中的混合物中滴加bh3·dms(19.91ml,199mmol)。然后，在80℃下搅拌该混合物4小时。通过加入meoh淬灭该混合物，然后浓缩。通过在硅胶上的硅胶柱色谱(pe:ea＝2：1，rf＝0.35)纯化残余物，得到白色固体的4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(14g,46.0mmol,产率69.4％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝2.8hz,1h),6.79(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),3.76(s,2h),3.53(s,2h),2.45-2.39(m,8h),1.08(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z288(m+h)。
中间体3：4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：3-甲基氧杂环丁烷-3-醇
向冷却至0℃的氧杂环丁烷-3-酮(8g，111mmol)在thf(300ml)中的混合物中滴加memgbr(74.0ml,222mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。用nh4cl(aq.)淬灭该混合物。过滤沉淀物，并用dcm洗涤。浓缩滤液，得到浅黄色油状物的3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(7.5g,85mmol,产率77％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.61(d,j＝6.4hz,2h),4.46(d,j＝7.2hz,2h),2.31(s,1h),1.56(s,3h)。
步骤2：3-甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)氧杂环丁烷
向1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(10g,47.8mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(3.51ml,47.8mmol)在mecn(100ml)中的混合物中加入cs2co3(46.7g,143mmol)。在80℃下，搅拌该混合物10小时。过滤该混合物。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝20:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的3-甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)氧杂环丁烷(10g,35.8mmol,产率74.8％):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝2.8hz,1h),8.36(dd,j＝2.8,9.2hz,1h),6.50(d,j＝9.2hz,1h),4.98(d,j＝6.8hz,2h),4.67(d,j＝7.6hz,2h),1.84(s,3h)；es-lcmsm/z278(m+h)。
步骤3：4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
在40℃下，在h2气氛(50psi)下，氢化3-甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基)氧杂环丁烷(10g,36.1mmol)和pd/c(0.384g,3.61mmol；10％)在meoh(50ml)中的反应混合物20小时。浓缩该混合物，得到褐色油状物的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(8.5g,34.1mmol,产率95％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.92(d,j＝2.8hz,1h),6.72(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),6.35(d,j＝8.4hz,1h),4.95(d,j＝6.4hz,2h),4.52(d,j＝7.2hz,2h),3.60(s,2h),1.68(s,3h)；es-lcmsm/z248(m+h)。
中间体4：1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
向在20℃下搅拌的4-溴-2-氟苯胺(40g,211mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(64.1g,253mmol)和koac(41.3g,421mmol)在1,4-二噁烷(500ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(7.70g,10.53mmol)。在100℃下搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩溶液，得到2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(44g,158mmol,产率74.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.40(m,2h),6.75-6.71(m,1h),1.30(s,j＝3.6hz,12h)；es-lcmsm/z238.1(m+h)。
步骤2：2-(3-氟-4-异氰酰基(isocyanato)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)
向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg,2.109mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入三光气(250mg,0.844mmol)。在60℃下，搅拌该混合物30分钟。蒸发残余物，得到2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(500mg,1.616mmol,产率77％)；es-lcmsm/z296.1(m+meoh+h)。
步骤3：1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(500mg,1.901mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(517mg,2.091mmol)和et3n(0.530ml,3.80mmol)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。将该混合物浓缩，并通过制备tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)纯化，得到浅黄色固体的1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(500mg,0.980mmol,产率51.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(t,j＝8.0hz,1h),7.77-7.76(dj＝2.8hz,1h),7.55-7.52(m,1h),7.49-7.47(m,1h),7.42-7.38(m,1h),6.62-6.60(d,j＝8.8hz,1h),4.91-4.89(d,j＝6.0hz,2h),4.63-4.61(d,j＝7.6hz,2h),1.71(s,3h),1.33(s,12h)；es-lcmsm/z511.2(m+h)。
中间体5：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
步骤1：6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
搅拌脲(50g,833mmol)、3-氧代丁酸乙酯(119g,916mmol)在三乙氧基甲烷(136g,916mmol)中的溶液28小时，同时在n2气氛下，在80℃下蒸馏出etoh。接着，将该混合物冷却至20℃，并加入etoh(800ml)，向上述混合物中加入在etoh(500ml)中的naoet(85g,1249mmol)，并在80℃下搅拌该混合物2小时，将该混合物冷却至20℃，接着加入水(400ml)，在20-30℃下加入acoh(60ml)，然后过滤该混合物，用水(200ml)洗涤固体，之后干燥，得到6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(70g,384mmol,产率46.2％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),2.64(s,3h),1.35(t,j＝7.2hz,3h)；lcmsm/z183.2(m+h).
步骤2：2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(62g,340mmol)的溶液中慢慢地加入pocl3(496g,3233mmol)。在80℃下，搅拌反应混合物12小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.7)发现包含产物的所有级分都合并，并浓缩，得到黄色固体的2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(9g,44.9mmol,产率13.18％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),4.41(q,j＝7.2hz,2h),2.82(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。
步骤3：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(6.34g,16.45mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(3g,14.95mmol)和cs2co3(9.74g,29.9mmol)在1,4-二噁烷(20ml)和水(6.67ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.547g,0.748mmol)。在110℃下，加热反应容器2小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1，5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(6g,14.17mmol,产率95％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.15(s,1h),8.90(s,1h),8.10(m,1h),7.45(d,j＝8.8hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),5.50(s,2h),4.45-4.37(m,2h),4.20-4.15(m,2h),3.80(s,3h),2.90-2.81(m,3h),1.48(t,j＝6.8hz,3h),1.42(t,j＝7.2hz,3h)；lcmsm/z424.1(m+h)。
步骤4：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(6g,14.17mmol)在thf(20ml)中的溶液中一次性加入lioh·h2o(11.34ml,28.3mmol)。在60℃下，搅拌该反应混合物12小时。然后，将该溶液浓缩，并用浓hcl中和至ph＝7.0，同时搅拌。接着，过滤溶液，并用水(10ml)洗涤滤饼。在真空中干燥滤饼，得到黄白色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(4g,10.12mmol,产率71.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.89(s,1h),8.73(s,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),5.39(s,2h),4.16(q,j＝6.8hz,2h),3.78(s,3h),2.76(s,3h),1.43(t,j＝6.8hz,3h)；lcmsm/z396.1(m+h)。
中间体6:2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
步骤1：2-氯-4-乙氧基吡啶
在0℃下，向2-氯-4-硝基吡啶(170g,1070mmol)在thf(2l)中的混合物中慢慢地加入naoet(109.45g,1610mmol)。在25℃下，搅拌该混合物12小时。lcms和tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)显示反应完成。过滤该混合物，并在真空中除去大部分滤液的溶剂。用ea(800ml×3)萃取残余物，并用饱和的nacl溶液(1l)洗涤有机层，经na2so4干燥并浓缩，得到呈固体的2-氯-4-乙氧基吡啶(157g,1.0mol,产率92％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.15(d,j＝6.0hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.91-6.89(m,1h),4.16-4.14(m,2h),1.41-1.38(m,3h)；es-lcmsm/z158(m+h)。
步骤2：5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶
将固体2-氯-4-乙氧基吡啶(100g,0.63mol)慢慢地加入到h2so4(500ml)中。然后，在室温下，将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(124.2g,0.70mol)加入到上述混合物中。在80℃下，搅拌该混合物3小时。tlc(pe/ea＝10:1，rf＝0.5)显示反应完成。将反应混合物倾倒入冰-水(2l)中，并用ea(1l×3)萃取。将有机层用饱和的na2co3溶液(1l×2)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。在硅胶柱色谱(pe/ea＝60:1-30:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(60.9g,0.26mol,产率40％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.31(s,1h),7.14(s,1h),4.32-4.10(m,2h),1.58-1.35(m,3h)；es-lcmsm/z237(m+2)。
步骤3：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在室温下，向5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(75g,317.1mmol)在甲苯(500ml)中的混合物中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(52.6g,380.6mmol)、koh(35.6g,634.3mmol)和18-冠-6(8.4g,31.2mmol)。在120℃下，搅拌该反应混合物2小时。将该混合物分配在2-甲氧基-2-甲基丙烷(500ml)和盐水(800ml)之间。浓缩有机层。通过柱(pe/ea＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(72.2g,221mmol,产率70％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.05(s,1h),7.33(d,j＝8.8hz,2h),6.90-6.84(m,2h),6.38(s,1h),5.20(s,2h),4.16-4.05(m,2h),3.77(s,3h),1.43(q,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z338(m+2h)。
步骤4：6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
搅拌脲(50g,833mmol)、3-氧代丁酸乙酯(119g,916mmol)在三乙氧基甲烷(136g,916mmol)中的溶液28小时，同时在80℃下，在n2气氛下蒸馏出etoh。然后，将该混合物冷却至20℃，并加入etoh(800ml)，向上述混合物中加入在etoh(500ml)中的naoet(85g,1249mmol)，并在80℃下搅拌该混合物2小时，将该混合物冷却至20℃，接着加入水(1l)，在20℃-30℃下加入acoh(60ml)，然后过滤该混合物，用水(200ml)洗涤固体，干燥，得到6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(70g,384mmol,产率46.2％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),2.64(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)；lcmsm/z183.1(m+h)。
步骤5：2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的6-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(62g,340mmol)的溶液中慢慢地加入pocl3(496g,3233mmol)。在80℃下，搅拌反应混合物12小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.7)发现包含产物的所有级分都合并，并浓缩，得到黄色固体的2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(9g,44.9mmol,产率13.18％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),2.82(s,3h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z201.1(m+h).
步骤6：4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向在-70℃下，在n2下搅拌的5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g,14.78mmol)在thf(25ml)中的溶液中，在1分钟期间，分批加入n-buli(6.51ml,16.26mmol)。在-70℃下，搅拌该反应混合物1小时。然后，在-70℃下，向溶液中加入在thf(1ml)中的2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.03g,16.26mmol)，同时搅拌。在-70℃下，搅拌该溶液1小时。向所述混合物中加入饱和的nh4cl溶液。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。得到4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4g,10.38mmol,产率70.2％)。tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.2):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.37(d,j＝8.6hz,2h),6.89(d,j＝8.6hz,2h),6.13(s,1h),5.30(s,2h),4.00-3.97(m,2h),3.80(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.33(s,12h)；es-lcmsm/z386.1(m+h)。
步骤7：2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.99g,12.96mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(2g,9.97mmol)和cs2co3(6.50g,19.94mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(5.00ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.365g,0.498mmol)。在110℃，加热反应容器2小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(20％ea:80％pe,60g硅胶柱)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(3.5g,8.27mmol,产率83％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),8.59(s,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),6.32(s,1h),5.36(s,2h),4.45-4.39(m,2h),4.13-4.05(m,2h),3.81(s,3h),2.87(s,3h),1.44-1.36(m,6h)；es-lcmsm/z424.0(m+h)。
步骤8：2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(3.5g,8.27mmol)在thf(10ml)中的溶液中一次性加入在h2o(6.61ml16.53mmol)中的lioh。将反应混合物加热至50℃12小时。然后，浓缩该溶液，并用浓hcl中和至ph＝7.0，同时搅拌。然后，在真空中浓缩该溶液，得到2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.86(s,1h),8.27(s,1h),7.38(d,j＝8.6hz,2h),6.91(d,j＝8.6hz,2h),5.31(s,2h),4.15-4.08(m,2h),3.79(s,3h),2.75(s,3h),1.33(t,j＝6.9hz,3h)；lcmsm/z:396.1(m+h)。
中间体7：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
步骤1：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的二异丙胺(8.00ml,57.1mmol)在thf(300ml)中的混合物中滴加n-buli(24.60ml,61.5mmol)。在0℃下，搅拌该混合物1小时。然后，向冷却至-30℃的该混合物中加入异丁酸乙酯(6.12g,52.7mmol)在thf(2ml)中的溶液。在-30℃下，搅拌该混合物1小时。在-30℃下，向该混合物中加入1-(溴乙基)-2-(三氟甲基)苯(10.5g,43.9mmol)在thf(5ml)中的溶液。在-30℃下，搅拌该整个混合物3小时，然后在25℃下搅拌12小时。用nh4cl(aq)淬灭该混合物，并用ea萃取。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱(pe/ea＝200:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g,35.3mmol,产率80.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),4.17(q,j＝7.2hz,2h),3.14(s,3h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),1.18(s,6h)；es-lcmsm/z275(m+h)。
步骤2：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃下的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g,36.5mmol)在h2so4(5ml,94mmol)中的溶液中分批加入硝基过酸钾(potassiumnitroperoxousacid)(4.05g，40.1mmol)。在0℃下，搅拌该混合物30分钟。将该混合物倾倒入冰-水中，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到黄色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g,24.54mmol,产率67.3％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.59(d,j＝2.4hz,1h),8.47(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),5.97-5.83(m,2h)；es-lcmsm/z320(m+h)。
步骤3：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
使用h-cube(设定：50℃，50psi，24h)氢化2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g,26.6mmol)和pd/c(0.283g,2.66mmol)在meoh(50ml)中的反应混合物。过滤混合物，并浓缩滤液。在硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1，rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并并浓缩，得到黄白色固体的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(7g,22.42mmol,产率84.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝2.4hz,1h),6.71(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),4.15(q,j＝6.8hz,2h),3.00(s,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),1.14(s,6h)；es-lcmsm/z290(m+h)。
中间体8：2-(苄氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶
步骤1：4-乙氧基吡啶1-氧化物
向4-硝基吡啶1-氧化物(50g,357mmol)在thf(500ml)中的混合物中加入naoet(48.6g,714mmol)。在25下，搅拌该混合物16小时。浓缩反应残余物。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝25:1)纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝25:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到暗红色固体的4-乙氧基吡啶1-氧化物(25g,162mmol,产率45.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20-8.18(m,2h),7.11-7.10(m,2h),4.21-4.15(m,2h),1.42(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z140.0(m+h)。
步骤2：4-乙氧基吡啶-2-醇
将4-乙氧基吡啶1-氧化物(5g,35.9mmol)在ac2o(36.7g,359mmol)中的混合物加热回流4小时。然后，在真空下除去溶剂，将残余物溶于meoh(25ml)和h2o(25ml)中，并在25℃下搅拌16小时。浓缩该混合物。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝10:1)上纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到暗黄色固体的4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g,16.17mmol,产率45.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.28(d,j＝7.6hz,1h),6.07(d,j＝3.2,7.2hz,1h),5.86-7.85(d,j＝2.4hz,1h),4.06-4.01(m,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z140.0(m+h)。
步骤3：4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇
向4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g,17.97mmol)在dmf(30ml)中的混合物中加入nis(4.04g,17.97mmol)。在80℃下，搅拌该混合物16小时。浓缩该混合物，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化，得到黄色固体的4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(1.2g,4.30mmol,产率23.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.70(s,1h),5.92(s,1h),4.15-4.10(m,2h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z265.8(m+h)。
步骤4：2-(苄氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶
向4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(800mg,3.02mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入(溴甲基)苯(619mg,3.62mmol)和碳酸银(1665mg,6.04mmol)。在70℃下，搅拌该混合物16小时。过滤反应残余物，并浓缩滤液。将该混合物用h2o稀释，并用dcm萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到2-(苄氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(800mg,1.915mmol,产率63.4％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),7.45-7.43(m,2h),7.38-7.36(m,3h),6.22(s,1h),5.33(s,2h),4.12-4.07(m,2h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z355.9(m+h)。
中间体9：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
步骤1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
向冷却至-78℃的mecn(3.32ml,97mmol)在thf(300ml)中的混合物中加入n-buli(56.4ml,141mmol)。在-30℃下，搅拌该混合物30分钟。然后，向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(15g,88mmol)。在25℃下，搅拌该混合物10小时。用nh4cl水溶液淬灭该混合物，并用dcm/meoh(10:1)萃取。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(5g,27.9mmol,产率31.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.75(s,2h),1.41(s,6h)。
步骤2：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺
向冷却至0℃的盐酸羟胺(3.10g,44.7mmol)在h2o(25ml)中的混合物中加入nahco3(3.94g,46.9mmol)以调节ph＝7.5。然后，向该混合物中加入5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4g,22.33mmol)在meoh(25ml)中的溶液。在65℃下，搅拌该混合物15小时。在冷却之后，用浓hcl酸化该混合物至ph＝1.0，然后回流2小时。在冷却之后，用4mnaoh中和该混合物至ph＝8.0。用dcm/meoh(10:1)萃取该混合物。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩，得到白色固体的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(2g,9.06mmol,产率40.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.78(s,1h),3.93(s.,2h),1.51(s,6h)；es-lcmsm/z195(m+1)。
中间体10：3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1：4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑
将4-甲基-1h-咪唑(1.178g,14.35mmol)在dmf(15ml)中的悬浮液加入到1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)(2g,9.56mmol)在dmf(15ml)中的溶液中。加入cs2co3(6.23g,19.13mmol)，并在80℃下，搅拌该混合物8小时。将该混合物冷却至室温，然后浓缩溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑(800mg,2.95mmol,产率30.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.61-8.78(m,1h),8.44-8.51(m,1h),8.31-8.39(m,2h),7.55(s,1h),2.27(s,3h)；es-lcmsm/z272.0(m+h)。
步骤2：3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
将4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑(800mg,2.95mmol)在meoh(15ml)中的悬浮液加入到pd/c(5.02μl,0.078mmol)在meoh(15ml)中的悬浮液中。在h2气氛下，将该混合物置于25℃下5小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到白色固体的3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(321.83mg,1.334mmol,产率86.0％)。tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.3):1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.98(s,1h),7.24(s,1h),7.02–6.76(m,3h),2.31-2.17(m,3h)；es-lcmsm/z242.1(m+h)。
中间体11：4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯
向冷却至0℃的2-甲基丙二酸二乙酯(4.37g,25.1mmol)在thf(100ml)中的溶液中加入nah(1.506g,37.7mmol)。在0℃下，搅拌该混合物0.5小时。向该混合物中加入1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(5g,20.92mmol)，并在25℃下，搅拌该混合物10小时。tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)显示起始物质消失。用h2o(50ml)淬灭该混合物，并用ea(100ml×2)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝50:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯(4g,8.02mmol,产率38.3％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.34-7.27(m,1h),7.27-7.21(m,1h),4.26-4.14(m,4h),3.53(s,2h),1.30-1.21(m,9h)；es-lcmsm/z:333.2(m+h)。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯
向冷却至0℃的2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯(4g,12.04mmol)在h2so4(15ml,281mmol)中的溶液中分批加入硝基过酸钾(potassiumnitroperoxousacid)(1.339g，13.24mmol)。在0℃下，搅拌该混合物5分钟。将该混合物倾倒入冰-水(100ml)中，用ea(100ml×2)萃取。将有机层用饱和的na2co3(100ml×2)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到黄色固体的2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)丙二酸二乙酯(4.5g,10.00mmol,产率83％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.50(s,1h),8.27(s,1h),7.57(s,1h),4.19(s,4h),3.58(s,2h),1.31(s,3h),1.22(d,j＝3.2hz,6h)；es-lcmsm/z:378.1(m+h)。
步骤3：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯
在25℃下，在h2气氛下，搅拌2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)丙二酸酯(4.5g,11.93mmol)和pd/c(0.127g,1.193mmol)在meoh(200ml)中的反应混合物5小时。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到褐色油状物的2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.1g,9.67mmol,产率81％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ＝7.03-6.93(m,2h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),4.21(q,j＝6.8hz,4h),3.36(s,2h),1.26(t,j＝7.2hz,6h),1.20(s,3h)；es-lcmsm/z:348.1(m+h)。
步骤4：2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯
在110℃下，搅拌2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.1g,11.80mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.55g,35.4mmol)和cs2co3(26.9g,83mmol)在dmf(50ml)中的混合物12小时。浓缩该混合物。将残余物加入到dcm(150ml)中并过滤。将滤液用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到黄色油状物的2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(3g,3.83mmol,产率32.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ＝7.45-7.30(m,4h),7.25(d,j＝1.6hz,1h),6.36(s,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),3.82(s,2h),1.52(s,6h),1.46(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z:588.1(m+h)。
步骤5：2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
向冷却至0℃的2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.3g,7.32mmol)在thf(100ml)中的混合物中分批加入lah(1.111g,29.3mmol)。在25℃下，搅拌该混合物10小时。用15％naoh(aq,40ml)淬灭该混合物。经na2so4干燥该混合物。在过滤之后，浓缩滤液。在硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.35)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(3g,6.45mmol,产率88％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ＝7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),6.89-6.83(m,3h),6.73(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),4.23(s,2h),3.80-3.72(m,4h),3.34(s,1h),2.67(s,2h),0.63(s,3h)；es-lcmsm/z:406.1(m+na)。
步骤6：n-(4-甲氧基苄基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向冷却至0℃的2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(3g,7.82mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入n-buli(4.69ml,11.74mmol)，并搅拌0.5小时。然后，向该混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.238g,11.74mmol)，并在25℃下搅拌1小时。然后，向该混合物中加入另外的n-buli(4.69ml,11.74mmol)，并在60℃下搅拌2小时，接着在25℃下搅拌10小时。用nh4cl(aq.,50ml)淬灭该混合物，并用ea(100ml×2)萃取。将有机层浓缩。在.硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄白色固体的n-(4-甲氧基苄基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(1g,1.888mmol,产率24.13％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.30-7.22(m,2h),6.94-6.80(m,4h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),4.65(d,j＝5.6hz,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),4.24(s,2h),3.85-3.76(m,3h),2.92(s,2h),1.33(s,3h)；es-lcmsm/z388.0(m+na)。
步骤7：4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
在n2下，向n-(4-甲氧基苄基)-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(1g,2.74mmol)在meoh(50ml)中的混合物中加入pd/c(0.291g,2.74mmol)。在h2气氛下(50psi,50℃,2h)，搅拌该混合物。过滤该混合物，并浓缩滤液，产率浅黄色油状物的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.788mmol,产率65.3％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.97(s,1h),6.90(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝7.6hz,1h),4.65(d,j＝5.2hz,2h),4.29(d,j＝5.2hz,2h),2.93(s,2h),1.59(s,2h),1.32(s,3h)；es-lcmsm/z246.1(m+h)。
中间体12：1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃下，向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,12.26mmol)的混合物中加入硝酸(1.644ml,36.8mmol)和h2so4(12.03g,123mmol)。然后，在25℃下，搅拌该混合物16小时。然后，使该混合物升温至60℃5小时，冷却，并加入150g的冰。用ea(2×100ml)萃取该混合物，并用h2o(100ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩得到褐色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.2g,8.99mmol,产率73.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.91(d,j＝2.43hz,1h),9.42(d,j＝2.43hz,1h)；es-lcmsm/z209.0(m+h)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g,9.61mmol)的混合物中加入socl2(21.04ml,288mmol)和dmf(0.074ml,0.961mmol)。然后，在80℃下搅拌该混合物16小时。浓缩该混合物，用ea(2×100ml)萃取，并用h2o(100ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到褐色固体的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g,5.30mmol,产率55.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.91(d,j＝2.43hz,1h),9.42(d,j＝2.43hz,1h)。
步骤3：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g,8.83mmol)在acoh(10ml)中的混合物中一次性加入铁(2.465g,44.1mmol)。在80℃下，搅拌该混合物15分钟。将该混合物过滤并浓缩，然后用naoh水溶液洗涤并用ea萃取。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝8:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1g,4.58mmol,产率51.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.06(s,1h),7.86(d,j＝8.60hz,1h),7.53(d,j＝8.60hz,1h),7.46-7.26(m,5h),4.16-4.11(m,2h),3.81(s,2h),1.47(t,j＝6.62hz,3h)；es-lcmsm/z197.0(m+h)。
步骤4：1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮
向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg,1.018mmol)在meoh(3ml)中的混合物中加入6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg,1.018mmol)nahco3(171mg,2.035mmol)和pdcl2(dppf)(74.5mg,0.102mmol)。在微波下，在110℃下，在n2气氛下搅拌该混合物30分钟。然后，过滤该反应残余物，并通过meoh洗涤固体。接着，将6mhcl加入到该溶液中，在室温下搅拌1小时，然后浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.6)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(120mg,0.500mmol,产率49.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.10(d,j＝2.43hz,1h),7.30(d,j＝2.43hz,1h),2.56(s,3h)；es-lcmsm/z205.0(m+h)。
中间体13：4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：n,n-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向在20℃下，在n2下搅拌的4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g,42.5mmol)、二甲胺盐酸盐(4.51g,55.3mmol)和et3n(17.78ml,128mmol)在dcm(150ml)中的溶液中一次性加入hatu(19.41g,51.0mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物2小时。然后，将溶液分配在dcm和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到n,n-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(10g,25.2mmol,产率59.2％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf0.6):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝1.8hz,1h),8.46(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),2.79(s,6h)；es-lcmsm/z263.0(m+h)。
步骤2：4-氨基-n,n-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向在20℃下，在n2下搅拌的n,n-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(10g,25.2mmol)在meoh(100ml)中的溶液中一次性加入pd/c(1g,9.40mmol)。在20℃下，在h2气氛下，搅拌反应混合物12小时。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液，得到4-氨基-n,n-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.3g,23.59mmol,产率94.0％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(d,j＝8.2hz,1h),6.90(s,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),3.95(br.s.,2h),3.08(s,3h),2.80(s,3h)；es-lcmsm/z233.0(m+h)。
步骤3：4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的4-氨基-n,n-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.3g,23.59mmol)在thf(100ml)中的溶液中滴加bh3·dms(11.20ml,118mmol)。在80℃下，搅拌该反应混合物2小时。向该溶液中加入meoh，然后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝30:1)纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1，rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(4g,18.33mmol,产率78.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.67(d,8.0hz,1h),4.57(s,2h),2.96(s,6h)；es-lcmsm/z219.2(m+h)。
中间体14：2-(4-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯
步骤1：4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
向2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(4g,22.33mmol)在dmf(60ml)中的混合物中加入nbs(4.77g,26.8mmol)，将其在20℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩，得到粗产物，并分配在乙酸乙酯(50ml×3)和饱和的nahco3(30ml×3)溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，没有纯化，得到呈褐色固体的4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(4.8g,17.80mmol,产率80.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.35(d,j＝10.6hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h)；es-lcmsm/z259.0,260.0(m+h)。
步骤2：(4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(3g,11.13mmol)在thf(30ml)中的混合物中加入boc2o(3.88ml,16.69mmol)和dmap(2.039g,16.69mmol)。在20℃下，搅拌该混合物12小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝10:1,rf＝0.5)纯化，得到呈无色油状物的(4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g,7.53mmol,产率67.7％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.82(dd,j＝8.60,4.63hz,2h),1.42(s,9h)。
步骤3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在n2气氛下，向(4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4g,9.72mmol)在meoh(15ml)中的混合物中加入pdcl2(dppf)(0.711g,0.972mmol)和et3n(2.71ml,19.43mmol)。在60℃下，在50psi的co气氛下，搅拌该混合物12小时。tlc(pe/etoac＝10:1,rf＝0.3)显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝10:1，rf＝0.3)纯化，得到呈无色油状物的4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.8g,7.71mmol,产率79.0％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.58(d,j＝11.0hz,1h),6.90(br.s.,1h),3.90(s,3h),1.53(s,9h)。
步骤4：(2-氟-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，在n2气氛下，向4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.8g,7.71mmol)在dcm(50ml)中的混合物加入dibal-h(23.14ml,23.14mmol)。在-78℃下，搅拌该混合物1小时。用水(20ml)淬灭该反应。将该混合物分配在dcm(50ml×3)之间，用饱和的盐水(30ml×3)溶液洗涤。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的(2-氟-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,6.05mmol,产率78.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.36-8.16(m,1h),7.49(d,j＝11.9hz,1h),4.72(s,2h),1.53(s,9h)。
步骤5：4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯
在-78℃下，向(2-氟-4-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,6.05mmol)在dcm(30ml)中的混合物中加入三乙胺(1.225g,12.11mmol)和甲磺酰氯(1.040g,9.08mmol)。在-78℃下，搅拌该混合物0.5小时。将该混合物用dcm(40ml×3)萃取，用饱和的盐水(30ml×3)溶液洗涤。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色固体的粗4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(2.5g,4.84mmol,产率80.0％)：1hnmr(methanol-d4,400mhz)δ8.69(d,j＝7.5hz,1h),7.49(d,j＝11.9hz,1h),4.62(s,2h),3.42(s,3h),1.55ppm(s,9h)。
步骤6：(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(2.5g,4.84mmol)在mecn(50ml)中的混合物加入k2co3(2.007g,14.52mmol)和2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.756g,5.81mmol)，将其在50℃下搅拌2小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，并分配在乙酸乙酯(50ml×3)和饱和的nahco3(30ml×3)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物的(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,4.56mmol,产率94.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.30-8.20(m,1h),7.53(s,1h),3.68(t,j＝6.2hz,2h),3.60(s,2h),2.70-2.44(m,10h),1.53(s,9h)；es-lcmsm/z422.3(m+h)。
步骤7：
2-(4-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯
向(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,4.56mmol)在dcm(50ml)中的混合物中加入吡啶(1.802g,22.78mmol)、dmap(0.557g,4.56mmol)和乙酸酐(2.326g,22.78mmol)。在20℃下，搅拌该混合物12小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，并分配在乙酸乙酯(30ml×3)和饱和的nahco3(20ml×3)溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，通过柱(dcm∶meoh＝20:1，rf＝0.5)纯化，得到呈褐色油状物的2-(4-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(2.4g,4.14mmol,产率91.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.31-8.19(m,1h),7.55(d,j＝11.9hz,1h),4.24(t,j＝5.5hz,2h),3.62(s,2h),2.78-2.67(m,6h),2.56(br.s.,4h),2.05(s,3h),1.53(s,9h)；es-lcmsm/z464.3(m+h)。
步骤8：2-(4-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯
向2-(4-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(2.4g,4.30mmol)在二氯甲烷(dcm)(20ml)中的混合物中加入氯化氢、甲醇(溶剂合物)(10.75ml,4n,43.0mmol)，在20℃下搅拌1小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到呈黄色的固体粗产物2-(4-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)-苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(1.8g,3.72mmol,产率86.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.90(d,j＝5.3hz,1h),8.16-8.12(m,1h),4.48-4.44(m,2h),4.43-4.31(m,2h),3.85-3.67(m,4h),3.67-3.57(m,4h),3.46(br.s.,2h),2.12(d,j＝1.3hz,3h)；es-lcmsm/z364.2(m+h)。
中间体15：2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
步骤1：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-氯吡啶
向((2-溴乙氧基)甲基)苯(4.54g,21.11mmol)在dmf(40ml)中的混合物中加入5-溴-2-氯吡啶-3-醇(4g,19.19mmol)，将其在60℃下搅拌12小时。用水(50ml)稀释该混合物。将该混合物用etoac(50ml×3)萃取并浓缩，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝10:1,rf＝0.5)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-氯吡啶(6.5g,17.36mmol,产率90％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.01(s,1h),7.73(s,1h),7.43-7.15(m,5h),4.61(s,2h),4.30-4.27(m,2h),3.91-3.82(m,2h)；es-lcmsm/z342.0,344.0(m+h)。
步骤2：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
向3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-氯吡啶(6g,17.5mmol)在甲苯(60ml)中的混合物中加入氢氧化钾(1.965g,35.0mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(2.90g,21.01mmol)和18-冠-6(0.463g,1.751mmol)。在120℃下，搅拌该混合物2小时。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝5:1,rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(6.8g,14.16mmol,产率81％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.78(d,j＝1.8hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.33-7.25(m,5h),7.21(d,j＝1.8hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,2h),5.34(s,2h),4.60(s,2h),4.19-4.14(m,2h),3.84-3.80(m,2h),3.79(s,3h)；es-lcmsm/z324.0,326.0(m-pmb+h)。
步骤3：3-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在n2气氛下，向3-(2-(苄氧基)乙氧基)-5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(4g,9.00mmol)在1,4-二噁烷(60ml)中的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.286g,9.00mmol)、pdcl2(dppf)(0.329g,0.450mmol)和乙酸钾(2.65g,27.0mmol)，在110℃下搅拌3小时。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝10:1,rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.5g,8.21mmol,产率91％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(s,1h),7.46-7.35(m,3h),7.32-7.25(m,5h),6.84(d,j＝8.8hz,2h),5.41(s,2h),4.62(s,2h),4.20(t,j＝4.9hz,2h),3.83(t,j＝4.9hz,2h),3.77(s,3h),1.32(s,12h)；es-lcmsm/z492.2(m+h)。
步骤4：2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
在n2气氛下，向3-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(4.2g,8.55mmol)在1,4-二噁烷(60ml)和水(20ml)中的混合物中加入2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.715g,8.55mmol)、pdcl2(dppf)(0.625g,0.855mmol)和cs2co3(5.57g,17.09mmol)。在120℃下，搅拌该混合物2小时，过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，通过柱(pe/etoac＝3:1,rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)-氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(4.1g,6.77mmol,产率79％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.09(s,1h),8.86(s,1h),8.11(d,j＝1.3hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝16.3hz,5h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),5.42(s,2h),4.59(s,2h),4.39-4.32(m,2h),4.26(t,j＝4.9hz,2h),3.83(t,j＝4.6hz,2h),3.73(s,3h),2.79(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z530.2(m+h)。
步骤5：2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
向2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(4g,7.55mmol)在thf(20ml)和水(20ml)中的混合物中加入lioh(0.543g,22.66mmol)。在50℃下，搅拌该混合物12小时，然后用饱和的hcl(2n)处理，直到得到ph＝7。过滤该混合物，并干燥滤液，得到呈黄色固体的2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(2.6g,4.44mmol,产率58.8％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.89(s,1h),8.77(d,j＝1.8hz,1h),8.20(d,j＝1.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),7.35-7.12(m,5h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),5.41(s,2h),4.61(s,2h),4.34-4.25(m,2h),3.90-3.82(m,2h),3.77(s,3h),2.77(s,3h):es-lcmsm/z502.2(m+h)。
中间体16：3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
经15分钟，向在-10℃下于n2气氛下搅拌的3-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(4.6g,22.32mmol)在浓hcl(20ml)和乙酸(6ml)中的溶液中滴加在h2o(3ml)中的亚硝酸钠(1.694g,24.55mmol)。搅拌该反应混合物45分钟，同时将温度保持在-10℃至-5℃之间。当重氮化完成时，将冰醋酸(60ml)置于100ml烧杯中，并进行磁力搅拌。由具有浸入乙酸表面以下的烧结端的气泡管引入二氧化硫，直到明显饱和。向该溶液中加入氯化铜(i)(0.552g,5.58mmol)。继续引入二氧化硫直到黄-绿色悬浮液变成青绿色。在此期间(15-20min)，大部分的固体溶解。然后，将该混合物置于冰浴中，冷却，同时搅拌。当温度接近10℃时，经10分钟期间向该二氧化硫溶液中分批加入重氮化反应混合物。在每次加入之后出现相当多的泡沫，并且在加入期间温度上升，但是不会超过30℃。在加入所有的重氮盐混合物之后，将该混合物倾倒入冰水中。然后，将该溶液分配在etoac(60ml)和饱和的nahco3(30ml)溶液之间。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物3-硝基-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(4.42g,9.16mmol,产率41.0％)。通过tlc(pe/etoac＝10:1,rf＝0.5)检测粗产物：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),8.85(s,1h),8.61(s,1h)。
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
向在25℃下搅拌的3-硝基-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(2g,6.91mmol)在dcm(15ml)中的溶液中一次性加入n,n-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.913g,10.36mmol)。在25℃下，在n2气氛下，搅拌反应混合物1小时。lcms分析显示起始物质消失，将溶液分配在dcm(60ml)和饱和的nahco3(30ml)溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝20:1至10:1)纯化粗物质。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.200g,3.41mmol,产率49.4％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),8.67(s,1h),8.46(s,1h),3.14-3.07(m,2h),2.97(s,1h),2.45-2.39(m,2h),2.15(s,6h)；es-lcmsm/z:342.1(m+h)。
步骤3：3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
向在n2气氛下搅拌的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.2g,3.52mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中一次性加入pd/c(10％,0.374g，0.352mmol)。然后，在真空下，使该悬浮液脱气，并用h2吹扫三次。在25℃下，在15psi的h2气氛下，搅拌该混合物12小时。lcms分析显示起始物质消失。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用dcm(30ml)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至无水，得到黄色油状物的粗产物3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(1g,3.08mmol,产率88.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(s,1h),7.32(s,1h),7.04(s,1h),4.19(br.s.,2h),3.00(t,j＝5.8hz,2h),2.34(t,j＝5.8hz,2h),2.10(s,6h)；es-lcmsm/z:312.1(m+h)。
中间体17：(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
在60℃下，搅拌2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(800mg,3.74mmol)在硫酸(8ml,150mmol)中的混合物2小时。将该反应混合物慢慢地加入到冰水(20ml)中，并通过50％naoh的过量溶液碱化。用etoac(50ml×2)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(700mg,2.86mmol,产率77.0％)。tlc(pe/etoac＝1：1,rf＝0.5).1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.39(d,j＝8.0hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.89(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),3.90(q,j＝7.2hz,1h),1.44(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z233.0(m+h)。
步骤2：2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
向2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(700mg,3.01mmol)在乙酸(10ml)中的混合物中加入异苯并呋喃-1,3-二酮(670mg,4.52mmol)。在120℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物浓缩，加入饱和的nahco3溶液(10ml)，并用etoac(50ml×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/etoac＝5:1～2：1)纯化粗产物。将通过tlc(pe/etoac＝2：1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄白色固体的2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(900mg,2.434mmol,产率81.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03-7.96(m,2h),7.95-7.88(m,3h),7.86(d,j＝2.0hz,1h),7.78(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),4.16(q,j＝6.8hz,1h),1.58(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z363.0(m+h)。
步骤3：(1-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)-苯基)-丙酰胺(900mg,2.484mmol)在叔丁醇(15ml)中的混合物中分批加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1602mg,3.73mmol)。在85℃下，搅拌该混合物30分钟。向上述混合物中加入吡啶(0.603ml,7.45mmol)。在85℃下，搅拌该反应混合物2小时，然后浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱(pe/etoac＝5:1～2：1)纯化粗物质。将通过tlc(pe/etoac＝2：1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并并浓缩，得到浅黄色固体的(1-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg,1.291mmol,产率52.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.97(dd,j＝3.2,5.6hz,2h),7.88(dd,j＝3.2,5.6hz,2h),7.80-7.78(m,2h),7.76-7.72(m,1h),5.15-5.08(m,1h),1.40(s,12h)；es-lcmsm/z457.0(m+na)。
步骤4：(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg,1.519mmol)在乙醇(10ml)中的混合物中加入肼(0.281ml,7.60mmol)。在80℃下，搅拌该混合物3小时。然后，将该混合物过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/etoac＝1：1,rf＝0.6)纯化粗物质，得到黄白色固体的(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.052mmol,产率69.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31(d,j＝8.4hz,1h),6.93-6.92(m,1h),6.88-6.86(m,1h),5.00-4.99(m,1h),1.39-1.29(m,12h)es-lcmsm/z327.1(m+na)。
中间体18：4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸
向在冰浴中于0℃下搅拌的2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(3g,16.20mmol)在h2so4(15ml)中的溶液中慢慢地加入硝基过酸钾(potassiumnitroperoxousacid)(1.638g,16.20mmol)。然后，在0℃下，搅拌该混合物1小时。tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.35)分析显示起始物质消失，加入15g的冰，并将该混合物加热至110℃15小时。tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.25)分析显示起始物质消失，并且观察到想要的产物。将该反应混合物冷却至20℃，滴加加入20ml20ml的冰水，并搅拌30分钟。将悬浮液过滤通过硅藻土垫，用水(10ml×3)洗涤滤饼，在真空中干燥，得到纯产物2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(3.5g,13.35mmol,产率82.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(d,j＝2.0hz,1h),8.47-8.44(m,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),3.98(s,2h)。
步骤2：2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(2.5g,10.03mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中一次性加入吡咯烷(1.070g,15.05mmol)，然后滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(13ml,10.03mmol)。在20℃下，搅拌该混合物3小时。lcms分析显示起始物质消失。加入40ml的冰水，并用etoac(50ml×2)萃取该混合物。将合并的有机层物用盐水(30ml)洗涤，蒸干，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝20:1至15:1)纯化，得到呈褐色固体的纯产物2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(2.189g,5.36mmol,产率53.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.45-8.43(m,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),4.03(s,2h),3.60(t,j＝6.8hz,2h),3.45(t,j＝7.0hz,2h),2.09-2.00(m,2h),1.96-1.89(m,2h)；es-lcms:m/z303.1(m+h)。
步骤3：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
向在n2气氛下搅拌的2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(2.19g,7.25mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中一次性加入pd/c(10％,0.077g,0.725mmol)。在真空下使悬浮液脱气，并用h2吹扫三次。lcms分析显示起始物质消失，将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并用meoh洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至无水，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1至1：1)纯化，得到呈黄色固体的纯产物2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(1.44g,4.97mmol,产率68.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝8.4hz,1h),6.94(d,j＝2.4hz,1h),6.80-6.77(m,1h),3.80(br.s.,2h),3.69(s,2h),3.51(t,j＝6.8hz,2h),3.41(t,j＝6.8hz,2h),1.99-1.91(m,2h),1.90-1.81(m,2h)；es-lcms:m/z273.1(m+h)。
步骤4：4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺
向2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(1.44g,5.29mmol)在四氢呋喃(thf)(15ml)中的溶液中分批加入bh3.dms(3.01ml,31.7mmol)。然后，在18℃下，搅拌该混合物12小时。在lcms分析显示起始物质消失之后，在冰浴中将该混合物冷却至0℃。然后，滴加2ml的meoh淬灭该混合物。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩，得到黄色固体的4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺(1.2g,4.04mmol,产率76.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝8.2hz,1h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.79(dd,j＝1.8,8.2hz,1h),3.79(br.s.,2h),3.36-3.24(m,2h),3.23-3.14(m,2h),2.93-2.84(m,2h),2.82-2.71(m,2h),2.26-2.13(m,2h),1.91(t,j＝7.2hz,2h)；es-lcms:m/z271.0(m+bh3),259.1(m+h)。
中间体19：2-氯嘧啶-5-胺
在0℃下，向2-氯-5-硝基嘧啶(5g,31.3mmol)和锌(20.49g,313mmol)在甲醇(150ml)中的溶液中加入氯化铵(16.77g,313mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物16小时。在lcms分析显示起始物质消失之后，过滤该混合物。浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(pe/ea＝3/1至1/1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝1/1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的2-氯嘧啶-5-胺(1g,7.72mmol,产率24.63％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.04(s,2h)；es-lcmsm/z130.1(m+h)。
中间体20：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1：1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
在20℃下，搅拌5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(2g,10.41mmol)和1-乙基哌嗪(1.783g,15.62mmol)在dcm(60ml)中的溶液。在2小时之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.62g,31.2mmol)。在20℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后，将该混合物溶于h2o(30ml)中，并用饱和的nahco3调节至ph8。将有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。在过滤之后，浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(dcm/meoh＝0至20:1)纯化，得到黄色油状物的1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(3g,8.74mmol,产率84％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.77(dd,j＝8.8,5.2hz,1h),7.63(dd,j＝10.0,2.0hz,1h),7.21(dt,j＝8.4,2.4hz,1h),3.80(s,2h),3.24(br.s.,4h),3.13(q,j＝7.6hz,2h),2.77(br.s.,4h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z:291.1(m+h)。
步骤2：1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
向1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(3g,10.33mmol)在硫酸(6ml,113mmol)中的溶液中加入硝酸(0.716g,11.37mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。在50℃下，搅拌该混合物2小时。在tlc分析(pe/ea＝10:1)显示起始物质消失之后，通过naoh水溶液将该混合物调节至ph8，并用ea(50ml×2)萃取。将有机层用h2o(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经na2so4干燥并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物的1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)-哌嗪(2.2g,6.56mmol,产率63.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(d,j＝7.0hz,1h),7.92(d,j＝12.0hz,1h),3.75(s,2h),2.60-2.47(m,10h),1.14-1.10(m,3h)；es-lcmsm/z336.1(m+h)。
步骤3：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
向1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(2.2g,6.56mmol)和锌(4.29g,65.6mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中分批加入氯化铵(3.51g,65.6mmol)。在20℃下，搅拌得到的混合物12小时。在lcms分析显示起始物质消失之后，过滤该混合物。浓缩滤液，得到粗产物，通过制备hplc(流动相a∶含有0.05％nh3.h2o的水溶液/流动相bmecn/流速:80ml/min/检测∶uv220nm/254nm/柱：phenomenexgeminic18250*50mm,10um/柱温：rt/梯度分布描述：40-70(b％))纯化，得到黄色固体的4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.7g,2.265mmol,产率34.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31(d,j＝12.6hz,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),3.51(s,2h),2.74-2.15(m,10h),1.10(t,j＝7.3hz,3h)；es-lcmsm/z:306.1(m+h)。
中间体21：
2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
步骤1：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
向冷却至0℃的2-甲氧基乙醇(5.62g,73.8mmol)在thf(100ml)中的混合物中分批加入60％nah(2.95g,73.8mmol)，接着加入2-氯-4-硝基吡啶(9g,56.8mmol)。在25℃下，搅拌整个混合物10小时。浓缩该混合物，得到残余物，通过硅胶柱色谱(pe/etoac＝8:1～2：1)纯化。通过tlc(pe/etoac＝5:1,rf＝0.5)发现含有产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(11g,55.7mmol,产率98.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝4.6hz,1h),6.87-6.72(m,2h),4.19-4.08(m,2h),3.77-3.67(m,2h),3.41(s,3h)；lcms(m/z)188.1(m+h)。
步骤2：5-溴-2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶.
向2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(11g,58.6mmol)和h2so4(100ml,1876mmol)的溶液中加入nbs(11.48g,64.5mmol)。然后，在50℃下，搅拌该混合物4小时。在冷却至室温之后，将该混合物倾倒入冷水(500ml)中，用2mol/l的naoh中和至ph＝7.5。用etoac(200ml×3)萃取该混合物。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(5％etoac:95％石油醚，100g硅胶柱)纯化粗产物。将通过tlc(etoac：石油醚＝1：5,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的5-溴-2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(6.9g,23.30mmol,产率39.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),6.83(s,1h),4.27-4.18(m,2h),3.83-3.76(m,2h),3.45(s,3h)；es-lcmsm/z266.0,268.0(m+h)。
步骤3：5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
向5-溴-2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(4.0g,15.01mmol)、18-冠-6(0.198g,0.750mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(2.488g,18.01mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中加入koh(2.53g,45.0mmol)。在110℃下，搅拌整个混合物2小时。将该混合物过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(10％etoac∶90％石油醚，50g硅胶柱)纯化。将通过tlc(etoac∶石油醚＝1：5，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到呈白色固体的5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(5.0g,12.22mmol,产率81.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),6.92(d,j＝8.4hz,2h),6.27(s,1h),5.27(s,2h),4.20-4.12(m,2h),3.82(s,3h),3.80(d,j＝4.4hz,2h),3.48(s,3h)；es-lcmsm/z:368.1,370.1(m+h)。
步骤4：2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在氮气氛下，在-78℃下，向5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(2g,5.43mmol)在thf(30ml)中的混合物中慢慢地加入buli(3.26ml,2.5n,8.15mmol)；在-78℃下，搅拌该混合物0.5小时。然后，向该混合物中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.213g,6.52mmol)，并在-78℃下搅拌该反应混合物1小时。然后，浓缩该混合物，得到残余物，用dcm(30ml×2)萃取。用盐水(30ml)洗涤有机萃取物，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.5g,2.71mmol,产率49.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.34(d,j＝8.4hz,3h),6.92-6.88(m,3h),5.25-5.22(m,2h),4.14-4.10(m,2h),3.77(s,3h),3.48-3.43(m,2h),3.41-3.38(m,3h),1.35-1.29(m,12h)；lcms(m/z):416.1(m+h)。
步骤5：2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
在80℃下，在n2气氛下，搅拌2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2g,4.82mmol)、pdcl2(dppf)(0.176g,0.241mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.159g,5.78mmol)、k2co3(4.82ml,9.63mmol)在1,4-二噁烷(20ml)和水(5ml)中的悬浮液2小时。浓缩该混合物，得到残余物，用dcm(40ml×2)萃取。用盐水(40ml)有机萃取物，经na2so4干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶柱色谱(10％etoac：90％石油醚，20g硅胶柱)纯化。将通过tlc(etoac:石油醚＝1：5,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到白色固体的2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(1.1g,1.941mmol,产率40.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.18-9.13(m,1h),8.50-8.44(m,1h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),6.95-6.89(m,2h),6.56-6.51(m,1h),5.49(s,1h),5.33(s,1h),4.47-4.36(m,3h),4.25-4.17(m,2h),3.81-3.77(m,3h),3.76-3.71(m,2h),3.34(s,3h),2.85(s,2h),1.45-1.40(m,3h)；lcms(m/z)454.1(m+h)。
步骤6：2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸
在60℃下，搅拌2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.1g,2.426mmol)、氢氧化锂、h2o(0.305g,7.28mmol)在thf(15ml)和水(5ml)中的悬浮液12小时。浓缩该混合物，得到残余物。通过制备hplc(柱∶phenomenexgeminic18250*5010u；流动相∶0.05％氨水-acn；梯度∶在30min内从12到42的b；流速∶90ml/min；波长∶220/254nm)纯化粗产物，并冻干，得到白色固体的2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(800mg,1.692mmol,产率69.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.93-8.86(m,1h),8.35-8.27(m,1h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.94-6.85(m,2h),6.51(s,1h),5.32(s,2h),4.23-4.18(m,2h),3.81-3.77(m,3h),3.72-3.68(m,2h),3.31(br.s.,3h),2.78-2.74(m,3h)；lcms(m/z):426.1(m+h)。
中间体22：2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1：1-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪
在25℃下，搅拌5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(4g,20.82mmol)和1-甲基哌嗪(3.13g,31.2mmol)在dcm(150ml)中的溶液。在2小时之后，加入氰基硼氢化钠(3.93g,62.5mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物16小时。lcms分析显示起始物质消失。用h2o(80ml)洗涤该混合物。将有机层用盐水(50ml)洗涤，并经na2so4干燥。在过滤之后，浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(dcm至dcm/meoh＝20/1)纯化。将通过tlc(dcm/meoh＝20/1，rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的1-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪(2.41g,产率37％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)d＝7.73(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),7.60(d,j＝10.0hz,1h),7.17(t,j＝8.4hz,1h),3.70(s,2h),2.55(brs,8h),2.32(s,3h)；es-lcmsm/z:277.2(m+h)。
步骤2：1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪
向1-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪(3g,10.86mmol)在硫酸(20ml)中的溶液中滴加硝酸(0.728ml,16.29mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物16小时。lcms分析显示起始物质消失。将该混合物倾倒到冰-水中，并用naoh水溶液调节至ph＝8。用ea(50ml×2)萃取该混合物。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体的1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪(3.3g,9.76mmol,产率90％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.41(d,j＝7.2hz,1h),7.93(d,j＝12.0hz,1h),3.78(s,2h),2.78(brs,4h),2.62(br.s.,4h),2.48(s,3h)；es-lcmsm/z:322.1(m+h)。
步骤3：2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
在25℃下，在h2气氛下，搅拌1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基哌嗪(3.3g,10.27mmol)和10％pd/c(0.4g,0.376mmol)在甲醇(100ml)中的溶液2小时。lcms分析显示起始物质消失。过滤该混合物。浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(dcm/meoh＝50:1至20:1)纯化。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到褐色固体的2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.4g,4.09mmol,产率39.8％)：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.31(d,j＝12.4hz,1h),7.10(d,j＝8.8hz,1h),3.51(s,2h),2.53(br.s.,8h),2.32-2.29(m,3h)；es-lcmsm/z292.1(m+h)。
中间体23：2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
步骤1：5-溴-2-氯吡啶-3-醇
在100℃下，搅拌5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(36g,162mmol)在氢溴酸(200ml,3683mmol)中的混合物48小时。然后，浓缩该混合物，用饱和的nahco3溶液碱化，并用etoac(600ml×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/etoac＝1：0～2：1)纯化粗物质。将通过tlc(pe/etoac＝2：1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的5-溴-2-氯吡啶-3-醇(21g,86mmol,产率52.9％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.96(t,j＝2.0hz,1h),7.47(d,j＝2.4hz,1h)；-es-lcmsm/z208.0,210.0(m+h)。
步骤2：5-溴-2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
在60℃下，在n2气氛下，搅拌5-溴-2-氯吡啶-3-醇(5g,23.99mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(5.00g,36.0mmol)和k2co3(6.63g,48.0mmol)在dmf(15ml)中的溶液16小时。lcms分析显示起始物质消失。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(pe至pe/ea＝5/1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝5/1，rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到白色固体的5-溴-2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(5g,18.39mmol,产率77％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.07(s,1h),7.39-7.32(m,1h),4.21-4.18(m,2h),3.82-3.80(m,2h),3.47(d,j＝3.2hz,3h)；es-lcmsm/z265.9,267.9(m+h)。
步骤3：5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
在0℃下，向5-溴-2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(5.3g,19.89mmol)在dmf(50ml)中的溶液中加入60％nah(1.193g,29.8mmol)。在0.5小时之后，加入(4-甲氧基苯基)甲醇(3.30g,23.86mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物16小时。在真空下除去溶剂。将残余物分配在ea(60ml)和水(40ml)之间，用etoac(60ml×2)萃取。将有机层用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(pe/ea＝10:1至5:1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(4.3g,11.09mmol,产率55.8％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.41(d,j＝2.0hz,1h),7.37(d,j＝8.8hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),5.29(s,2h),4.14-4.12(m,2h),3.78(s,3h),3.74-3.71(m,2h),3.38(s,3h)；es-lcmsm/z368.0,370.0(m+h)。
步骤4：2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在90℃下，在n2气氛下，搅拌5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(3g,8.15mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.276g,8.96mmol)、pdcl2(dppf)(0.596g,0.815mmol)和乙酸钾(1.599g,16.29mmol)在1,4-二噁烷(100ml)中的溶液2小时。lcms分析显示起始物质消失。过滤该混合物。浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(pe/ea＝10:1至5:1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝5/1,rf＝0.45)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(3.6g,7.80mmol,产率96％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.03(s,1h),7.43(s,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),5.33(s,2h),4.13-4.10(m,2h),3.77(s,3h),3.73-3.70(m,2h),3.37(s,3h),1.33(s,12h)；es-lcmsm/z296.2(m+h-pmb).
中间体24：4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1：1-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺
搅拌2-(溴甲基)-4-氟-1-(三氟甲基)苯(0.5g,1.945mmol)、二甲胺盐酸盐(0.190g,2.334mmol)、et3n(0.597ml,4.28mmol)在乙腈(20ml)中的混合物过夜。然后，浓缩该混合物，得到残余物，用dcm(20ml×2)萃取，经na2so4干燥并浓缩，得到1-(5-氟-2-(三氟甲基)-苯基)-n,n-二甲基甲胺(400mg,1.808mmol,产率93％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.71-7.75(m,1h),7.55-7.58(m,1h),7.15-7.19(m,1h),3.62(s,2h),2.29(s,6h)；es-lcmsm/z222(m+h)。
步骤2：1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺
在0℃下，向1-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺(100mg,0.452mmol)在h2so4(24.10μl,0.452mmol)中的混合物中滴加硝酸(28.5mg,0.452mmol)。搅拌该混合物30分钟，然后，倾倒入冰/水中。将该混合物用饱和的nahco3溶液调节至ph＝9，用dcm(20ml×2)萃取，经na2so4干燥并浓缩，得到1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺(100mg,0.376mmol,产率83％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.62-7.64(m,1h),7.12-7.15(m,1h),2.89(s,2h),1.52(s,6h)；es-lcmsm/z267(m+h)。
步骤3：4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
向1-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-n,n-二甲基甲胺(4.6g,17.28mmol)和锌(11.30g,173mmol)在甲醇(50ml)中的混合物中加入nh4cl(9.24g,173mmol)。在15℃下，搅拌该混合物12小时。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到残余物，将其分配在dcm(100ml)和h2o(50ml)之间，用dcm(100ml×2)萃取。将有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到3.5g的粗产物。在通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶gemini-c18150*25mm*10ul/流动相a∶水(+0.1％hcl)/流动相b∶乙腈/梯度∶43-63b％)/流速∶25ml/min/运行时间∶15min)纯化之后，得到黄白色固体的4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺二盐酸盐(560.65mg,1.814mmol,产率10.5％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.42(d,j＝11.6hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),4.34(s,2h),2.88(s,6h)；es-lcmsm/z237.1(m+h)。
中间体25：(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至-30℃的异丁酸乙酯(37.9g,326mmol)在thf(1l)中的混合物中滴加lda(188ml,377mmol)。在-30℃下，搅拌该混合物1小时。在-30℃下，向该混合物中加入1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(60g,251mmol)在thf(150ml)中的溶液。在-30℃下，搅拌整个混合物1小时，然后在25℃下搅拌1小时。用nh4cl(aq,200ml)淬灭该混合物。将该混合物加入到h2o(200ml)中，并用etoac(800ml×3)萃取。将有机层用盐水(800ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱(pe/etoac＝200:1)上纯化粗物质。将通过tlc(pe/etoac＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(57.5g,产率83.2％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.46-7.38(m,1h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),7.22(d,j＝7.7hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.14(s,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h),1.17(s,6h)。
步骤2：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃下的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(115g,419.1mmol)在h2so4(500ml)的溶液中分批加入kno3(44.4g，440.8mmol)。在0℃下，搅拌该混合物30分钟。将该混合物倾倒入冰-水(1.5l)中，并用etoac(1l×3)萃取。将合并的有机层用饱和的na2co3溶液(1l×3)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到褐色油状物的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(120g,376.1mmol,产率89.5％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.29(dd,j＝2.0,8.5hz,1h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),4.20(q,j＝7.0hz,2h),3.25(s,2h),1.27(t,j＝7.0hz,3h),1.24-1.17(m,6h)；es-lcmsm/z:320(m+h)。
步骤3：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸
向2，2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(20g，62.6mmol在thf(60ml)中的溶液中加入naoh(39.2ml,313mmol)。在80℃下，搅拌该混合物12小时。然后，除去thf。用浓hcl将该混合物的ph调节至ph＝1-2。用dcm(30ml×3)萃取该混合物。将有机相用水(20ml×2)和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(硅胶＝20g)(从pe/etoac＝10:1到pe/etoac＝1：1)纯化粗物质。将通过tlc(pe/etoac＝1：1,rf＝0.3)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(16.04g,52.3mmol,产率84％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝2.2hz,1h),8.41-8.26(m,1h),7.70-7.54(m,1h),3.29(s,2h),1.28(s,6h)。
步骤4：2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-胺
将et3n(8.21ml,58.9mmol)加入到2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(16.04g,55.1mmol)在甲苯(160ml)中的溶液中。在0℃下，加入叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(16.22g,58.9mmol)，并在0℃下，搅拌该混合物1小时。在20℃下，再搅拌该混合物1小时，然后将混合物在100℃下搅拌3小时。将该溶液冷却，并用水(3×50ml)洗涤，分离甲苯相，经na2so4干燥，并在真空中蒸发。加入15％盐酸(36ml)和乙酸(36ml)的混合物，并在20℃下搅拌得到的混合物12小时。将该混合物分配在etoac(30ml)和水(40ml)之间。用etoac(3×20ml)萃取水层。然后，用2nnaoh调节水层至ph＝9，并用etoac(3×30ml)萃取。在真空中浓缩合并的有机相，得到黄色油状物的2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-胺(8g,27.5mmol,产率49.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝1.8hz,1h),8.33(dd,j＝1.8,8.4hz,1h),8.03-7.86(m,1h),3.00(s,2h),1.18(s,6h)；es-lcmsm/z263.4(m+h)。
步骤5：(2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)-苯基)-丙烷-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-胺(6g,22.88mmol)在thf(60ml)中的溶液中加入氢氧化钠(22.88ml,45.8mmol)和二叔丁基二碳酸酯(5.99g,27.5mmol)。在20℃下，搅拌该混合物12小时。然后，将该溶液分配在乙酸乙酯(20ml)和水(40ml)之间。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.675g,16.12mmol,产率70.5％)。tlc(pe/etoac＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),8.39-8.25(m,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),3.40(br.s.,2h),1.51(s,9h),1.25(s,6h)；es-lcmsm/z307.3(m-t-bu+h)。
步骤6：(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-甲基-1-(4-硝基-2-(三氟甲基)-苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.675g,18.42mmol)在甲醇(60ml)中的悬浮液中加入钯碳(10％水溶液，0.196g，1.842mmol)。在20℃下，在h2气氛(15psi)下，氢化该混合物5小时。然后，过滤该溶液并浓缩，得到黄色油状物的(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,8.53mmol,产率46.3％)：tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.4)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),3.34(s,2h),1.52(s,9h),1.18(br.s.,6h)。
中间体26：3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸
向3-(三氟甲基)苯甲酸(5g,26.3mmol)在硫酸(50ml,938mmol)中的混合物中加入硝酸(3.53ml，79mmol)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟，并且经1小时升温至90℃。然后，将该混合物滴加到冰水中。接着，过滤该混合物，得到白色固体的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5g,20.20mmol,产率77％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.99(s,1h),8.72(s,1h),8.61(s,1h)。
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,2.127mmol)在dcm(20ml)中的混合物中加入n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.112ml,2.339mmol)、hatu(970mg,2.55mmol)和diea(0.557ml,3.19mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。然后，加入饱和的nahco3溶液(20ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺(400mg,1.114mmol,产率52.4％)。tlc(dcm/meoh＝15:1,rf0.4):1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.98(s,1h),8.67(s,1h),8.59(s,1h),3.57(t,j＝6.5hz,2h),2.60(t,j＝6.5hz,2h),2.34-2.29(m,6h)；es-lcmsm/z306.1(m+h)。
步骤3：3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg,1.310mmol)在甲醇(20ml)中的混合物中加入pd/c(10％,40mg)。在25℃下，在氢气下，搅拌该混合物16小时。然后，过滤该混合物并浓缩，得到3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(300mg,0.926mmol,产率70.7％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.2):1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.28(d,j＝10.8hz,2h),7.03(s,1h),3.50(t,j＝6.7hz,2h),2.55(t,j＝6.7hz,2h),2.30(s,6h)；es-lcmsm/z276.1(m+h)。
本发明的化合物的制备
实施例1：1-(2-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸
向1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(6g,11.76mmol)、nh4oac(2.72g,35.3mmol)在丙酮(50ml)和水(50ml)中的混合物中加入naio4(7.54g,35.3mmol)。然后，在25℃下搅拌混合物12小时。接着，浓缩该混合物，得到残余物，用dcm(20ml×2)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄白色固体的(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸(4.5g,9.32mmol,产率79％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12-8.08(m,1h),7.80(s,1h),7.57-7.44(br,3h),6.65-6.63(d,j＝8.8hz,1h),4.93-4.91(d,j＝6.4hz,2h),4.66-4.64(d,j＝7.6hz,2h),1.74(s,3h)；es-lcmsm/z429.1(m+h)。
步骤2：(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酸
向呋喃-3-甲醛(2.3g,23.94mmol)在吡啶(15ml)中的悬浮液中加入丙二酸(2.74g,26.3mmol)。加入哌啶(0.204g,2.394mmol)，并在100℃下搅拌该混合物12小时。然后，将该混合物冷却至室温。接着，将该溶液倾倒入水(10ml)中，用6mhcl酸化。用ea稀释得到的溶液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酸(2.49g,18.03mmol,产率75％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.81(s,1h),7.59(s,1h),7.55-7.52(d,j＝12.8hz,1h),6.73(s,1h),6.20-6.16(d,j＝15.6hz,1h)；es-lcmsm/z139.0(m+h)。
步骤3：(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酰基叠氮化物
向(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酸(2.49g,18.03mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入et3n(2.189g,21.63mmol)。加入dppa(5.46g,19.83mmol)，并将该混合物在25℃下静置4小时。然后，将溶液分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。用meoh洗涤残余物，并过滤，得到浅黄色固体的(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酰基叠氮化物(3.46g,21.21mmol,产率118％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),7.46(s,1h),4.16(s,3h)；1hnmr(400mhz,cd3cl)δ7.69(s,1h),7.65-7.61(d,j＝16hz,1h),7.43(s,1h),6.58(s,1h),6.15-6.11(d,j＝16hz,1h)。
步骤4：呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮
向(e)-3-(呋喃-3-基)丙烯酰基叠氮化物(3.46g,21.21mmol)在1,2-二氯苯(31.2g,212mmol)中的溶液中加入i2(0.022g,0.085mmol)。将该混合物在180℃下静置2小时。然后浓缩该溶液。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝1：1)纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(765mg,5.66mmol,产率26.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96-7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.20-7.18(d,j＝6.8hz,1h),6.84-6.83(d,j＝2.0hz,1h),6.70-6.68(d,j＝6.8hz,1h)；es-lcmsm/z241(m+h)。
步骤5：4-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮
向呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(20mg,0.148mmol)在acoh(5ml)中的溶液中加入br2(7.63μl，0.148mmol)。将该混合物在25℃下静置2小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到4-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(16mg,0.075mmol,产率50.5％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):es-lcmsm/z214.9-215.9(m+h).
步骤6：1-(2-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
将(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸(100mg,0.234mmol)在1,4-二噁烷(1.8ml)和水(0.600ml)中的悬浮液加入到4-溴呋喃并[2,3-c]吡啶-7(6h)-酮(50mg,0.234mmol)在1,4-二噁烷(1.8ml)和水(0.600ml)中的溶液中。加入pdcl2(dppf)(17.09mg,0.023mmol)和cs2co3(190mg,0.584mmol)，并在110℃下，在微波下搅拌该混合物30分钟。然后，将该混合物冷却至室温。接着，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到黄色固体的1-(2-氟-4-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(16.89mg,0.033mmol,产率13.97％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22-8.20(m,1h),8.06(s,1h),7.80(s,1h),7.56-7.53(m,1h),7.38-7.33(m,3h),7.03(s,1h),6.63-6.61(d,j＝8.8hz,1h),4.90-4.88(d,j＝7.2hz,2h),4.64-4.62(d,j＝7.6hz,2h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z518.1(m+h)。
实施例2：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
在n2下向在20℃下搅拌的4-溴-2-氟苯胺(40g,211mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(64.1g,253mmol)和koac(41.3g,421mmol)在1,4-二噁烷(500ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(7.70g,10.53mmol)。在100℃下，搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩溶液，得到2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(44g,158mmol,产率74.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.40(m,2h),6.75-6.71(m,1h),1.30(s,j＝3.6hz,12h)；es-lcmsm/z238.1(m+h)。
步骤2：4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺
向5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g,14.78mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(10.0ml)中的混合物中加入5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g,14.78mmol)、cs2co3(9.63g,29.6mmol)和pdcl2(dppf)(1.082g,1.478mmol)。在110℃下，在n2下搅拌该混合物16小时。然后，过滤该反应残余物，并浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(pe/ea＝2/1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝8/1，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到白色固体的4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺(4g,9.77mmol,产率66.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.83(d,j＝2.0hz,1h),7.40-7.37(m,2h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),7.24-7.20(m,1h),7.17-7.14(m,1h),6.92-6.89(m,3h),5.33(s,2h),4.15-4.09(m,2h),3.78(s,3h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z369.1(m+h)。
步骤3：3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
将4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺(197mg,0.535mmol)在thf(10ml)中的悬浮液加入到三光气(71.4mg,0.241mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下静置5分钟。然后，将该混合物冷却至室温。然后，浓缩溶液。得到3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(200mg,0.507mmol,产率95％)。tlc(pe/ea＝5/1,rf＝0.5)：es-lcmsm/z307.1(m-87h)。
步骤4：1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
将3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(129mg,0.535mmol)在thf(10ml)中的悬浮液加入到3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(212mg,0.535mmol)在thf(10ml)中的溶液中。加入et3n(0.186ml,1.337mmol)和dmap(6.53mg,0.053mmol)，并在60℃下，搅拌该混合物10小时。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1，rf＝0.4)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.126mmol,产率23.53％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(s,1h),8.18(s,1h),7.98(s,1h),7.91(s,1h),7.74(s,1h),7.49(s,1h),7.49-7.37(m,6h),6.90-6.88(m,2h),5.33(s,2h),4.14-4.12(m,2h),3.78(s,3h),2.30(s,3h),1.42-1.39(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z636.0(m+h)。
步骤5：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
将1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.126mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液加入到pd/c(26.8mg,0.252mmol)(10％)在meoh(10ml)中的溶液中。在26℃下，在h2气氛下氢化该混合物10小时。然后，过滤该溶液并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(14.40mg,0.028mmol,产率22.20％)。tlc(dcm/meoh＝10/1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(s,1h),8.11-8.10(d,j＝1.6hz,1h),7.97(s,1h),7.74(s,1h),7.49(s,1h),7.36-7.35(m,3h),7.27(s,1h),7.22(s,1h),4.13-4.11(m,2h),2.26(s,3h),1.48-1.44(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z516.1(m+h)。
实施例3：1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(1-氧代-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯基)脲
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊-1-烯羧酸乙酯
在120℃下，搅拌2-(三苯基亚膦基)乙酸乙酯(89g,256mmol)、2-氧代环戊烷羧酸乙酯(40g,256mmol)在甲苯(300ml)中的混合物34小时。然后，除去溶剂，并用ea(2×200ml)萃取残余物，将合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，并经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液，通过柱(pe:ea＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊-1-烯羧酸乙酯(15g,产率23％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.13(m,4h),3.66(s,2h),3.31(m,2h),2.29(m,2h),1.84(m,2h),1.28(m,8h)；es-lcmsm/z227.1(m+h)。
步骤2：1-氧代-1,5,6,7-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-羧酸乙酯
在120℃下，搅拌2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊-1-烯羧酸乙酯(7.5g,33.1mmol)、1,1-二甲氧基-n,n-二甲基甲胺(3.95g,33.1mmol)在dmf(50ml)中的混合物2小时，除去溶剂，并通过柱(pe:ea＝5:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-氧代-1,5,6,7-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-羧酸乙酯(1.2g,产率10.61％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ4.18(m,5h),1.88(m,2h),1.21(m,5h)；es-lcmsm/z209.1(m+h).
步骤3:2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在80℃下，搅拌1-氧代-1,5,6,7-四氢环戊二烯并[c]吡喃-4-羧酸乙酯(200mg,0.961mmol)、氨水(0.208ml,9.61mmol)在etoh(1ml)中的混合物2小时，浓缩溶剂，并通过制备tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残余物，得到2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(23mg,产率16.67％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.25(d,j＝7.6hz,1h),6.40(d,j＝6.4hz,1h),2.9-2.72(m,4h),2.06(m,2h)；es-lcmsm/z136.1(m+h)。
步骤4：4-溴-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在25℃下，搅拌2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(34mg,0.252mmol)、溴(0.016ml,0.302mmol)在acoh(2ml)中的混合物1小时。出现褐色固体，除去溶剂，并通过制备tlc(dcm:meoh＝40:1)纯化残余物，得到呈褐色固体的4-溴-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(50mg,产率91％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48(s,1h),2.94(m,4h),2.15(m,2h)；es-lcmsm/z215.9(m+2h)。
步骤5：4-(4-氨基-3-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮
在90℃下，在微波下，搅拌4-溴-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(20mg,0.093mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(22.15mg,0.093mmol)、pdcl2(dppf)(6.84mg,9.34μmol)、k2co3(25.8mg,0.187mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物30分钟。lcms显示反应完成，浓缩溶剂，并通过制备tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残余物，得到4-(4-氨基-3-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(11mg,产率48.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.27-7.25(m,1h),7.0-6.42(m,3h),2.96-2.78(m,4h),2.08(m,2h)；es-lcmsm/z245.1(m+h)。
步骤6：1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(1-氧代-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯基)脲
在60℃下，搅拌4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯胺(9.23mg,0.045mmol)、三光气(6.01mg,0.020mmol)在thf(3ml)中的混合物0.5小时，lcms显示反应完成，浓缩溶剂，得到1-乙氧基-4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯(10.1mg,0.041mmol,产率92％)。在60℃下，搅拌1-乙氧基-4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯(10mg,0.043mmol)、4-(4-氨基-3-氟苯基)-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-1-酮(10.57mg,0.043mmol)、et3n(6.03μl,0.043mmol)在thf(4ml)中的混合物30分钟，浓缩溶剂，并通过制备hplc纯化残余物，得到1-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(1-氧代-2,5,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)苯基)脲(5mg,产率24.31％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(t,j＝8.80hz,1h),7.75(d,j＝2.4hz,1h),7.70(s,1h),7.55(m,1h),7.30(d,j＝12hz,1h),7.23(d,j＝7.2hz,1h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),4.14(t,j＝6.8hz,2h),3.10(t,j＝7.6hz,2h),2.97(t,j＝7.6hz,2h),2.19(m,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z476.1(m+h)。
实施例4：1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶
在80℃下，搅拌2,4-二氯烟碱醛(800mg,4.55mmol)和肼(364mg,9.09mmol)在dme(10ml)中的混合物2小时，浓缩该溶剂，并通过柱色谱(dcm：meoh＝20:1，800ml)纯化残余物，得到4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶(400mg,2.474mmol,产率54.4％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.85(m,1h),8.31(s,1h),8.13(d,j＝5.6hz,1h),7.60(d,j＝5.6hz,1h)；es-lcmsm/z154.0(m+h)。
步骤2：1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮
在100℃下，搅拌4-氯-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶(400mg,2.60mmol)、acoh(29.8ml,521mmol)和水(0.1ml)的混合物8小时，lcms显示反应完成，浓缩溶剂，得到1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇(300mg,2.027mmol,产率78％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.87(m,1h),8.06(s,1h),7.11(d,j＝6.8hz,2h),6.42(d,j＝6.8hz,2h)。
步骤3：7-溴-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮
在30℃下，搅拌1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮(80mg,0.592mmol)、br2(0.031ml,0.592mmol)在acoh(5ml)中的混合物8小时，浓缩溶剂，并通过制备hplc纯化残余物，得到7-溴-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮(65mg,0.301mmol,产率50.8％)：1hnmr(400mhz,dmso)δ13.2-12.9(m,1h),10.4-10.0(m,1h),7.7-7.3(m,1h),6.57-6.42(m,1h)；es-lcmsm/z214.0,216.0(m+h)。
步骤4：1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在120℃下，在微波下，搅拌7-溴-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5h)-酮(20mg,0.093mmol)、1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40.0mg,0.093mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(7.63mg,9.34μmol)、k2co3(25.8mg,0.187mmol)在dmf(2ml)和水(0.2ml)中的混合物130分钟，浓缩溶剂，并通过制备tlc(dcm:meoh＝10:1,rf＝0.35)纯化残余物，然后通过制备hplc纯化，得到1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(1.33mg,2.480μmol,产率2.65％)：1hnmr(400mhz,cd3od+dmso-d6)δ8.49-8.21(m,2h),7.84(d,j＝2.8hz,1h),7.57-7.53(m,3h),7.31(s,1h),6.65(d,j＝8.8hz,1h),4.91(m,2h),4.64(m,2h),1.72(s,1h)；es-lcmsm/z518.1(m+h)。
实施例5：1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮
在25℃下，在h2气氛下，搅拌6'-(苄氧基)-5'-乙氧基-6-甲基-5-硝基-2,3'-二吡啶(150mg,0.411mmol)和pd/c(2.184mg,0.021mmol)在meoh(10ml)中的混合物1小时。然后，浓缩该混合物，得到残余物，用dcm(20ml×2)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(ea：pe＝1：1)纯化残余物，得到5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮(80mg,0.245mmol,产率59.6％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46(d,j＝2.00hz,1h),7.42(d,j＝2.00hz,1h),7.30-7.28(m,1h),7.07-7.05(d,j＝8.40hz,1h),4.14-4.08(m,2h)；2.38(s,3h),1.45(t,j＝7.00hz,3h)；es-lcmsm/z246(m+h)。
步骤2：4-异氰酰基-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯
向4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(70mg,0.274mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入et3n(0.038ml,0.274mmol)。然后，将混合物加热至60℃30分钟，浓缩该混合物，得到4-异氰酰基-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(60mg,0.224mmol,产率82％)：es-lcmsm/z278(m+33)。
步骤3：1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
向5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮(60mg,0.245mmol)和4-异氰酰基-1-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯(60.0mg,0.245mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入et3n(0.102ml,0.734mmol)。然后，加热混合物至60℃30分钟，浓缩该混合物，接着通过制备hplc纯化，得到浅黄色固体的1-(5'-乙氧基-6'-羟基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(54.09mg,0.102mmol,产率41.6％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.83(m,1h),7.93(s,1h),7.79-7.73(d,j＝11.2hz,1h),7.59(t,j＝5.80hz,1h),7.44(s,1h),7.20-7.17(d,j＝8.80hz,1h),4.72(t,j＝6.20hz,1h),4.17(t,j＝7.00hz,2h),2.77-2.75(d,j＝8.00hz,3h),1.51(t,j＝7.00hz,3h),1.36-1.34(d,j＝6.00hz,6h)；es-lcmsm/z491(m+h)。
实施例6：1-(3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯基)-3-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)脲
步骤1：3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯胺
在25℃下，搅拌2-(二氟甲基)-1-异丙氧基-4-硝基苯(200mg,0.865mmol)、nh4cl(463mg,8.65mmol)和锌(566mg,8.65mmol)在meoh(20ml)中的混合物2小时。将该混合物用dcm(200ml×2)萃取，经na2so4干燥并浓缩，得到3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯胺(150mg,0.482mmol,产率55.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.90-6.80(m,3h),6.85(t,j＝56.00hz,1h),4.50-4.38(m,1h),1.26-1.25(d,j＝6.00hz,1h)；es-lcmsm/z202(m+h)。
步骤2：2-(二氟甲基)-4-异氰酰基-1-异丙氧基苯
向3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯胺(200mg,0.994mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入三光气(118mg,0.398mmol)。然后，将混合物加热至60℃30分钟，浓缩该混合物，得到4-氰酰基-2-(二氟甲基)-1-异丙氧基苯(210mg,0.620mmol,产率62.4％)；es-lcmsm/z260(m+33)。
步骤3：1-(3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯基)-3-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)脲
向5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮(100mg,0.408mmol)、4-氰酰基-2-(二氟甲基)-1-异丙氧基苯(93mg,0.408mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入et3n(0.114ml,0.815mmol)。然后，将混合物加热至60℃30分钟，浓缩，接着通过制备hplc纯化，得到黄色固体的1-(3-(二氟甲基)-4-异丙氧基苯基)-3-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)脲盐酸盐(16.72mg,0.032mmol,产率7.80％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.71-8.69(d,j＝8.40hz,1h),7.85-7.82(d,j＝9.20hz,1h),7.68(d,j＝2.00hz,1h),7.52-7.49(m,1h),7.43(d,j＝2.40,1h),7.07(d,j＝1.60hz,1h),6.93(t,j＝52.0hz,1h),4.66-4.60(m,2h),4.17-4.12(m,3h),2.69(s,3h),1.47(t,j＝7.00hz,3h),1.33-1.31(d,j＝6.00hz,6h)；es-lcmsm/z473(m+h)。
实施例7：1-(2-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)苯胺
向(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(300mg,1.797mmol),4-溴-2-氟苯胺(341mg,1.797mmol)在水(3ml)和1,4-二噁烷(9ml)中的混合物中加入cs2co3(1171mg,3.59mmol)和pdcl2(dppf)(65.7mg,0.090mmol)。然后，在100℃下，搅拌该混合物3小时。浓缩该混合物，得到残余物，将其溶于ea和水中，用ea萃取，得到有机层。浓缩有机层，得到残余物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)苯胺(320mg,1.378mmol,产率77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝2.8hz1h),7.51(s,1h),7.17(dd,j＝2.0hzand12hz,1h),7.19(dd,j＝2.0hzand12hz,1h),6.84(dd,j＝9.2hzand8.0hz,1h)3.97(s,3h),2.75(s,2h),2.22(s,3h),es-lcmsm/z233.1(m+h)。
步骤2：5-(4-氨基-3-氟苯基)-3-甲基吡啶-2(1h)-酮
在100℃下，在n2下，搅拌2-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)苯胺(170mg,0.732mmol)在hbr/h2o(10ml)中的溶液16小时。浓缩反应混合物，得到残余物，并将残余物溶于ea中。将有机相用饱和的nahco3溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中蒸发，得到呈黄色固体的5-(4-氨基-3-氟苯基)-3-甲基吡啶-2(1h)-酮(120mg,0.550mmol,产率75％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.01(d,j＝6hz1h),7.86(d,j＝6hz1h)7.71(d,j＝12hz,1h),7.60(m,2h),2.26(s,3h),es-lcmsm/z219.1(m+h)。
步骤3：1-(2-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在室温下，在n2下搅拌的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(50mg,0.202mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入三光气(24.01mg,0.081mmol)。在50℃下，搅拌该混合物40分钟。向混合物中加入5-(4-氨基-3-氟苯基)-3-甲基吡啶-2(1h)-酮(44.1mg,0.202mmol)和et3n(0.085ml,0.607mmol)。在50℃下，搅拌该混合物4小时，然后，通过hplc纯化，得到1-(2-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(26mg,0.052mmol,产率25.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17(t,j＝8.4hz1h),7.86(dd,j＝1.6hzand8hz2h)7.59(m,2h),7.40(m,2h),6.66(d,j＝8hz1h),es-lcmsm/z492.1(m+h)。
实施例8：1-(5'-乙氧基-2-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-溴-6-甲基吡啶-2-胺
0℃下，在n2下，搅拌6-甲基吡啶-2-胺(5g,46.2mmol)在meoh(20ml)中的溶液。将nbs(8.23g,46.2mmol)慢慢地加入到溶液中，在0℃下，搅拌反应混合物1小时。在室温下，搅拌反应混合物16小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(3g,16.04mmol,产率34.7％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49(d,j＝8.8hz,1h),6.33(d,j＝8.8hz,1h),2.39(s,3h),es-lcmsm/z188.9(m+h)。
步骤2：4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯胺
在30℃下，在h2气氛下搅拌1-异丙氧基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(2g,8.03mmol)和pd/c(0.2g,1.879mmol)在meoh(30ml)中的悬浮液。在30℃下，搅拌反应混合物4小时。过滤该反应混合物，并浓缩滤液，得到4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯胺(1.8g,7.06mmol,产率88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(m,2h),6.90(t,j＝2.8hz,1h),6.85(s,1h),6.79(t,j＝2.8hz,1h),4.52-4.43(m,1h),2.60(s,3h),1.32(d,j＝2.8hz,6h)-；es-lcmsm/z220.0(m+h)。
步骤3：1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
在60℃下，在n2气氛下，搅拌5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(1g,5.35mmol)和三光气(0.714g,2.406mmol)在thf(20ml)中的溶液。在60℃下，搅拌反应混合物15分钟。将et3n和4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯胺(1.172g,5.35mmol)加入到反应混合物中。在60℃下，搅拌该反应混合物16小时。然后，将该溶液冷却至室温，并经由
步骤4：1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
在n2下，搅拌cs2co3(0.846g,2.60mmol)、pdcl2(dppf)(0.095g,0.130mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1g,2.60mmol)和1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲(1.130g,2.60mmol)在二噁烷/水(20ml)中的溶液。在120℃下，搅拌该反应混合物16小时。然后，浓缩该溶液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物，得到1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲(400mg,0.652mmol,产率25.1％)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.65(d,j＝2hz,1h),7.62(m,3h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.22(d,j＝2hz,1h),7.17(d,j＝9.2hz,1h)，7.04(d,j＝8.4hz,1h)，6.92(d,j＝8.4hz,2h),5.36(s,2h),4.70(m,1h),4.09(m,2h),3.79(s,3h),3.14(d,j＝2hz,3h),1.44(s,3h),1.20(s,6h).es-lcmsm/z611.1(m+h)。
步骤5：1-(5'-乙氧基-2-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，在n2下，搅拌1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲(400mg,0.655mmol)在tfa:dcm(20ml)中的溶液。在25℃下，搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到1-(5'-乙氧基-2-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲(34.63mg,0.071mmol,产率10.78％),1hnmr(400mhz,cd3oh)δ7.84(d,j＝2.4hz,1h),7.60(m,2h),7.17(d,j＝9.2hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.98(dd,j＝7.6hz,j＝2.0hz2h),4.57(s,1h),4.15(m,2h),2.52(s,3h),1.45(t,j＝6.8hz,3h),1.33(d,j＝6.0hz,3h),es-lcmsm/z491.2(m+h)。
实施例9：1-(5'-乙氧基-5-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(300mg,1.037mmol)在thf(30ml)中的溶液中分批加入三光气(108mg,0.363mmol)。在60℃下，搅拌该混合物并回流30分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。将反应溶液蒸干，得到3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(250mg,0.725mmol,产率69.9％)：es-lcmsm/z348.1(m+meoh)。
步骤2：3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向2-((3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)乙烷-1-基鎓(250mg,0.795mmol)、5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(149mg,0.795mmol)在thf(30ml)中的溶液中加入dmap(194mg,1.591mmol)和et3n(0.222ml,1.591mmol)。在60℃下，搅拌该混合物3小时。在lcms分析显示起始物质消失之后，用ea(40ml)萃取反应混合物，并用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤有机层。将有机相蒸干，并通过制备tlc(pe/ea＝1/1,rf＝0.4)纯化残余物，得到纯产物3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(200mg,0.262mmol，产率32.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.6hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.24(d,j＝5.6hz,1h),4.17(d,j＝7.2hz,2h),3.10(s,2h),2.32(s,3h),1.26(s,3h),1.18(s,6h)；es-lcmsm/z502.1(m+h)。
步骤3：3-(4-(3-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将具有2-((3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)乙烷-1-基鎓(100mg,0.199mmol),3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(77mg,0.199mmol)、pdcl2(dppf)(14.60mg,0.020mmol)和cs2co3(195mg,0.598mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液的反应容器密封，并在微波中于110℃下加热20分钟。在lcms分析显示观察到正确的产物之后，将反应溶液蒸干，并用dcm(40ml)萃取残余物，用h2o(15ml)和盐水(15ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1，rf＝0.45)纯化残余物，得到纯产物2-((3-(4-(3-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酰基)氧基)乙烷-1-基鎓(50mg,0.067mmol,产率33.6％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(br.s.,1h),8.59(s,1h),8.02-8.07(m,2h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),5.34(s,2h),4.06-4.21(m,4h),3.76(s,3h),3.01(s,2h),2.36(s,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h),1.08-1.31(m,9h)；es-lcmsm/z681.2(m+h)。
步骤4：1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向3-(4-(3-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(50mg,0.073mmol)在thf(10ml)中的溶液中分批加入lah(8.36mg,0.220mmol)。在0℃下，搅拌该混合物1小时。在lcms分析显示起始物质消失之后，用水(2ml)、naoh(6ml)和水(2ml)淬灭反应溶液。然后，用dcm(30ml)萃取该混合物，并用盐水(10ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝40/1，rf＝0.54)纯化残余物，得到纯产物1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.047mmol,产率63.6％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(s,1h),8.02-7.95(m,2h),7.91(br.s.,1h),7.70(d,j＝8.6hz,1h),7.50-7.44(m,2h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),5.38(s,2h),4.60(s,2h),4.17(q,j＝7.0hz,2h),3.82-3.76(m,3h),2.80(s,2h),2.40(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h),0.86(s,6h)；es-lcmsm/z639.2(m+h)。
步骤5：1-(5'-乙氧基-5-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在20℃下，搅拌在hcl中的1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(20mg,0.031mmol)在meoh(8ml,32.0mmol)中的溶液30分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后，将反应混合物蒸干，并通过制备hplc(仪器∶db/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b:mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：40-60(b％))纯化，得到黄白色固体的1-(5'-乙氧基-5-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(7.36mg,0.014mmol,产率44.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.50(s,1h),8.37(d,j＝2.0hz,1h),8.03(d,j＝2.0hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝2.4hz,1h),7.25(d,j＝2.2hz,1h),4.18-4.136(m,2h),3.32(br.s.,2h),2.82(s,2h),2.54(s,3h),1.49(t,j＝7.0hz,3h),0.86(s,6h)；es-lcmsm/z519.1(m+h)。
实施例10：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(300mg,2.090mmol)在thf(20ml)中的溶液中一次性加入三光气(620mg,2.090mmol)。在60℃下，搅拌该混合物20分钟。lcms分析显示起始物质消失：es-lcmsm/z202.1(m+meoh)。
步骤2：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙酮(419mg,2.064mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入dmap(126mg,1.032mmol)、et3n(0.863ml,6.19mmol)和2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(350mg,2.064mmol)在thf(5ml)中的溶液。在60℃下，搅拌回流该混合物1小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。将反应溶液用dcm(60ml)萃取，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝2/1至1/2)纯化残余物，得到纯产物1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(300mg,0.757mmol,产率36.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(s,1h),7.97(s,1h),7.77-7.71(m,2h),2.55(s,3h),2.51(s,3h)；es-lcmsm/z373.0(m+h)。
步骤3：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在微波中，在110℃下，搅拌1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(200mg,0.537mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(207mg,0.537mmol)、pdcl2(dppf)(39.3mg,0.054mmol)和cs2co3(524mg,1.610mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液20分钟。在lcms分析显示观察到正确的物质之后。将反应溶液蒸干，用dcm(40ml)萃取，并用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1,rf＝0.52)纯化残余物，得到给定产物1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(250mg,0.243mmol，产率45.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.09(s,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.98(s,1h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.71(s,1h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),5.36(s,2h),4.17-4.12(m,2h),3.77(s,3h),2.56(s,3h),2.54(s,3h),1.42(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z476.1(m-pmb+h),596.1(m+h)。
步骤4：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(140mg,0.235mmol)在thf(5ml)中的溶液中分批加入nabh4(44.5mg,1.175mmol)。在20℃下，搅拌该混合物3小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。滴加水(10ml)以淬灭反应溶液。用ea(30ml)萃取该混合物，并用盐水(10ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1，rf＝0.56)纯化残余物，得到产物1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.100mmol,产率42.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.67(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),5.38(s,2h),5.16(d,j＝6.0hz,1h),4.18-4.13(m,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.47-1.42(m,3h),1.40(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z598.1(m+h)。
步骤5：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.134mmol)在meoh(20ml)中的溶液中分批加入10％pd/c(14.25mg,0.134mmol)。在室温下，在h2气氛下搅拌该混合物1小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。过滤反应混合物，并蒸干滤液。然后，通过制备hplc(仪器∶gilson215/柱∶geminic1810u150*25mm/流动相a∶水(0.01mol/l(nh4)hco3)/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：28-58(b％))纯化残余物，得到纯产物1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(8.61mg,0.018mmol,产率13.35％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(s,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.88(br.s.,2h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),5.18(d,j＝6.0hz,1h),4.18-4.13(m,2h),2.56(s,3h),1.49(t,j＝7.0hz,3h),1.42(d,j＝6.6hz,3h)；es-lcmsm/z478.1(m+h)。
实施例11：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
步骤1：4-溴-2-氟-1-异氰酰基苯
向4-溴-2-氟苯胺(720mg,3.79mmol)在thf(30ml)中的混合物中加入三光气(450mg,1.516mmol)。在50℃下，搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，得到浅黄色油状物的4-溴-2-氟-1-异氰酰基苯(750mg,3.47mmol,产率92％)；es-lcmsm/z249.9(m+meoh+h)。
步骤2：1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
向4-溴-2-氟-1-异氰酰基苯(751mg,3.48mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(450mg,2.318mmol)和et3n(0.645ml,4.64mmol)。然后，在50℃下，搅拌该混合物4小时。浓缩该混合物。在硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(220mg,0.536mmol,产率23.14％)：1hnmr(400mhz,meod)δ:8.07(t,j＝4.8hz,1h),7.38(dd,j＝2.4,10.8hz,1h),7.32-7.29(m,1h),6.76(s,1h),1.58(s,6h)；es-lcmsm/z412.0,410.0(m+h)。
步骤3：1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
在n2气氛下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(250mg,0.649mmol)、1-(4-溴-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(220mg,0.536mmol)在水(1ml)和1,4-二噁烷(3ml)中的混合物中加入cs2co3(423mg,1.298mmol)和pdcl2(dppf)-dcm加合物(53.0mg,0.065mmol)。然后，搅拌该混合物，并在微波炉中，在130℃照射30分钟。浓缩该混合物，并用ea萃取。将合并的有机物浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝2：1，rf＝0.5)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(150mg,0.161mmol,产率24.74％)：1hnmr(400mhz,meod)δ:8.22(t,j＝4.8hz,1h),7.95(d,j＝2.4hz,1h),7.48-7.37(m,5h),6.95-6.81(m,3h),5.38-5.35(m,2h),4.20-4.14(m,2h),3.81(s,3h),1.62-1.37(m,9h)；es-lcmsm/z589.0(m+h)。
步骤4：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
在25℃下，搅拌1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(150mg,0.255mmol)和tfa(在dcm中10％，100ml)的混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(84.37mg,0.177mmol,产率87％)：1hnmr(400mhz,meod)δ:8.17(t,j＝8.4hz,1h),7.40(dd,j＝2.0,12.4hz,1h),7.36-7.33(m,1h),7.27(d,j＝2.4hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),6.77(s,1h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),1.59(s,6h),1.46(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z469.1(m+h)。
实施例12：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物中加入et3n(0.106ml,0.759mmol)，并在25℃下搅拌15分钟。然后，向该混合物中加入dppa(209mg,0.759mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(124mg,0.506mmol)，并在80℃下搅拌3小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝15:1,rf＝0.45)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.107mmol,产率21.08％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.16(s,1h),8.08(s,1h),7.90(s,1h),7.81-7.75(m,1h),7.64-7.62(m,1h),7.55(s,1h),7.26-7.20(m,2h),6.88-6.86(m,2h),5.99-5.96(m,2h),4.71-4.64(m,2h),4.33-4.25(m,2h),4.12-4.05(m,2h),3.76(s,3h),2.56(s,2h),2.50-2.30(m,3h),1.37-1.35(m,3h),1.18(s,3h)；es-lcms(m/z):638.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.125mmol)和tfa(10％indcm,30ml)的混合物2小时。浓缩该混合物。通过制备制备hplc(仪器∶gilsongx281；柱：gemini150*25mm*5um；流动相a∶水(0.05％氨水溶液)；流动相b∶mecn；梯度∶36-66(b％)；流速：25ml/min；运行时间∶10min)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(4.58mg,8.85μmol,产率7.05％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.15(s,1h),7.90(d,j＝2.4hz,1h),7.77(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),5.99(s,1h),4.68(d,j＝6.0hz,2h),4.30(d,j＝5.6hz,2h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),3.03(s,2h),2.55(s,3h),1.44-1.29(m,6h)；es-lcmsm/z:518.1(m+h)。
实施例13:1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(180mg,0.455mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物中加入et3n(0.095ml,0.683mmol)，并在25℃下搅拌15分钟。然后，向该混合物中加入dppa(188mg,0.683mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(112mg,0.455mmol)，并在80℃下搅拌3小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.133mmol,产率29.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.66(s,1h),8.07-8.06(m,1h),7.90(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,2h),5.38(s,2h),4.68(d,j＝5.6hz,2h),4.30(d,j＝5.6hz,2h),4.19-4.12(m,2h),3.81-3.74(m,3h),3.02(s,2h),2.59-2.52(m,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.35(s,3h)；es-lcms(m/z):638.1(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.157mmol)和tfa(在dcm中10％，30ml)的混合物2小时。浓缩该混合物。通过制备hplc(仪器∶gilsongx281；柱∶gemini150*25mm*5um；流动相a∶水(0.05％氨水溶液)；流动相b∶mecn；梯度∶40-70(b％)；流速：25ml/min；运行时间∶10min)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(49mg,0.092mmol,产率58.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.03(s,1h),8.06(s,1h),7.90(s,1h),7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.63-7.61(m,1h),7.24-7.22(m,1h),4.69(d,j＝6.0hz,2h),4.30(d,j＝6.0hz,2h),4.14(q,j＝6.8hz,2h),3.03(s,2h),2.55(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h),1.35(s,6h)；es-lcmsm/z:518.1(m+h)。
实施例14：1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸
将2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(2g,6.26mmol)在meoh(30ml)中的混合物加入到lioh(0.450g,18.79mmol)在水(30ml)中的溶液中。然后，在60℃下，搅拌该混合物10小时。将该混合物用6.0mol/l的hcl酸化至ph＝6.0，然后用dcm/meoh(10/1，50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并浓缩，得到白色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(1.5g,4.48mmol,产率71.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.48(d,j＝2.4hz,1h),8.37(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),3.24(s,2h),1.17(s,6h)。
步骤2：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
向冷却至0℃的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸(8.5g,29.2mmol)和dmf(0.2ml)在dcm(250ml)中的混合物中加入草酰二氯(3.07ml,35.0mmol)，并在25℃下，搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，并向残余物中加入dcm(250ml)。在25℃下，在nh3下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物。将残余物分配在ea(200ml)和h2o(200ml)之间。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(5.5g,10.74mmol,产率36.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.49(d,j＝2.0hz,1h),8.37(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.73(d,j＝8.8hz,1h),3.22(s,2h),1.18(s,6h)；es-lcms(m/z):291.0(m+h)。
步骤3：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(propanenitrile)
向2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(5g,17.23mmol)和et3n(7.20ml,51.7mmol)在dcm(50ml)中的混合物中加入(3.65ml,25.8mmol)。在25℃下，搅拌该混合物10小时。用饱和的nahco3和盐水(50ml×2)洗涤该混合物。经mgso4干燥有机层并浓缩。在硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4g,13.55mmol,产率79％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.56(d,j＝2.4hz,1h),8.50(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),3.21(s,2h),1.43(s,6h)；es-lcms(m/z):290.0(m+h2o)。
步骤4：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙腈
向2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4g,14.69mmol)在ea(100ml)中的混合物中加入sncl2·h2o(12.20g,58.8mmol)，并回流2小时。在冷却之后，将该混合用饱和的nahco3溶液中和至ph＝7.5。用ea(100ml×4)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1，rf＝0.45)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙腈(3.5g,13.29mmol,产率90％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.40(d,j＝8.4hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.86(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),2.90(s,2h),1.34(s,6h)；es-lcmsm/z:243.1(m+h)。
步骤5：1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.503mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物中加入et3n(0.105ml,0.755mmol)，并在25℃下搅拌15分钟。然后，向该混合物中加入dppa(208mg,0.755mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙腈(122mg,0.503mmol)，并在80℃下搅拌3小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(80mg,0.113mmol,产率22.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:9.04(s,1h),8.08-8.04(m,1h),7.96(s,1h),7.85(s,1h),7.80-7.75(m,1h),7.67-7.65(m,1h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),6.91-6.84(m,2h),4.59(s,2h),4.16-4.11(m,2h),3.77(s,3h),3.03(s,2h),2.55(s,3h),1.50-1.45(m,3h),1.38(s,6h)；es-lcms(m/z):515.1(m-pmb+h)。
步骤6：1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在25℃下，搅拌1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(80mg,0.126mmol)和tfa(在dcm中10％，30ml)中的混合物2小时。浓缩该混合物。通过制备hplc(仪器∶gilsongx281；柱∶gemini150*25mm*5um；流动相a∶水(0.05％氨水溶液)；流动相b∶mecn；梯度∶42-72(b％)；流速：25ml/min；运行时间∶10min)纯化残余物，得到白色固体的1-(4-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(22.67mg,0.043mmol,产率34.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:9.03(s,1h),8.06(s,1h),7.96(s,1h),7.86-7.85(m,1h),7.68-7.66(m,2h),4.14(q,j＝7.2hz,2h),3.03(s,2h),2.55(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h),1.38(s,6h)；es-lcmsm/z:515.1(m+h)。
实施例15：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
步骤1：2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺
向在20℃下，在n2下搅拌的2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(10g,48.1mmol)和nh4cl(25.7g,481mmol)在meoh(100ml)中的溶液中一次性加入锌(31.4g,481mmol)。在70℃下，搅拌反应混合物50小时。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝30:1)纯化残余物。将通过tlc(ea/ea＝1＝1：1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(2g,13.93mmol,产率29.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.95(s,1h),3.66(s,2h),2.88(s,3h)；es-lcmsm/z:144.2(m+h)。
步骤2：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-胺
向在20℃下，在n2下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(3.22g,8.36mmol)、2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(1g,6.97mmol)和cs2co3(5.67g,17.41mmol)在dmf(3ml)和水(1ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(pph3)2(0.244g,0.348mmol)。在110℃下，加热反应容器3小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱tlc(pe/ea＝1：1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1：1，rf＝0.3)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-胺(1.6g,4.37mmol,产率62.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.68(s,1h),8.11(s,1h),7.97(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),5.48(s,2h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),3.80(s,3h),3.64(s,2h),2.45(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z:367.1(m+h)。
步骤3：3-异氰酰基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑
在50℃下，搅拌5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(300mg,1.545mmol)和三光气(183mg,0.618mmol)在thf(30ml)中的混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到黄色固体的3-异氰酰基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑(300mg,1.186mmol,产率77％)：es-lcmsm/z:253.0(m+meoh)。
步骤4：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
向3-异氰酰基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑(100mg,0.454mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-胺(100mg,0.273mmol)和et3n(0.126ml,0.908mmol)。然后，在50℃下，搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入另外的3-异氰酰基-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑(100mg,0.454mmol)在thf(15ml)中的溶液，并在50℃下，搅拌该混合物4小时。浓缩该混合物。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1，rf＝0.6)纯化残余物，得到黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(60mg,0.102mmol)。在25℃下，搅拌1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(60mg,0.102mmol)在tfa(在dcm中10％,30ml)中的混合物1小时。浓缩该混合物，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(5.97mg,0.013mmol,产率2.82％)：1hnmr(400mhz,cd3od+cdcl3)δ:9.09(s,1h),8.05(d,j＝2.0hz,1h),7.82(d,j＝2.0hz,1h),6.70(s,1h),4.14(q,j＝7.2hz,2h),2.55(s,3h),1.58(s,6h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z467.1(m+h)。
实施例16：1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
步骤1：5-溴-2-异氰酰基-3-甲基吡嗪
向5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺(450mg,2.393mmol)在thf(30ml)中的混合物中加入三光气(284mg,0.957mmol)。在50℃下，搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，得到浅黄色油状物的5-溴-2-异氰酰基-3-甲基吡嗪(500mg,0.963mmol,产率40.2％)：es-lcmsm/z247.9(m+meoh+h)。
步骤2：1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
向5-溴-2-异氰酰基-3-甲基吡嗪(507mg,2.369mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(400mg,2.060mmol)和et3n(0.573ml,4.12mmol)。在50℃下，搅拌该混合物4小时。浓缩该混合物。在硅烷柱色谱(pe/ea＝5:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(150mg,0.187mmol,产率9.10％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.79(s,1h),6.92(s,1h),2.58(s,3h),1.52(s,6h)；es-lcmsm/z409.9(m+2)。
步骤3：1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
在n2气氛下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(80mg,0.208mmol)、1-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(85mg,0.208mmol)在水(1ml)和1,4-二噁烷(3ml)中的混合物中加cs2co3(135mg,0.415mmol)和pdcl2(dppf)(15.19mg,0.021mmol)。然后，搅拌该混合物，并在微波炉中于120℃下照射30分钟。浓缩该混合物，并用ea萃取。浓缩合并的有机物。通过制备tlc(pe/ea＝2：1，rf＝0.5)纯化残余物，得到黄色固体的1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(20mg,0.014mmol,产率6.57％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.71(d,j＝6.4hz,1h),8.38(s,1h),7.89(d,j＝12.0hz,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),5.42(d,j＝3.6hz,2h),4.62(s,2h),4.23-4.17(m,2h),3.82(s,3h),1.72-1.51(m,6h),1.47(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z587.1(m+h)。
步骤4：1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
在25℃下，搅拌1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(20mg,0.034mmol)和hcl(在二噁烷中4mol/l，20ml)的混合物2小时。浓缩该混合物。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐(1.2mg,2.386μmol,产率7.00％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.92(s,1h),11.13(s,1h),9.28(s,1h),8.73(s,1h),7.72(s,1h),7.43(d,j＝2.0hz,1h),6.89(s,1h),4.02(q,j＝7.1hz,2h),2.51(s,3h),1.53(s,6h),1.33(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z467.2(m+h)。
实施例17：1-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
在n2气氛下，向5-溴吡啶-2-醇(600mg,3.45mmol)、(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(817mg,3.45mmol)在水(3ml)和1,4-二噁烷(9ml)中的混合物中加入cs2co3(2247mg,6.90mmol)、pdcl2(dppf)(126mg,0.172mmol)。然后，搅拌该混合物，并在微波炉中于100℃下照射1小时。浓缩该混合物，用ea萃取。浓缩有机相。通过制备tlc(dcm/meoh＝10∶1)纯化残余物，得到(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.349mmol,产率10.13％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.67(dd,j＝2.4,9.6hz,1h),7.43-7.40(m,1h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),6.60(d,j＝9.6hz,1h),1.40(s,9h)；es-lcmsm/z287.2(m+h)。
步骤2：5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮
向(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.349mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(39.8mg,0.349mmol)，然后在25℃下搅拌2小时。浓缩该混合物，得到5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮(60mg,0.322mmol,产率92％：es-lcmsm/z187.1(m+h)。
步骤3：4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲醛
向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲醛(90mg,0.476mmol)在thf(30ml)中的混合物中加入双三氯甲基酯(56.5mg,0.190mmol)。然后，在50℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲醛(100mg,0.465mmol,产率98％)。
步骤4：1-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲
向5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮(60mg,0.322mmol)在thf(15ml)中的混合物中加入4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲醛(90mg,0.419mmol)、et3n(65.2mg,0.644mmol)。然后，在50℃下搅拌该混合物4小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm:meoh＝10∶1)纯化残余物，得到1-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲(20mg,0.050mmol,产率15.47％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ10.20(t,j＝2.0hz,1h),8.17(d,j＝2.0hz,1h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.95(dd,j＝2.8,9.6hz,1h),7.81(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.70(d,j＝2.8hz,1h),7.58(dd,j＝2.0,6.8hz,2h),7.53(dd,j＝2.0,8.4hz,2h),6.63(d,j＝7.2hz,1h)；es-lcmsm/z402.1(m+h)。
步骤5：4-(4-(3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在25℃下，搅拌1-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲(35mg,0.087mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.031ml,0.174mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.031ml,0.174mmol)在dcm(10ml)中的混合物2小时。然后，向该混合物中分批加入nabh(oac)3(18.48mg,0.087mmol)，接着，在25℃下，搅拌12小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc纯化残余物，得到4-(4-(3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.035mmol,产率40.1％)：es-lcmsm/z572.2(m+h)。
步骤6：1-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌4-(4-(3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.035mmol)和hcl/meoh(4mol/l,10ml,40.0mmol)的混合物2小时。浓缩该混合物，通过制备hplc纯化，得到1-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(2.48mg,4.56μmol,产率13.02％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.27(d,j＝8.0hz,1h),8.11(s,1h),8.03(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.60-7.59(m,4h),6.96(d,j＝9.2hz,1h),4.35(s,2h),3.56(s,4h),3.39(s,4h)；es-lcmsm/z472.2(m+h)。
实施例18:：1-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(4-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(苄氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(150mg,0.422mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物中加入1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(237mg,0.465mmol)、cs2co3(275mg,0.845mmol)和pdcl2(dppf)(30.9mg,0.042mmol)。在微波下，在110℃下于n2气氛下搅拌该混合物30分钟。然后，过滤反应残余物，浓缩滤液，并通过tlc(pe/ea＝1：1，rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的1-(4-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.147mmol,产率34.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.08(t,j＝8.4hz,1h),7.94(s,1h),7.78(d,j＝2.4hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.45-7.43(m,2h),7.37-7.35(m,1h),7.32-7.29(m,3h),7.26-7.23(m,1h),6.62(d,j＝8.4hz,1h),6.47(s,1h),5.35(s,2h),4.89(d,j＝6.4hz,2h),4.62(d,j＝7.2hz,2h),4.16-4.10(m,2h),1.72(s,3h),1.38(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z612.2(m+h)。
步骤2：1-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(4-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.164mmol)在meoh(10ml)中的混合物中加入pd/c(20mg,10％)。在h2气氛下，在25℃下，搅拌该混合物16小时。将反应残余物过滤并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40.13mg,0.077mmol,产率47.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.11(t,j＝8.8hz,1h),7.80(d,j＝2.8hz,1h),7.57(dd,j＝2.8hz,8.4hz,1h),7.38(s,1h),7.30(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),6.65(d,j＝8.8hz,1h),6.01(s,1h),4.92(d,j＝6.8hz,2h),4.65(d,j＝6.8hz,2h),4.16-4.11(m,2h),1.75(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,2h)；es-lcmsm/z522.2(m+h)。
实施例19：1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸
在室温下，向呋喃-2-甲醛(30g,312mmol)和丙二酸(35.7g,343mmol)在吡啶(300ml)中的混合物中加入哌啶(3.09ml,31.2mmol)，并在100℃下，搅拌该混合物16小时。将反应溶液倾倒入水(200ml)中，并用6m盐酸酸化。通过过滤收集得到的沉淀物，得到(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(32g,227mmol,产率72.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.61(d,j＝1.6hz,1h),7.42(d,j＝15.6hz,1h),6.73(d,j＝3.2hz,1h),6.53(dd,j＝2.0,3.6hz,1h),6.22(d,j＝15.6hz,1h)；es-lcmsm/z139.1(m+h)。
步骤2：(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物
在冰冷却下，向(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(25g,181mmol)和et3n(30.3ml,217mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入dppa(54.8g,199mmol)。在25℃下，搅拌该混合物4小时。将反应溶液倾倒入ea(300ml)和饱和的nahco3水溶液(300ml)的混合物中，并用ea(200ml)萃取该混合物。经无水na2so4干燥萃取物，并在减压下蒸发溶剂。用meoh洗涤残余物，得到(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物(24g,144mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-7.50(m,1h),7.47(s,1h),6.71(d,j＝3.2hz,1h),6.50(dd,j＝2.0,3.6hz,1h),6.30(d,j＝3.6hz,1h)。
步骤3：呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮
在100℃下，搅拌(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物(10g,61.3mmol)在甲苯(100ml)中的混合物30分钟。蒸发溶剂。将残余物溶于1,2-二氯苯(90g,613mmol)和碘(0.062g,0.245mmol)中。在180℃下，搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂。将残余物溶于meoh(200ml)中。过滤出沉淀物，浓缩滤液，并用tbme(50ml)洗涤，得到呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(5g,31.5mmol,产率51.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.32(d,j＝7.2hz,1h),6.95(dd,j＝1.2,2.4hz,1h),6.75(dd,j＝0.8,7.2hz,1h)；es-lcmsm/z136.1(m+h)。
步骤4：7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮
在0℃下，经10分钟，向呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(5g,37.0mmol)在mecn(50ml)中的混合物中加入nbs(8.56g,48.1mmol)在mecn中的溶液。在0℃下，搅拌得到的悬浮液1小时，并升温至室温10分钟。向该混合物中加入水(250ml)和饱和的nahco3水溶液(10ml)。过滤收集黄白色固体，并干燥，得到7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(1.5g,5.96mmol,产率16.10％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.82(d,j＝2.0hz,1h),7.51(s,1h),7.05(d,j＝2.4hz,1h)；es-lcmsm/z214.0,215.9(m+h)。
步骤5：1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(250mg,1.168mmol)在1,4-二噁烷(12ml)和水(4ml)中的混合物中加入1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(656mg,1.285mmol)、pdcl2(dppf)(85mg,0.117mmol)和cs2co3(761mg,2.336mmol)。在微波下，在n2气氛下，于110℃搅拌该混合物30分钟。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(48.18mg,0.089mmol,产率7.63％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20(t,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.61-7.51(m,4h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),6.62(d,j＝8.8hz,1h),4.89(d,j＝6.8hz,2h),4.63(d,j＝7.2hz,2h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z518.0(m+h)。
实施例20：1-(4-(5-环丙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：3-溴-5-环丙氧基吡啶
向5-溴吡啶-3-醇(5g,28.7mmol)在dmf(50ml)中的混合物中加入溴环丙烷(3.82g,31.6mmol)、nai(0.431g,2.87mmol)和k2co3(7.94g,57.5mmol)。在150℃下，搅拌该混合物32小时。将反应物过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝5:1，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的3-溴-5-环丙氧基吡啶(1.5g,5.61mmol,产率19.51％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31-8.28(m,2h),7.52(t,j＝2.4hz,1h),3.78-3.75(m,1h),0.84-0.78(m,4h)；es-lcmsm/z214.0,216.0(m+h)。
步骤2：3-溴-5-环丙氧基吡啶1-氧化物
向3-溴-5-环丙氧基吡啶(1.5g,7.01mmol)在dcm(50ml)中的混合物中加入m-cpba(1.814g,10.51mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物分配在dcm(50ml)和饱和的na2so3溶液(50ml×3)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到3-溴-5环丙氧气基吡啶1-氧化物(1.2g,3.91mmol,产率55.8％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-8.07(m,1h),8.04-8.03(m,1h),7.16-7.15(m,1h),3.82-3.79(m,1h),0.87-0.81(m,4h)；es-lcmsm/z229.9,231.9(m+h)。
步骤3：5-溴-2-氯-3-环丙氧基吡啶
向3-溴-5-环丙氧基吡啶1-氧化物(1.2g,5.22mmol)在dcm(20ml)中的混合物中加入pocl3(9.72ml,104mmol)。在45℃下，搅拌该混合物16小时。将反应物分配在dcm(100ml)和饱和的nahco3溶液(150ml)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的5-溴-2-氯-3-环丙氧基吡啶(1g,3.42mmol,产率65.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝2.0hz,1h),3.84-3.79(m,1h),0.91-0.89(m,4h)；es-lcmsm/z247.9,249.9(m+h)。
步骤4：5-溴-3-环丙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
向5-溴-2-氯-3-环丙氧基吡啶(1g,4.02mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(0.612g,4.43mmol)和nah(0.241g,6.04mmol)。在120℃下，搅拌该混合物16小时。蒸发该混合物，并分配在dcm(50ml×2)和水(50ml)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的5-溴-3-环丙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(1.2g,2.399mmol,产率59.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝2.0hz,1h),7.48(d,j＝2.4hz,1h),7.39-7.37(m,2h),6.86(dd,j＝2.4,6.8hz,2h),5.34(s,2h),3.79(s,2h),3.72-3.68(m,1h),0.84-0.79(m,4h)；es-lcmsm/z350.0,352.0(m+h)。
步骤5：1-(4-(5-环丙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向5-溴-3-环丙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(180mg,0.514mmol)在1,4-二噁烷(12ml)和水(4ml)中的混合物中加入1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(289mg,0.565mmol)、cs2co3(335mg,1.028mmol)和pdcl2(dppf)(37.6mg,0.051mmol)。在110℃下，在n2气氛下，搅拌该混合物16小时。过滤反应物，并蒸发滤液。通过制备tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)纯化残余物，得到黄色油状物的1-(4-(5-环丙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(180mg,0.275mmol,产率53.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(t,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝2.0hz,1h),7.53(dd,j＝2.0,4.0hz,3h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),7.14(s,1h),7.07(d,j＝2.8hz,1h),6.86(dd,j＝2.0,6.4hz,2h),6.40-6.37(m,1h),5.41(s,2h),4.94(d,j＝6.4hz,2h),4.56(d,j＝7.2hz,2h),3.78(s,3h),2.17(s,1h),1.71(s,3h),0.85-0.80(m,4h)；es-lcmsm/z534.0(m-pmb+h)。
步骤6：1-(4-(5-环丙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(4-(5-环丙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(180mg,0.275mmol)在meoh(10ml)中的混合物加入pd/c(18mg,10％)。在25℃下，在h2气氛下搅拌该混合物16小时。蒸发反应物，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化，得到白色固体的1-(4-(5-环丙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(46.27mg,0.085mmol,产率30.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.14(t,j＝8.8hz,1h),7.79(d,j＝2.8hz,1h),7.54(dd,j＝2.4hz,9.2hz,2h),7.39-7.32(m,2h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,1h),4.90(d,j＝6.4hz,2h),4.62(d,j＝7.6hz,2h),3.94-3.89(m,1h),1.72(s,3h),0.89-0.77(m,4h)；es-lcmsm/z534.2(m+h)。
实施例21：1-(4-(5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：3-溴-5-甲氧基吡啶1-氧化物
向3-溴-5-甲氧基吡啶(3.6g,19.15mmol)在dcm(50ml)中的混合物中加入m-cpba(3.96g,22.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。将反应残余物分配在dcm(100ml)和饱和的na2so3溶液(100ml×2)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到3-溴-5-甲氧基吡啶1-氧化物(4g,14.70mmol,产率77％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02-8.01(m1h),7.92-7.91(m1h),7.03(t,j＝1.6hz,1h),3.93(s,3h)；es-lcmsm/z204.1,206.1(m+h)。
步骤2：5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶
向3-溴-5-甲氧基吡啶1-氧化物(2g,9.80mmol)在dcm(40ml)中的混合物中加入pocl3(18.27ml,196mmol)。在40℃下，搅拌该混合物16小时。蒸发该混合物，并分配在ea(100ml×2)和饱和的nahco3溶液(200ml)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(1g,4.27mmol,产率43.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝2.0hz,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),3.93(s,3h)；es-lcmsm/z222.0,224.0(m+h)。
步骤3：2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基吡啶
向5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(1g,4.50mmol)在苯基甲醇(4.86g,45.0mmol)中的混合物中加入钠(0.310g,13.49mmol)。在100℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物分配在dcm(100ml×2)和水(80ml)之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基吡啶(1.5g,4.33mmol,产率96％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝2.0hz,1h),7.50-7.48(m,2h),7.31-7.29(m,3h),7.15(d,j＝2.0hz,1h),5.46(s,2h),3.81(s,3h)；es-lcmsm/z294.0,296.0(m+h)。
步骤4：4-(6-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)苯胺
向2-(苄氧基)-5-溴-3-甲氧基吡啶(1g,3.40mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(10.0ml)中的混合物中加入(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(0.394ml,3.74mmol)、cs2co3(4.43g,13.60mmol)和pdcl2(dppf)(0.249g,0.340mmol)。在110℃下，在n2气氛下搅拌该混合物16小时。过滤残余物，蒸发滤液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝5:1，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到4-(6-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)苯胺(800mg,2.481mmol,产率73.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.51(d,j＝7.2hz,2h),7.38-7.30(m,5h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),6.78-6.73(m,2h),5.51(s,2h),3.92(s,3h),3.74(s,2h)；es-lcmsm/z307.0(m+h)。
步骤5：5-(4-氨基苯基)-3-甲氧基吡啶-2(1h)-酮
在80℃下，搅拌4-(6-(苄氧基)-5-甲氧基吡啶-3-基)苯胺(800mg,2.61mmol)在盐酸(1587μl,52.2mmol)中的混合物16小时。浓缩反应残余物，得到5-(4-氨基苯基)-3-甲氧基吡啶-2(1h)-酮(500mg,2.312mmol,产率89％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.67-7.62(m,4h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),3.84(s,3h)；es-lcmsm/z217.2(m+h)。
步骤6：1-(4-(5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基-3-甲基氧杂环丁烷(250mg,0.915mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入5-(4-氨基苯基)-3-甲氧基吡啶-2(1h)-酮(218mg,1.007mmol)和et3n(0.255ml,1.830mmol)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。然后，浓缩反应残余物，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化，得到粉红色固体的1-(4-(5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(131.55mg,0.269mmol,产率29.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.80(d,j＝2.8hz,1h),7.58-7.57(m,1h),7.56-7.53(m,4h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.31(d,j＝2hz,1h)，6.65(d,j＝9.2hz,1h),4.93(d,j＝6.8hz,2h),4.66(d,j＝7.2hz,2h),3.95(s,3h),1.75(s,3h)；es-lcmsm/z490.1(m+h)。
实施例22：1-(2-氟-4-(4-氧代-2,3,4,5-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸
在室温下，向呋喃-2-甲醛(30g,312mmol)和丙二酸(35.7g,343mmol)在吡啶(300ml)中的混合物中加入哌啶(3.09ml,31.2mmol)，并在100℃下，搅拌该混合物16小时。将反应溶液倾倒入水(200ml)中，并用6m盐酸酸化。通过过滤收集得到的沉淀物，得到(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(32g,227mmol,产率72.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.61(d,j＝1.6hz,1h),7.42(d,j＝15.6hz,1h),6.73(d,j＝3.2hz,1h),6.53(dd,j＝2.0,3.6hz,1h),6.22(d,j＝15.6hz,1h)；es-lcmsm/z139.1(m+h)。
步骤2：(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物
在冰冷却下，向(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(25g,181mmol)和et3n(30.3ml,217mmol)在thf(50ml)中的混合物中加入dppa(54.8g,199mmol)。在25℃下，搅拌该混合物4小时。将反应溶液倾倒入ea(300ml)和饱和的nahco3水溶液(300ml)的混合物中，并用ea(200ml)萃取该混合物。经无水na2so4干燥萃取物，并在减压下蒸发溶剂。用meoh洗涤残余物，得到(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物(24g,144mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-7.50(m,1h),7.47(s,1h),6.71(d,j＝3.2hz,1h),6.50(dd,j＝2.0,3.6hz,1h),6.30(d,j＝3.6hz,1h)。
步骤3：呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮
在100℃下，搅拌(e)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰基叠氮化物(10g,61.3mmol)在甲苯(100ml)中的混合物30分钟。蒸发溶剂。将残余物溶于1,2-二氯苯(90g,613mmol)和碘(0.062g,0.245mmol)中。在180℃下，搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂。将残余物溶于meoh(200ml)中。过滤出沉淀物，浓缩滤液，并用tbme(50ml)洗涤，得到呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(5g,31.5mmol,产率51.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.32(d,j＝7.2hz,1h),6.95(dd,j＝1.2,2.4hz,1h),6.75(dd,j＝0.8,7.2hz,1h)；es-lcmsm/z136.1(m+h)。
步骤4：7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮
在0℃下，经10分钟，向呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(5g,37.0mmol)在mecn(50ml)中的混合物中加入nbs(8.56g,48.1mmol)在mecn中的溶液。在0℃下，搅拌得到的悬浮液1小时，并升温至室温10分钟。向该混合物中加入水(250ml)和饱和的nahco3水溶液(10ml)。过滤收集黄白色固体，并干燥，得到7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(1.5g,5.96mmol,产率16.10％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.82(d,j＝2.0hz,1h),7.51(s,1h),7.05(d,j＝2.4hz,1h)；es-lcmsm/z214.0,215.9(m+h)。
步骤5：1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向7-溴呋喃并[3,2-c]吡啶-1(5h)-酮(250mg,1.168mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物中加入1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(656mg,1.285mmol)、pdcl2(dppf)(85mg,0.117mmol)和cs2co3(761mg,2.336mmol)。在微波下，在n2气氛下于110℃搅拌该混合物30分钟。过滤该混合物，并浓缩滤液。通过制备tlc(dcm/meoh＝15:1，rf＝0.6)纯化残余物，得到黄色固体的1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(45mg,0.082mmol,产率7.00％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20(t,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.80(d,j＝2.8hz,1h),7.61-7.51(m,4h),7.06(d,j＝2.4hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,1h),4.89(d,j＝6.8hz,2h),4.63(d,j＝7.2hz,2h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z518.0(m+h)。
步骤6：1-(2-氟-4-(4-氧代-2,3,4,5-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(2-氟-4-(4-氧代-4,5-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.058mmol)在meoh(10ml)中的混合物中加入pd/c(3mg,0.028mmol)。在25℃下，在h2气氛下搅拌该混合物48小时。将反应残余物过滤并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-氟-4-(4-氧代-2,3,4,5-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(17.18mg,0.032mmol,产率55.6％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.14(t,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.57-7.56(m,2h),7.45(d,j＝12.8hz,1h),7.36(d,j＝7.6hz,1h),6.65(d,j＝9.2hz,1h),4.92(d,j＝6.4hz,2h),4.65(d,j＝7.2hz,2h),4.60(s,2h),3.15(t,j＝9.2hz,2h),1.75(s,3h)；es-lcmsm/z520.0(m+h)。
实施例23：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(5g,27.0mmol)在dmf(50ml)中的混合物中加入nah(1.620g,67.5mmol)和mei(4.22ml,67.5mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。用水(100ml)洗涤该混合物，并用dcm(120ml×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4.8g,19.14mmol,产率70.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.83(dd,j＝8.4,14.4hz,1h),7.70(t,j＝8.0hz,1h),7.62-7.54(m,1h),1.89(s,6h)；es-lcmsm/z214.1(m+h)。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4.8g,22.51mmol)在h2so4(22.08g,225mmol)中的混合物中加入硝基过酸钾(2.73g，27.0mol)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟。用ea(50ml×2)萃取该混合物，并用水(50ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到浅黄色油状物的2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(5g,17.04mmol,产率76％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.66(d,j＝2.4hz,1h)8.53(dd,j＝2.4,9.2hz,1h)8.11(d,j＝9.2hz,1h)1.95(s,6h)；es-lcmsm/z259.0(m+h)。
步骤3：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
向2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,31.0mmol)在meoh(100ml)中的混合物中加入pd/c(800mg,10％)。在25℃下，搅拌该混合物15小时。过滤该混合物并浓缩。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到红色油状物的2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(6.7g,24.95mmol,产率81％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.39(d,j＝8.8hz,1h),7.05(d,j＝2.4hz,1h),6.84(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),1.77(s,6h)；es-lcmsm/z229.1(m+h)。
步骤4：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.053ml,0.379mmol)和dppa(84mg，0.303mmol)。在25℃下搅拌该混合物15分钟。然后，向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(69.3mg,0.303mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.137mmol,产率54.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.09(s,1h),8.66(d,j＝2.0hz,1h),8.07(d,j＝1.6hz,1h),8.01(d,j＝2.0hz,1h),7.77-7.65(m,3h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),5.37(s,2h),4.19-4.14(m,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.84(s,6h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z621.1(m+h)。
步骤5：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.161mmol)在dcm(10ml)中的混合物中加入tfa(1ml,12.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入nh4oh(5ml)，然后浓缩反应残余物。通过制备hplc(酸性条件；仪器∶dc；柱：gemini:c18150*25mm*10ul；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；运行时间∶15min；梯度分布描述：25-55(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(19.12mg,0.036mmol,产率22.10％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.08(s,1h),8.10(d,j＝2.0hz,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.76-7.68(m,2h),4.15(q,j＝7.2hz,2h),2.57(s,3h),1.84(s,6h),1.48(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z501.1(m+h)。
实施例24：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(10g,54.0mmol)在dmf(100ml)中的混合物中加入mei(3.38ml,54.0mmol)和nah(2.59g,64.8mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物浓缩，用水洗涤，并用dcm萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,34.1mmol,产率63.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.87-7.81(m,1h),7.80-7.72(m,2h),7.61-7.53(m,1h),4.39(q,j＝7.2hz,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,40.2mmol)在h2so4(39.4g,402mmol)中的混合物中加入硝基过酸钾(4.87g，48.2)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟。用ea(50ml×2)萃取该混合物，并用水(50ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到的2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈和2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的浅黄色混合物(7.8g，19.17mmol，产率47.7％)。.tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.65-8.58(m,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),4.55(q,j＝7.2hz,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h)。
步骤3：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(7.8g,29.7mmol)在dcm(100ml)的混合物中加入et3n(8.29ml,59.5mmol)和tfaa(6.30ml,44.6mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。用水洗涤该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(7.5g,26.1mmol,产率88％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf0.6):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.65-8.58(m,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),4.55(q,j＝7.2hz,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h)。
步骤4：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(9g,36.9mmol)在meoh(100ml)中的混合物中加入pd/c(90mg,10％)。在h2气氛下，在25℃下，搅拌该混合物16小时，过滤反应残余物并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(7g,29.4mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.44(d,j＝8.4hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),6.96-6.92(m,1h),4.19(q,j＝7.2hz,1h),1.59(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z215.1(m+h)。
步骤5：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(167mg，0.607mmol)。在25℃下搅拌该混合物15分钟。然后，向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(130mg,0.607mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝15:1，rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(10mg,0.014mmol,产率2.77％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.19(s,1h),8.26(s,1h),8.00(s,1h),7.78-7.73(m,2h),7.37(d,j＝7.6hz,2h),6.90(d,j＝7.6hz,2h),6.47(s,1h),5.30(s,2h),4.31(m,1h),4.14-4.10(m,2h),3.78(s,3h),2.70(s,3h),1.63(d,j＝6.8hz,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z607.1(m+h)。
步骤6：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(10mg,0.016mmol)在dcm(10ml)中的混合物中加入tfa(1ml,12.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并加入nh4oh(0.5ml)。然后，浓缩反应残余物，并通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；梯度分布描述：32-62(b％))纯化，得到黄白色固体的1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(3.14mg,5.91μmol,产率35.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.19(s,1h),8.26(s,1h),8.00(s,1h),7.78-7.73(m,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),6.47(s,1h),5.30(s,2h),4.31(m,1h),4.14-4.10(m,2h),3.78(s,3h),2.70(s,3h),1.63(d,j＝6.8hz,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z487.1(m+h)；tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)。
实施例25：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(10g,54.0mmol)在dmf(100ml)中的混合物中加入mei(3.38ml,54.0mmol)和nah(2.59g,64.8mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物浓缩，用水洗涤，并用dcm萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,34.1mmol,产率63.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.87-7.81(m,1h),7.80-7.72(m,2h),7.61-7.53(m,1h),4.39(q,j＝7.2hz,1h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,40.2mmol)在h2so4(39.4g,402mmol)中的混合物中加入硝基过酸钾(4.87g，48.2mmol)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟。用ea(50ml×2)萃取该混合物，并用水(50ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈和2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺的浅黄色混合物(7.8g，19.17mmol，产率47.7％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.65-8.58(m,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),4.55(q,j＝7.2hz,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h)。
步骤3：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(7.8g,29.7mmol)在dcm(100ml)的混合物中加入et3n(8.29ml,59.5mmol)和tfaa(6.30ml,44.6mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。用水洗涤该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。得到2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(7.5g,26.1mmol,产率88％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf0.6):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.65-8.58(m,2h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),4.55(q,j＝7.2hz,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h).
步骤4：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
向2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(9g,36.9mmol)在meoh(100ml)中的混合物中加入pd/c(90mg,10％)。在h2气氛下，在25℃下，搅拌该混合物16小时，过滤反应残余物并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(7g,29.4mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.44(d,j＝8.5hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),6.96-6.92(m,1h),4.19(q,j＝7.2hz,1h),1.59(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z215.1(m+h)。
步骤5：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.053ml,0.379mmol)和dppa(84mg,0.303mmol)。在25℃下，搅拌该混合物15分钟。然后，向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(65.0mg,0.303mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.132mmol,产率52.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.09(s,1h),8.67(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝1.6hz,1h),7.99(s,1h),7.77-7.69(m,3h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),5.38(s,2h),4.19-4.14(m,2h),4.14-4.10(m,1h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.63(d,j＝7.2hz,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z607.1(m+h)。
步骤6：1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.165mmol)在dcm(10ml)中的混合物中加入tfa(1ml,12.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。加入nh4oh(5ml)，并浓缩混合物。通过制备hplc(酸性条件；柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；运行时间∶15min；梯度分布描述：36-66(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(18.56mg,0.035mmol,产率21.41％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.13(s,1h),8.12(d,j＝2.4hz,1h),8.01(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.76-7.71(m,2h),4.31(q,j＝7.2hz,1h),4.16(q,j＝6.8hz,2h),2.60(s,3h),1.63(d,j＝7.2hz,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z487.1(m+h)。
实施例26：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(5g,27.0mmol)在dmf(50ml)中的混合物中加入nah(1.620g,67.5mmol)和mei(4.22ml,67.5mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。将该混合物用水(100ml)洗涤，并用dcm(120ml×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)上纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4.8g,19.14mmol,产率70.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.83(dd,j＝8.4,14.4hz,1h),7.70(t,j＝8.0hz,1h),7.62-7.54(m,1h),1.89(s,6h)；es-lcmsm/z214.1(m+h)。
步骤2：2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈
向2-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙腈(4.8g,22.51mmol)在h2so4(22.08g,225mmol)中的混合物中加入硝基过酸钾(2.73g，27.0mol)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟。用ea(50ml×2)萃取该混合物，并用水(50ml)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，得到浅黄色油状物的2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(5g,17.04mmol,产率76％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.66(d,j＝2.4hz,1h),8.53(dd,j＝2.4,9.2hz,1h),8.11(d,j＝9.2hz,1h),1.95(s,6h)；es-lcmsm/z259.0(m+h)。
步骤3：2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈
向2-甲基-2-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙腈(8g,31.0mmol)在meoh(100ml)中的混合物中加入pd/c(800mg,10％)。在h2气氛下，在25℃下，搅拌该混合物15小时。过滤该混合物并浓缩。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝3:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到红色油状物的2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(6.7g,24.95mmol,产率81％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.39(d,j＝8.8hz,1h),7.05(d,j＝2.4hz,1h),6.84(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),1.77(s,6h)；es-lcmsm/z229.1(m+h)。
步骤4：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(167mg，0.607mmol)。在25℃下搅拌该混合物15分钟。然后，向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(139mg,0.607mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝15:1,rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(10mg,0.014mmol,产率2.71％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.19(s,1h),8.27(s,1h),8.00(s.,1h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.71-7.67(m,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),6.47(s,1h),5.30(s,2h),4.14-4.10(m,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.84(s,6h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z501.2(m-pmb+h)。
步骤5：1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(10mg,0.016mmol)在dcm(10ml)中的混合物中加入tfa(1ml,12.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，并加入nh4oh(1ml)。通过制备hplc(仪器∶dc；柱：gemini:c18150*25mm*10ul；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；运行时间∶15min；梯度分布描述：30-60(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(5.81mg,10.28μmol,产率63.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.48(s,1h),8.33(s,1h),8.08(s,1h),7.76-7.71(m,2h),6.13(s,1h),4.32(q,j＝6.8hz,2h),2.74(s,3h),1.85(s,6h),1.46(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z501.1(m+h)。
实施例27：1-(5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-溴-2-异氰酰基吡啶
向5-溴吡啶-2-胺(900mg,5.20mmol)在thf(20ml)中的混合物中加入三光气(509mg,1.717mmol)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到5-溴-2-异氰酰基吡啶(912mg,3.97mmol,产率76％)。
步骤2：1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向5-溴-2-异氰酰基吡啶(500mg,2.51mmol)在thf(20ml)中的混合物中加入et3n(0.700ml,5.03mmol)和4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(621mg,2.51mmol)。在60下，搅拌该混合物12小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，并通过柱色谱(pe/ea＝2：1，rf0.2)纯化，得到1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(426mg,0.834mmol,产率33.2％)。1hnmr(400mhz,cd3od)8.34(d,j＝2.0hz,1h),7.83(dd,j＝2.4,8.8hz,2h),7.61(dd,j＝2.4,9.2hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝8.8hz,1h),4.89(d,j＝6.8hz,2h),4.63(d,j＝7.2hz,2h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z446.0(m+h)。
步骤3：1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在n2下，向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.448mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物中加入3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(173mg,0.448mmol)、pdcl2(dppf)(32.8mg,0.045mmol)和cs2co3(292mg,0.896mmol)。在微波下，在110℃下搅拌该混合物30分钟。lcms显示反应完成。过滤该混合物，浓缩滤液，并通过tlc(dcm/meohc＝30:1，rf0.3)纯化，得到1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(112mg,0.157mmol,产率35.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.38(d,j＝2.0hz,1h),7.83(d,j＝2.0hz,1h),7.75(d,j＝2.4hz,2h),7.73(d,j＝2.8hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝2.0hz,1h),6.84-6.82(m,2h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),6.39(d,j＝9.2hz,1h),5.39(s,2h),4.92(d,j＝6.4hz,2h),4.52(d,j＝7.2hz,2h),4.09(d,j＝6.8hz,2h),3.74(s,3h),1.68(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z625.1(m+h)。
步骤4：1-(5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.160mmol)在meoh(5ml)中的混合物中加入pd/c(17.04mg,0.160mmol)。在h2下，在20℃下搅拌该混合物12小时。lcms显示反应完成。过滤该混合物，浓缩滤液，并通过hplc纯化，得到1-(5'-乙氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(31.83mg,0.063mmol,产率39.4％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)11.80(s,1h),10.43(s,1h),9.46(s,1h),8.50(d,j＝2.4hz,1h),7.97(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.88(d,j＝2.8hz,1h),7.57-7.50(m,2h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.12(d,j＝2.4hz,1h),6.69(d,j＝8.8hz,1h),4.72(d,j＝6.8hz,2h),4.57(d,j＝7.2hz,2h),4.02(d,j＝6.8hz,2h),1.63(s,3h),1.32(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z505.0(m+h)。
实施例28：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
步骤1：1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在20℃下，向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.102g,1.012mmol)、dppa(0.209g,0.759mmol)和1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.103g,0.506mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。tlc(dcm/meoh＝15:1，rf0.3)和lcms显示反应完成。浓缩该混合物，并通过tlc(dcm/meoh＝15:1,rf0.3)纯化，得到1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(45mg,0.075mmol,产率14.91％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.55(s.,1h),8.31-8.24(m,1h),8.08(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝5.6hz,2h),6.87-6.83(m,3h),6.43(s,1h),5.30(s,2h),4.12(d,j＝6.6hz,2h),3.76(s,3h),2.64(s,3h),2.40(s,3h),1.33(d,j＝1.5hz,3h)；es-lcmsm/z597.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在0℃下，向1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(22mg,0.037mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入memgbr(0.111ml,0.111mmol)。搅拌该混合物1小时。tlc(dcm/meoh＝15:1,rf0.4)显示反应完成。用h2o(0.2ml)和hcl水溶液(0.1ml,1n)淬灭反应。过滤该混合物，干燥滤液，在真空中浓缩，并通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.2)和制备hplc纯化残余物，得到1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(2.07mg,4.18μmol,产率11.32％)：1hnmr(400mhz,cd3od)9.14(s,1h),8.75(d,j＝2.4hz,1h),8.40(d,j＝2.4hz,1h),7.79(s,1h),5.99(s,1h),4.11(t,j＝7.2hz,2h),2.56(s,3h),1.60(s,6h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z493.1(m+h)。
实施例29：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
步骤1：1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在20℃下，向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物中加入et3n(0.102g,1.012mmol),、dppa(0.209g,0.759mmol)和1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.103g,0.506mmol)。在80℃下，搅拌该混合物2小时。tlc(dcm/meoh＝15:1,rf0.3)和lcms显示反应完成。在真空中浓缩该混合物，并通过tlc(dcm/meoh＝15:1,rf0.3)纯化残余物，得到1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50mg,0.064mmol,产率12.68％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.53(s,1h),8.08(d,j＝1.7hz,1h),7.41-7.40(m,2h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),6.91-6.87(m,3h),5.38(s,2h),4.15(d,j＝2.7hz,2h),3.76(s,3h),2.63(s,3h),2.59(s,3h),1.45(d,j＝2.0hz,3h)；es-lcmsm/z597.1(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在20℃下，向1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50mg,0.084mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入memgbr(0.251ml,0.251mmol)。搅拌该混合物1小时。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)显示反应完成。用水(0.3ml)淬灭反应。过滤混合物，在真空中浓缩滤液，并通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.5)纯化残余物，得到1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(20mg,0.023mmol,产率27.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.41(t,j＝2.3hz,1h),8.07(dd,j＝1.8,4.8hz,1h),7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.40(d,j＝8.6hz,1h),7.25(d,j＝8.6hz,2h),6.89-6.85(m,3h),5.37(s,2h),4.19-4.12(m,2h),3.80(s,3h),2.59(s,3h),1.59(s,6h),1.49-1.42(m,3h)；es-lcmsm/z493.1(m-pmb+h)。
步骤3：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在n2下，向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(20mg,0.033mmol)在meoh(10ml)中的混合物中加入pd/c(3.47mg,0.033mmol,10％)。在h2气氛下，搅拌该混合物1小时。lcms和tlc(dcm/meoh＝10:1，rf＝0.3)显示反应完成。过滤该混合物，并通过制备hplc纯化滤液，得到1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(3.91mg,7.83μmol,产率23.97％)：1hnmr(400mhz,cd3od)9.01(s,1h),8.74(d,j＝2.4hz,1h),8.40(d,j＝2.4hz,1h),8.07(d,j＝2.0hz,1h),7.86(d,j＝2.0hz,1h),4.16-4.11(m,2h),2.55(s,3h),1.60(s,6h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z493.1(m+h)。
实施例30：1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：4-溴-2-(二氟甲基)-1-硝基苯
在0℃下，向5-溴-2-硝基苯甲醛(0.5g,2.174mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入dast(0.431ml,3.26mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物。在2小时之后，tlc分析(pe/ea＝3/1)显示起始物质消失。将该混合物倾倒入冰中。用dcm(50ml)萃取得到的混合物。将有机层干燥并浓缩，得到4-溴-2-(二氟甲基)-1-硝基苯(0.5g,1.936mmol,产率89％)，其∶1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12-8.09(m,1h),8.04-8.03(m,1h),7.96-7.93(m,1h),7.51-7.24(m,1h)。
步骤2：4-溴-2-(二氟甲基)苯胺
向4-溴-2-(二氟甲基)-1-硝基苯(0.5g,1.984mmol)和锌(1.297g,19.84mmol)在meoh(30ml)中的溶液中加入nh4cl(1.061g,19.84mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物过夜。在tlc分析(pe/ea＝3/1)显示起始物质消失之后，过滤该混合物。浓缩滤液，得到残余物，将其溶于ea(60ml)中，并用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝3/1)纯化残余物，得到黄色固体的4-溴-2-(二氟甲基)苯胺(0.26g,0.713mmol,产率36.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,1h),7.34-7.31(m,1h),6.69-6.41(m,1h),6.61(d,j＝8.4hz,1h),4.07(brs,2h)；es-lcmsm/z221.9,224.0(m+h)。
步骤3：1-(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向4-溴-2-(二氟甲基)苯胺(100mg,0.450mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入三光气(46.8mg,0.158mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到4-溴-2-(二氟甲基)-1-异氰酰基苯(110mg,0.417mmol,产率93％)。向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(153mg,0.532mmol)、et3n(0.124ml,0.887mmol)和dmap(10.84mg,0.089mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入4-溴-2-(二氟甲基)-1-异氰酰基苯(110mg,0.444mmol)在thf(10ml)中的溶液。在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到固体的1-(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(130mg,0.172mmol,产率38.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.86(s,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.67-7.63(m,4h),7.03-6.76(m,1h),3.67(s,2h),3.20-3.18(m,2h),2.96(m,8h),1.30(m,3h)；es-lcmsm/z535.1,537.1(m+h)。
步骤4：1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在110℃下，搅拌3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(72.0mg,0.187mmol)、1-(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.187mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(15.25mg,0.019mmol)和cs2co3(122mg,0.374mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(3.00ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.063mmol,产率33.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.95-7.88(m,3h),7.75(m,2h),7.67-7.50(m,2h),7.46(d,j＝2.0hz,1h),7.41-7.39(m,1h),6.96-6.90(m,3h),5.36(s,2h),4.17-4.15(m,2h),3.79(s,3h),3.66-3.65(m,2h),3.56-3.55(m,2h),2.70-2.61(m,8h),1.42(t,j＝7.0hz,3h),1.17(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z714.3(m+h)。
步骤5：1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在hcl中的1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.084mmol)在meoh(10ml,175mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(二氟甲基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(21.83mg,0.033mmol,产率39.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.83(m,1h),7.75-7.73(m,3h),7.52-7.50(m,2h),7.10-5.83(m,1h),4.24-4.19(m,4h),3.72-3.26(m,8h),3.12(m,2h),1.49(t,j＝6.8hz,3h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z594.2(m+h)。
实施例31：1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇
在0℃下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2g,5.19mmol)和nahco3(3.05g,36.3mmol)在丙酮(60ml)和水(60ml)中的溶液中滴加二水合物(3.12g,26.0mmol)过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(100ml)中，并用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3/1)纯化残余物，得到黄色固体的5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(1.3g,4.72mmol,91％yield)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.35-7.32(m,2h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),6.89-6.87(m,2h),6.78(d,j＝2.4hz,1h),5.19(s,2h),4.04-3.98(m,2h),3.77(s,3h),1.37(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z276.1(m+h)。
步骤2：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶
在70℃下，搅拌5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(0.3g,1.090mmol)、1-氟-4-硝基苯(0.161g,1.144mmol)和k2co3(0.301g,2.179mmol)在mecn(30ml)中的溶液过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5/1)纯化残余物，得到黄色固体的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(0.39g,0.924mmol,产率85％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.23(d,j＝9.2hz,2h),7.54(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,2h),7.11-7.07(m,3h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),5.33(s,2h),4.06-4.01(m,2h),3.79(s,3h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z397.1(m+h)。
步骤3：4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯胺
向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(390mg,0.981mmol)和锌(642mg，9.81mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中加入nh4cl(525mg,9.81mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。过滤该混合物。浓缩滤液，将其溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝2/1)纯化残余物，得到4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯胺(250mg,0.646mmol,产率65.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.36-7.34(m,2h),7.27(d,j＝2.4hz,1h),6.91-6.89(m,3h),6.79(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),6.77-6.71(m,2h),5.25(s,2h),4.00-3.95(m,2h),3.78(s,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z367.0(m+h)。
步骤4：1-(4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(60mg,0.209mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入三光气(21.69mg,0.073mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，tlc分析(pe/ea＝3/1)显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到褐色油状物的1-乙基-4-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(65mg,0.197mmol,产率94％)。向4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯胺(50mg,0.136mmol)和et3n(44mg,0.4mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入1-乙基-4-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(64.1mg,0.205mmol)在thf(10ml)中的溶液。在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。用h2o洗涤残余物。通过制备tlc纯化残余物，得到白色固体的1-(4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.070mmol,产率51.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.66-7.64(m,2h),7.42-7.36(m,5h),6.99-6.95(m,3h),6.89(dd,j＝6.8,2.0hz,2h),5.29(s,2h),4.03-3.98(m,2h),3.79(s,3h),3.69(s,2h),3.31-2.65(m,8h),1.37(t,j＝7.0hz,3h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z680.1(m+h)。
步骤5：1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在hcl中的1-(4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.074mmol)在meoh(5ml,20.00mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化残余物，得到无色油状物的1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(34.97mg,0.054mmol,产率74.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.74-7.71(m,1h),7.46-7.44(dd,j＝6.8,2.0hz,2h),7.08(d,j＝2.8hz,1h),7.01(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),6.91(d,j＝2.8hz,1h),4.25(s,2h),4.09-4.04(m,2h),3.70-3.47(m,8h),3.30-3.19(m,2h),1.44-1.36(m,6h)；es-lcmsm/z560.2(m+h)。
实施例32：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
在20℃下，搅拌5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(2g,10.41mmol)和1-乙基哌嗪(1.783g,15.62mmol)在dcm(60ml)中的溶液。在2小时之后，加入nabh(oac)3(6.62g,31.2mmol)。在20℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物溶于h2o(30ml)中，并用nahco3水溶液调节至ph8。将有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。在过滤之后，浓缩滤液，通过柱色谱(dcm/meoh＝0至20/1)纯化，得到黄色油状物的1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(3g,8.74mmol,产率84％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.78-7.75(m,1h),7.64-7.62(m,1h),7.21-7.18(m,1h),3.80(s,2h),3.24(br.s.,4h),3.13(m,2h),2.77(br.s.,4h),1.34(t,j＝7.4hz,3h)；es-lcmsm/z291.1(m+h)。
步骤2：1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪
向1-乙基-4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(3g,10.33mmol)在h2so4(6ml,113mmol)中的溶液中加入硝酸(0.716g,11.37mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。在50℃下，搅拌该混合物2小时。在tlc分析(pe/ea＝10/1)显示起始物质消失之后，将该混合物用naoh水溶液调节至ph8，并用ea(50ml×2)萃取。将有机层用h2o(50ml)和盐水(50ml)洗涤。在经na2so4干燥并过滤之后，浓缩滤液，得到黄色油状物的1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(2.2g,6.56mmol,产率63.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.39(d,j＝7.2hz,1h),7.92(d,j＝12.8hz,1h),3.75(s,2h),2.60-2.47(m,10h),1.14-1.10(m,3h)；es-lcmsm/z336.1(m+h)。
步骤3：4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺
向1-乙基-4-(5-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(2.2g,6.56mmol)和锌(4.29g,65.6mmol)在meoh(100ml)中的溶液中分批加入nh4cl(3.51g,65.6mmol)。在20℃下，搅拌得到的混合物12小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。过滤该混合物。浓缩滤液，通过制备hplc(流动相a∶含有0.05％nh3.h2o溶液的水/流动相b：mecn/流速∶80ml/min/检测：uv220nm/254nm/柱∶phenomenexgeminic18250*50mm,10um/柱温∶rt/梯度分布描述：40-70(b％))纯化得到黄色固体的4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.7g,2.265mmol,产率34.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31(d,j＝12.8hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),3.51(s,2h),2.74-2.15(m,10h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)；es-lcmsm/z306.1(m+h)。
步骤4：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
在70℃下，在n2气氛下，搅拌2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,0.759mmol)、4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(232mg,0.759mmol)、dppa(313mg,1.138mmol)和et3n(0.159ml,1.138mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液12小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物分配在ea(30ml)和h2o(20ml)之间，用ea(30ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝15/1,rf＝0.4)纯化，得到褐色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.272mmol,产率35.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.20(s,1h),8.66(s,1h),8.61(d,j＝7.6hz,1h),8.07(s,1h),7.58(d,j＝12.0hz,1h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),6.92(d,j＝8.4hz,2h),5.38(s,2h),4.16(m,2h),3.79(s,3h),3.67(s,2h),3.18(m,3h),3.04-2.87(m,4h),2.83-2.52(m,7h),1.44(t,j＝6.8hz,3h),1.27-1.20(m,3h)；es-lcmsm/z578.2(m+h-pmb)。
步骤5：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在tfa中的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.287mmol)在dcm(5ml,3.72mmol)中的溶液。在0.5小时之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。将残余物溶于mecn中，并用nh3.h2o调节至ph8。浓缩该混合物，通过制备hplc(仪器∶gilsongx281/柱∶gemini150*25mm*5um/柱温∶30℃/流动相∶a∶含有0.05％氨水溶液的水b∶mecn/流速∶25ml/min/梯度分布描述：40-70(b％))纯化。在冷冻干燥之后，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.069mmol,产率24.16％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.17(s,1h),8.61(d,j＝8.0hz,1h),8.08(s,1h),7.88(s,1h),7.63(d,j＝12.4hz,1h),4.17(m,2h),3.66(s,2h),2.78-2.38(m,13h),1.51(t,j＝7.0hz,3h),1.14(t,j＝7.4hz,3h)；es-lcmsm/z578.3(m+h)。
实施例33：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-醇
在0℃下，向4,6-二甲基嘧啶-2-醇(3g,24.17mmol)在氨基磺酸(10ml,24.17mmol)中的溶液中加入硝酸(1.620ml,36.2mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。在0℃下，向该混合物中加入naoh水溶液以调节至ph8。过滤该混合物。浓缩滤液。将该混合物悬浮在meoh(200ml)中，并过滤。浓缩滤液，通过柱色谱(dcm/meoh＝30/1至10/1)纯化，得到黄色固体的4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-醇(1.6g,8.99mmol,产率37.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ2.51(s,6h)；es-lcmsm/z170.1(m+h)。
步骤2：2-氯-4,6-二甲基-5-硝基嘧啶
向,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-醇(0.5g,2.96mmol)在pocl3(5ml,53.8mmol)中的溶液中加入n,n-二甲基苯胺(0.036g,0.296mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物加入到冰水中，并用na2co3水溶液调节至ph8。过滤该混合物。将滤饼干燥，并通过柱色谱(pe/ea＝3/1)纯化，得到2-氯-4,6-二甲基-5-硝基嘧啶(130mg,0.606mmol,产率20.52％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ2.54(s,6h)；es-lcmsm/z188.1(m+h)。
步骤3：2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-胺
向2-氯-4,6-二甲基-5-硝基嘧啶(130mg,0.693mmol)和锌(45.3mg,0.693mmol)在meoh(20ml)中的溶液中加入nh4cl(37.1mg,0.693mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。过滤该混合物。浓缩滤液，通过柱色谱(pe/ea＝3/1至1/1)纯化，得到白色固体的2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-胺(80mg,0.508mmol,产率73.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ2.33(s,6h)。
步骤4：1-(2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-胺(50mg,0.317mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入三光气(33.0mg,0.111mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，得到2-氯-5-异氰酰基-4,6-二甲基嘧啶(50mg,0.257mmol,产率81％)。向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(94mg,0.327mmol)和et3n(0.114ml,0.817mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基-4,6-二甲基嘧啶(50mg,0.272mmol)在thf(10ml)中的溶液。.在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后，在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备hplc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(80mg,0.167mmol,产率61.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.88(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),6.99(d,j＝2.8hz,1h),3.75(s,2h),3.04(m,8h),2.49(m,8h),1.37(m,3h)；es-lcmsm/z471.0(m+h)。
步骤5：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在110℃下，搅拌3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(40.9mg,0.106mmol)、1-(2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.106mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(8.67mg,10.62μmol)和cs2co3(69.2mg,0.212mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物溶于ea(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(20mg,0.024mmol,产率22.77％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.71(d,j＝2.0hz,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),7.85(s,1h),7.66(m,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.91(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.19-4.14(m,2h),3.78(s,3h),3.66(s,2h),2.81-2.62(m,10h),2.53(s,6h),1.43(t,j＝7.0hz,3h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z694.2(m+h)。
步骤6：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在20℃下，搅拌在hcl中的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.058mmol)在meoh(10ml,175mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化残余物，得到呈黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐(7.79mg,10.92μmol,产率18.94％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.19(s,1h),7.98(s,1h),7.91(d,j＝2.0hz,1h),7.81-7.77(m,2h),4.19-4.13(m,4h),3.68-3.47(m,8h),2.95(m,2h),2.55(s,6h),1.49(t,j＝7.2hz,3h),1.36(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z574.2(m+h)。
实施例34：1-(4-(4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶
将新切的钠(0.202g,8.78mmol)加入到etoh(50ml)中。在25℃下，搅拌得到的混合物。在钠消失之后，向该混合物中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g，8.78mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，得到白色固体的5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶(2g,6.22mmol,产率70.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.51(s,1h),4.54-4.49(m,2h),1.42(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z236.9,238.9(m+h)。
步骤2：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶
向(4-甲氧基苯基)甲醇(0.640g,4.63mmol)在dmf(30ml)中的溶液中加入nah(0.202g,5.05mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，加入5-溴-2-氯-4-乙氧基嘧啶(1g,4.21mmol)。在90℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(180mg,0.425mmol,产率10.08％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.36(s,1h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),5.34(s,2h),4.55-4.50(m,2h),3.81(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z338.9,340.9(m+h)。
步骤3：1-(4-(4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在微波上，在110℃下，搅拌5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(100mg,0.295mmol)、(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸(126mg,0.295mmol)、pdcl2(dppf)(21.57mg,0.029mmol)和cs2co3(192mg,0.590mmol)在1,4-二噁烷(9ml)和水(3ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝2/1)纯化残余物，得到油状物的1-(4-(4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.086mmol,产率29.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.29(s,1h),8.13(s,1h),7.78(s,1h),7.54(m,1h),7.40-7.31(m,4h),6.92(m,2h),6.62(m,1h),5.38(s,2h),4.89(m,2h),4.63-4.53(m,4h),3.79(s,3h),1.72(s,3h),1.39(m,3h)；es-lcmsm/z643.1(m+h)。
步骤4：1-(4-(4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在tfa中的1-(4-(4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.062mmol)在dcm(5ml,7.44mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。用k2co3水溶液调节该混合物至ph8。在真空下除去溶剂。将残余物溶于meoh并过滤。将滤液用制备hplc纯化以得到呈白色固体的1-(4-(4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(18mg,0.034mmol,产率55.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(t,j＝8.4hz,1h),7.82-7.79(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.33(dd,j＝12.4,2.0hz,1h),7.27-7.24(m,1h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),4.93-4.91(m,2h),4.65(d,j＝7.6hz,2h),4.52-4.47(m,2h),1.75(s,3h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z523.2(m+h)。
实施例35：1-(4-(2-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：3-溴-6-氯-2-乙氧基吡啶
将新切的钠(0.101g,4.41mmol)加入到etoh(50ml)中。在室温下，搅拌得到的混合物。在固体溶解之后，加入3-溴-2,6-二氯吡啶(1g,4.41mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝2020/1)纯化残余物，得到3-溴-2-氯-6-乙氧基吡啶、3-溴-2,6-二乙氧基吡啶和3-溴-6-氯-2-乙氧基吡啶的白色固体混合物(930mg,3.85mmol,产率87％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.85(d,j＝1.2hz,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),4.42-4.36(m,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z235.9,237.9(m+h)。
步骤2：3-溴-2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在0℃下，向(4-甲氧基苯基)甲醇(257mg,1.861mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入nah(135mg,3.38mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物。在0.5小时之后，加入3-溴-6-氯-2-乙氧基吡啶(400mg,1.691mmol)。在80℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱和手性hplc纯化残余物，得到白色固体的3-溴-2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(100mg,0.296mmol,产率17.48％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.33(d,j＝8.8hz,2h),6.88(dd,j＝6.8,2.0hz,2h),6.23(d,j＝8.0hz,1h),5.24(s,2h),4.44-4.39(m,2h),3.79(s,3h),1.41(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z338.0,340.0(m+h)。
步骤3：1-(4-(2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在微波上，在110℃下，搅拌3-溴-2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(30mg,0.089mmol)、(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸(45.6mg,0.106mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(7.24mg,8.87μmol)和cs2co3(57.8mg,0.177mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物用ea(20ml)萃取，并用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝3/1)纯化残余物，得到白色固体的1-(4-(2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.044mmol,产率49.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.03(t,j＝8.6hz,1h),7.77(d,j＝2.4hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.52(m,1h),7.39-7.33(m,3h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),6.91-6.89(m,2h),6.61(d,j＝8.8hz,1h),6.41(d,j＝8.0hz,1h),5.31(s,2h),4.89-4.88(m,2h),4.62(d,j＝7.2hz,2h),4.44-4.39(m,2h),3.78(s,3h),1.72(s,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z642.2(m+h)。
步骤4：1-(4-(2-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在tfa中的1-(4-(2-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.047mmol)在dcm(5ml,3.72mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后，用na2co3水溶液调节该混合物至ph7。在真空下除去溶剂。将残余物溶于meoh(5ml)中，过滤，并通过制备hplc纯化，得到白色固体的1-(4-(2-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(3mg,5.70μmol,产率12.20％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.02(t,j＝8.6hz,1h),7.77(d,j＝2.8hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.36(dd,j＝12.8,2.0hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),6.61(d,j＝9.2hz,1h),6.26(d,j＝8.4hz,1h),4.90-4.88(m,2h),4.62(d,j＝7.2hz,2h),4.38-4.33(m,2h),1.72(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z522.0(m+h)。
实施例36：1-(2-氟-4-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-溴-3-氟吡啶-2-醇
在80℃下，搅拌5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(300mg,1.456mmol)在hbr水溶液(5ml,48％)中的溶液。在tlc分析(dcm/meoh＝10/1)显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，得到黄白色固体的5-溴-3-氟吡啶-2-醇(0.2g,1.042mmol,产率71.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.57(dd,j＝10.0,2.4hz,1h),7.46(d,j＝2.4,1.6hz,1h)；es-lcmsm/z192.0；193.9(m+h)。
步骤2：1-(2-氟-4-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在微波上，在110℃下，搅拌1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(300mg,0.588mmol)、5-溴-3-氟吡啶-2-醇(135mg,0.705mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(48.0mg,0.059mmol)和cs2co3(575mg,1.764mmol)在1,4-二噁烷(6ml)和水(2ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物溶于h2o(20ml)中，并用ea(30ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1)和制备hplc(中性条件)纯化，得到白色固体的1-(2-氟-4-(5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(8mg,0.016mmol,产率2.75％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.18(t,j＝8.4hz,1h),7.84-7.80(m,2h),7.58-7.55(m,2h),7.43-7.39(m,1h),7.36-7.34(m,1h),6.65(d,j＝9.2hz,1h),4.93-4.88(m,2h),4.66(d,j＝7.2hz,1h),1.75(s,3h)；es-lcmsm/z496.0(m+h)。
实施例37：1-(2-氟-4-(4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃下，在n2下，搅拌二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(0.072g,0.152mmol)、2-氯-4-氟吡啶(1g,7.60mmol)、氨基甲酸叔丁基酯(4.45g,38.0mmol)、pd2(dba)3(0.070g,0.076mmol)和cs2co3(12.39g,38.0mmol)在thf(80ml)中的溶液过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物用h2o(100ml)洗涤，并用ea(100ml)萃取。将有机层干燥并浓缩，通过柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,5.55mmol,产率73.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20-8.16(m,1h),7.65(dd,j＝12.0,2.4hz,1h),6.81-6.77(m,1h),1.52(s,9h)；es-lcmsm/z213.1(m+h)。
步骤2：4-氟吡啶-2-胺
在25℃下，搅拌在hcl中的(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,3.30mmol)在meoh(50ml,200mmol)中的溶液。在tlc分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，得到固体的4-氟吡啶-2-胺盐酸盐(0.5g,3.20mmol,产率97％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96(t,j＝6.6hz,1h),6.83-6.78(m,1h),6.74-6.71(m,1h)；es-lcmsm/z134.9(m+na)。
步骤3：5-溴-4-氟吡啶-2-胺
向4-氟吡啶-2-胺(0.6g,4.04mmol)在mecn(20ml)中的悬浮液中加入et3n(0.563ml,4.04mmol)。所述固体都溶解。然后，加入nbs(0.719g,4.04mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物过夜。lcms分析显示仅50％的产物。加入nbs(0.719g,4.04mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(100ml)中，并用h2o(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝3/1)纯化残余物，得到黄白色固体的5-溴-4-氟吡啶-2-胺(0.3g,1.319mmol,产率32.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝9.6hz,1h),6.26(d,j＝10.0hz,1h),4.55(brs,2h)；es-lcmsm/z192.9(m+h)。
步骤4：5-溴-4-氟吡啶-2-醇
将5-溴-4-氟吡啶-2-胺(100mg,0.524mmol)与50％h3po2水溶液(691mg,5.24mmol)和水(3ml)混合。将该混合物冷却至约2℃，并加入nano2(43.3mg,0.628mmol)在水(1ml)中的溶液，同时强力搅拌以保持温度低于5℃。在较低温度下，搅拌该混合物30分钟，然后在室温下再搅拌12小时。在lcms分析显示起始物质消失之后。将得到的沉淀物过滤，并用水洗涤。将滤饼干燥并浓缩，得到黄色油状物的5-溴-4-氟吡啶-2-醇(80mg,0.417mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h),6.31(d,j＝10.8hz,1h)；es-lcmsm/z191.9,193.9(m+h)。
步骤5：1-(2-氟-4-(4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在110℃下，搅拌5-溴-4-氟吡啶-2-醇(40mg,0.208mmol)、(3-氟-4-(3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)硼酸(107mg,0.250mmol)、cs2co3(136mg,0.417mmol)和pdcl2(dppf)(15.24mg,0.021mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea(20ml)中，并用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到1-(2-氟-4-(4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(2.88mg,5.81μmol,产率2.79％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17(t,j＝8.4hz,1h),7.78(d,j＝2.4hz,1h),7.64(d,j＝9.6hz,1h),7.55-7.52(m,1h),7.30-7.21(m,2h),6.62(d,j＝8.8hz,1h),6.30(d,j＝12.8hz,1h),4.89(d,j＝6.4hz,2h),4.62(d,j＝7.6hz,2h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z496.1(m+h)。
实施例38：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)和et3n(0.053ml,0.379mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入dppa(84mg,0.303mmol)。在10分钟之后，加入3-(三氟甲基)苯胺(61.1mg,0.379mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(10mg,0.018mmol,产率7.14％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.21(s,1h),8.27(s,1h),7.93(br.s.,1h),7.63(m,1h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.8hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),6.48(s,1h),5.31(s,2h),4.14(m,2h),3.79(s,3h),2.58(s,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z554.1(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
25℃下，搅拌在hcl中的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(10mg,0.018mmol)在meoh(2ml,8.00mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(仪器∶db/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b：mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：30-60(b％))纯化残余物。在冷冻干燥之后，得到黄色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(3mg,6.23μmol,产率34.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.52(s,1h),8.37(s,1h),7.98(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝7.6hz,1h),6.14(s,1h),4.34(m,2h),2.75(s,3h),1.47(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z434.1(m+h)。
实施例39：1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(65mg,0.453mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入三光气(53.7mg,0.181mmol)。在50℃下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(70mg,0.397mmol,产率88％)。向1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(75mg,0.367mmol)和et3n(0.154ml,1.102mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(68.5mg,0.404mmol)在thf(5ml)中的溶液。在50℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea中，并用h2o洗涤。将有机层干燥并浓缩，通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到黄色固体的1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50mg,0.134mmol,产率36.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.03(s,1h),8.83(d,j＝2.4hz,1h),8.52(s,1h),2.64(s,3h),2.52(s,3h)；es-lcmsm/z374.0(m+h)。
步骤2：1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在微波上，在110℃下，搅拌7-(苄氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)呋喃并[2,3-c]吡啶(56.4mg,0.161mmol)、1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(60mg,0.161mmol)、pdcl2(dppf)(11.75mg,0.016mmol)和cs2co3(105mg,0.321mmol)在1,4-二噁烷(9ml)和水(3ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea(30ml)中，并用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝1/1)纯化残余物，得到褐色固体的1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(60mg,0.107mmol,产率66.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.18(s,1h),8.97-8.92(m,2h),8.56(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),7.81(s,1h),7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.42-7.35(m,3h),5.66(s,2h),2.68(s,3h),2.18(s,3h)；es-lcmsm/z563.0(m+h)。
步骤3：1-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在20℃下，向1-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(60mg,0.107mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入甲基氯化镁(0.356ml,1.067mmol)。在lcms分析显示起始物质消失之后。用饱和的nh4cl淬灭该混合物。过滤该混合物。浓缩滤液，通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到1-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(30mg,0.051mmol,产率47.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.15(s,1h),8.92(s,1h),8.76(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.4hz,1h),7.99(s,1h),7.78(d,j＝2.0hz,1h),7.53(d,j＝7.2hz,2h),7.38-7.29(m,3h),5.62(s,2h),2.63(s,3h),1.60(s,6h)；es-lcmsm/z579.1(m+h)。
步骤4：1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)脲
在20℃下，在h2气氛下，搅拌1-(2-(7-(苄氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(15mg,0.026mmol)和pd/c(10mg,10％)在meoh(5ml)中的溶液。在0.5小时之后，tlc分析(dcm/meoh＝20/1)显示起始物质消失之后。过滤该混合物。浓缩滤液，通过制备hplc(在中性条件下)纯化，得到白色固体的1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(7-氧代-6,7-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)脲(3.29mg,6.74μmol,产率26.0％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.08(s,1h),8.77(br.s.,1h),8.41(br.s.,1h),8.34(s,1h),8.06(s,1h),7.82(s,1h),2.61(s,3h),1.61(s,6h)；es-lcmsm/z489.1(m+h)。
实施例40：1-(2-氟-4-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在微波上，在110℃下，搅拌5-溴-6-甲基吡啶-2-醇(17.69mg,0.094mmol)、1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.078mmol)、pdcl2(dppf)(5.74mg,7.84μmol)和cs2co3(51.1mg,0.157mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)和水(0.5ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。将该混合物溶于ea(20ml)中，并用h2o(10ml)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备hplc纯化残余物。在冷冻干燥之后，得到白色固体的1-(2-氟-4-(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(10.21mg,0.020mmol,产率26.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(t,j＝8.6hz,1h),7.78(d,j＝2.4hz,1h),7.55-7.50(m,2h),7.14-7.06(m,2h),6.62(d,j＝8.8hz,1h),6.42(d,j＝9.2hz,1h),4.89-4.88(m,2h),4.62(d,j＝7.2hz,2h),2.28(s,3h),1.72(s,3h)；es-lcmsm/z492.1(m+h)。
实施例41：1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺(200mg,1.064mmol)在thf(30ml)中的溶液中加入三光气(110mg,0.372mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，得到5-溴-2-异氰酰基-3-甲基吡嗪(220mg,0.977mmol,产率92％)。向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(270mg,0.934mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入nah(112mg,2.80mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，加入5-溴-2-异氰酰基-3-甲基吡嗪(200mg,0.934mmol)在thf(20ml)中的溶液。在70℃下，搅拌得到的混合物。在2小时之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3/1)纯化残余物，得到白色固体的3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(330mg,0.357mmol,产率38.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.33(s,1h),7.98(s,1h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),4.18-4.13(m,2h),3.08(d,j＝8.0hz,2h),2.54(s,3h),1.26-1.22(m,3h),1.16(s,6h)；es-lcmsm/z503.0,505.0(m+h)。
步骤2：3-(4-(3-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在微波上，在110℃下，搅拌3-(4-(3-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(240mg,0.477mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(184mg,0.477mmol)、pdcl2(dppf)(34.9mg,0.048mmol)和cs2co3(311mg,0.954mmol)在1,4-二噁烷(9ml)和水(3ml)中的溶液15分钟。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝40/1)纯化残余物，得到黄色固体的3-(4-(3-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160mg,0.192mmol,产率40.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.69(br.s.,1h),8.34(br.s.,1h),7.82(d,j＝2.0hz,2h),7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),5.39(s,2h),4.18-4.14(m,4h),3.78(s,3h),3.07(s,3h),2.56(s,2h),1.24(t,j＝7.0hz,6h),1.16(s,6h)；es-lcmsm/z682.2(m+h)。
步骤3：1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在0℃下，向3-(4-(3-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(80mg,0.117mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入lah(8.91mg,0.235mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。用h2o和naoh(10％)淬灭该混合物。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(40ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝40/1)纯化残余物，得到浅黄色固体的混合物1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.054mmol,产率46.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.63(s,1h),8.29(d,j＝1.6hz,1h),7.91(s,1h),7.78(s,1h),7.67(d,j＝6.0hz,1h),7.43-7.38(m,3h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),5.38(s,2h),4.20-4.14(m,2h),3.78(s,3h),3.42-3.33(m,2h),2.78(s,2h),2.64(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h),0.84(s,6h)；es-lcmsm/z640.2(m+h)。
步骤4：1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在20℃下，搅拌在hcl中的1-(5-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(40mg,0.063mmol)在meoh(10ml,175mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化残余物，得到呈黄色固体的1-(5-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(7.06mg,0.013mmol,产率20.31％)：1hnmr(400mhz,cd3odanddmso-d6)8.68(s,1h),8.03(s,1h),7.82(s,1h),7.78(m,1h),7.63(s,1h),7.59(m,1h),4.20-4.14(m,2h),3.50(s,2h),2.83(s,2h),2.09(s,3h),1.53(m,3h),0.89(s,6h)；es-lcmsm/z520.1(m+h)。
实施例42：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)和et3n(0.053ml,0.379mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入dppa(84mg,0.303mmol)。在10分钟之后，加入3-(三氟甲基)苯胺(61.1mg,0.379mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.108mmol,产率42.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.14(s,1h),8.71(d,j＝2.0hz,1h),8.12(d,j＝2.0hz,1h),7.96(br.s.,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.51(m,1h),7.44(d,j＝8.8hz,2h),7.27(m,1h),6.94(m,2h),5.42(s,2h),4.21-4.16(m,2h),3.82(s,3h),2.61(s,3h),1.49-1.45(m,3h)；es-lcmsm/z554.1(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在tfa中的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.108mmol)在dcm(5ml,37.2mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(仪器∶db/column:asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：38-68(b％))纯化残余物。在冷冻干燥之后，得到黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(17mg,0.036mmol,产率33.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.13(s,1h),8.12(d,j＝2.0hz,1h),7.94(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.49(m,1h),7.32(d,j＝7.2hz,1h),4.17(m,2h),2.60(s,3h),1.49(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z434.0(m+h)。
实施例43：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,0.759mmol)和et3n(0.159ml,1.138mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入dppa(251mg，0.910mmol)。在10分钟之后，加入4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(212mg，1.138mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过柱色谱(用dcm至dcm/meoh＝20/1洗脱)纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝20/1，rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并在真空中浓缩，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)再纯化残余物，得到褐色固体的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.069mmol,产率9.11％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.09(s,1h),8.69(d,j＝2.0hz,1h),8.17(s,1h),8.10(s,1h),7.90-7.88(m,1h),7.82-7.80(m,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),5.39(s,2h),4.19-4.15(m,2h),3.79(s,3h),2.58(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h),lcmsm/z579.1(m+h)。
步骤2：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在25℃下，搅拌在tfa中的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.069mmol)在dcm(3ml,2.232mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(仪器∶db/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：38-68(b％))纯化残余物。在冷冻干燥之后，得到黄色固体的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(18mg,0.036mmol,产率52.2％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.91(br.s.,1h),9.96(s,1h),8.91(s,1h),8.64(s,1h),8.17(s,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.91(br.s.,1h),7.80(d,j＝8.8hz,1h),7.57(s,1h),4.03-3.98(m,2h),2.43(br.s.,3h),1.34(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z459.0(m+h)。
实施例44：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)和et3n(0.106ml,0.759mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入dppa(167mg,0.607mmol)。在10分钟之后，加入4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(141mg,0.759mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到褐色固体的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(30mg,0.052mmol,产率10.25％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12-8.08(m,2h),7.39-7.36(m,3h),6.92-6.86(m,4h),6.44(s,1h),5.28(s,2h),4.10-4.07(m,2h),3.78(s,3h),2.40(s,3h),1.34-1.31(m,3h)；lcmsm/z579.1(m+h)。
步骤2：1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在25℃下，搅拌在hcl中的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.069mmol)在meoh(2ml,8.00mmol)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化残余物(仪器∶db/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：28-58(b％))。在冷冻干燥之后，得到黄色固体的1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(8mg,0.016mmol,产率23.38％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.43(s,1h),8.30(s,1h),8.21(s,1h),7.92(d,j＝8.8hz,1h),7.82(d,j＝10.4hz,1h),6.14(s,1h),4.31(m,2h),2.72(s,3h),1.46(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z459.1(m+h)。
实施例45：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代甲基)甲酮
在25℃下，搅拌4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(1g,4.87mmol)、吗啉(0.637g,7.31mmol)、edc(1.402g,7.31mmol)、hobt(1.120g,7.31mmol)和diea(2.55ml,14.62mmol)在dcm(60ml)中的溶液。在2小时之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，并通过柱色谱(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到无色油状物的(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代甲基)甲酮(1.3g,4.59mmol,产率94％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝2.0hz,1h),6.87-6.85(m,1h),3.74-3.66(m,6h),3.58-3.53(m,2h)；es-lcmsm/z275.1(m+h)。
步骤2：4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(0.8g,2.92mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入bh3·thf(8.75ml,8.75mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。用meoh淬灭该混合物，并在70℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到浅黄色油状物的4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.8g,1.784mmol,产率61.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝2.4hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),4.48(s,2h),4.04-4.01(m,2h),3.88-3.81(m,2h),3.45-3.40(m,2h),3.34-3.28(m,2h)；es-lcmsm/z261.1(m+h)。
步骤3：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺(100mg,0.271mmol)和et3n(0.038ml,0.271mmol)在无水thf(20ml)中的溶液中加入三光气(28.2mg,0.095mmol)。在70℃下，在n2气氛下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，tlc分析(pe/ea＝3/1)显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(100mg,0.254mmol,产率93％)。在n2气氛下，在80℃下，向4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(117mg,0.394mmol)和et3n(0.110ml,0.789mmol)在thf(20ml)中的溶液中滴加3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(100mg,0.263mmol)在thf(20ml)中的溶液。在lc-ms分析显示起始物质消失之后。过滤该混合物。浓缩滤液，通过制备tlc(dcm/meoh＝15/1)和制备hplc纯化，得到粉红色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(23.07mg,0.040mmol,产率15.13％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(t,j＝8.4hz,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.81(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.40-7.35(m,3h),4.49(s,2h),4.19-4.13(m,2h),4.07-4.04(m,2h),3.84-3.78(m,2h),3.49-3.46(m,2h),3.36-3.33(m,2h),1.46(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z535.2(m+h)。
实施例46：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(化合物a)
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物中加入et3n(0.38.4mg,0.379mmol)和dmap(3.09mg,0.025mmol)，并在25℃下，搅拌该混合物15分钟。然后，加入dppa(104mg,0.379mmol)，并搅拌该混合物15分钟。加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(49.1mg,0.253mmol)，并在80℃下搅拌该混合物3小时。浓缩该混合物，并通过制备tlc(dcm/meoh＝15:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(20mg)，向其中加入tfa(20ml,10％在dcm)，并在25℃下搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，并通过制备hplc(仪器∶gilsongx281；柱：gemini150*25mm*5um；流动相a∶水(0.05％氨水溶液)；流动相b∶mecn；梯度∶36-66(b％)；流速：25ml/min；运行时间∶10min)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(1.83mg,3.92μmol,产率1.551％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.18(s,1h),7.78(s,1h),6.74(s,1h),5.99(s,1h),4.11(q,j＝6.8hz,2h),2.56(s,3h),1.58(s,6h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcms(m/z):467.1(m+h)。
实施例47：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在20℃下，在n2下，向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g，0.607mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物30分钟。向该混合物中加入4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.146g,0.405mmol)在1ml的1,4-二噁烷(1ml)中的溶液。将该反应溶液加热至100℃，同时搅拌3小时。在真空下浓缩该溶液，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.053mmol,产率10.5％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.39(br.s.,1h),7.57-7.55(m,1h),7.51(s,1h),7.44-7.40(m,1h),7.34-7.32(m,2h),6.85-6.82(m,2h),6.24(s,1h),5.28(s,2h),4.04-4.01(m,2h),3.75(s,3h),3.21(s,2h),2.70(s,2h),2.48(s,3h),1.31(t,j＝6.9hz,3h),0.87(s,9h),0.74(s,6h),0.01(s,6h)；es-lcmsm/z754.3(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下，搅拌的1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.053mmol)在dcm(3ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌该反应混合物1小时。然后，浓缩该溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：12-42(b％))纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(10.12mg,0.018mmol,产率34.2％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.47(s,1h),8.30(s,1h),7.90(d,j＝2.2hz,1h),7.59-7.57(m,1h),7.45-7.43(m,1h),6.12(s,1h),4.33-4.28(m,2h),3.33-3.31(m,2h),2.78(s,2h),2.73(s,3h),1.46(t,j＝7.1hz,3h),0.84(s,6h)；es-lcmsm/z520.1(m+h)。
实施例48：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.1g,0.253mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.053ml,0.379mmol)和dppa(0.084g,0.303mmol)。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。向该溶液中加入4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.091g,0.253mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液。将反应溶液加热至100℃并搅拌，持续3小时。然后，在真空下浓缩该溶液，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.6)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(80mg,0.106mmol,产率42.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.71(s,1h),7.95(s,1h),7.48(s,1h),7.38(d,j＝7.3hz,2h),6.88(br.s.,1h),6.80(d,j＝7.3hz,1h),6.44(br.s.,1h),5.42(s,2h),4.13-4.10(m,2h),3.72(s,3h),3.21(s,2h),2.70(s,2h),2.43(s,3h),1.40(t,j＝6.7hz,3h),0.86(s,9h),0.74(s,6h),0.00(s,6h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的1-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(80mg,0.106mmol)在在dcm(2ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc纯化残余物(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；梯度分布描述：34-64(b％))，得到黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(29.96mg,0.052mmol,产率49.3％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.10(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.6hz,1h),4.16-4.13(m,2h),3.33-3.31(m,2h),2.77(s,2h),2.58(s,3h),1.48(t,j＝7.1hz,3h),0.84(s,6h)；es-lcmsm/z520.1(m+h)。
实施例49：1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇
在15分钟期间，向在0℃下，在空气中搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.1g,2.86mmol)和nahco3(1.679g,19.99mmol)在丙酮(15ml)和水(5.00ml)中的溶液中滴加h2o2(0.971g,8.57mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物12小时。向该溶液中加入饱和的nahso3溶液。将合并有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.6)纯化残余物，得到浅黄色固体的5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(0.6g,1.744mmol,产率61.1％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.37(m,2h),7.30(d,j＝2.4hz,1h),6.87-6.84(m,2h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),5.38(br,1h),5.31(s,2h),4.03-4.01(m,2h),3.78(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z276.1(m+h)。
步骤2：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶
向在20℃下，在n2下搅拌的1-氟-4-硝基苯(141mg,0.999mmol)和5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-醇(250mg,0.908mmol)在mecn(20ml)中的溶液中一次性加入cs2co3(888mg,2.72mmol)。在80℃下，搅拌反应混合物12小时。过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝3:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝3:1,rf0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(250mg,0.378mmol,产率41.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝9.2hz,2h),7.57(d,j＝2.4hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,2h),7.00(d,j＝9.2hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝2.4hz,1h),5.40(s,2h),4.03-4.01(m,2h),3.80(s,3h),1.44(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z397.1(m+h)。
步骤3：3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基氧杂环丁烷
向在20℃下，在n2下搅拌的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.405mmol)在thf(6ml)中的溶液中一次性加入三光气(42.0mg,0.142mmol)。在60℃下，搅拌该反应混合物2小时。步骤4：5-(4-氨基苯氧基)-3-乙氧基吡啶-2(1h)-酮
在室温下，搅拌3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(250mg,0.631mmol)和pd/c(6.71mg,0.063mmol,10％)在meoh(15ml)中的混合物。使用h-
步骤5：1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在40℃下，在n2下搅拌的5-(4-氨基苯氧基)-3-乙氧基吡啶-2(1h)-酮(100mg,0.406mmol)、dmap(2.480mg,0.020mmol)和et3n(0.170ml,1.218mmol)在thf(15ml)中的溶液中一次性加入3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基氧杂环丁烷(222mg,0.812mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩该溶液，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-((5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氧基)苯基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(126.16mg,0.234mmol,产率57.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.75(d,j＝2.4hz,1h),7.53-7.50(m,1h),7.40-7.36(m,2h),6.96(dd,j＝2.0hz,6.8hz,2h),6.83(d,j＝2.4hz,1h),6.74(d,j＝2.8hz,1h),6.61(d,j＝8.8hz,1h),4.89-4.83(m,2h),4.63(d,j＝7.2hz,2h),4.00-3.97(m,2h),1.71(s,3h),1.42(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z520.1(m+h)。
实施例50：1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
步骤1：3-溴-5-乙氧基吡啶
在室温下，向5-溴吡啶-3-醇(45g,259mmol)在dmf(400ml)中的混合物中加入k2co3(71.5g,517mmol)和eti(48.4g,310mmol)。在70℃下，搅拌该混合物12小时。lcms和tlc(pe/ea＝5:1,rf0.4)显示反应完成。过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过柱纯化残余物，得到3-溴-5-乙氧基吡啶(30g,135mmol,产率52.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.18(d,j＝2.8hz,2h),7.59(d,j＝2.4hz,1h),4.11(d,j＝7.2hz,2h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z204(m+2h)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
向3-溴-5-乙氧基吡啶(28g,139mmol)在dcm(500ml)中的混合物中加入m-cpba(28.7g,166mmol)。在20℃下，搅拌该混合物10小时。lcms和tlc(dcm/meoh＝40:1,rf0.4)显示反应完成。用naso3和饱和的nahco3溶液洗涤该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(30g,128mmol,产率92％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(d,j＝3.2hz,1h),8.05(d,j＝3.6hz,1h),7.47(d,j＝3.2hz,1h),4.12(d,j＝7.2hz,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z220(m+2h)。
步骤3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
向3-溴-5-甲氧基吡啶1-氧化物(28g,128mmol)在dcm(300ml)中的混合物中加入pocl3(168ml,1798mmol)。在40℃下，搅拌该混合物12小时。lcms和tlc(pe/ea＝5:1,rf0.6)显示反应完成。浓缩该混合物，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化，得到5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g,106mmol,产率82％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝2.0hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),4.16(d,j＝7.2hz,2h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z238(m+2h)。
步骤4：2-(苄氧基)-5-溴-3-乙氧基吡啶
向5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(700mg,2.96mmol)在苯基甲醇(10ml)中的混合物中加入钠(340mg,14.80mmol)。在100℃下，搅拌该混合物3小时。lcms显示反应完成。用水稀释该混合物，并用ea萃取该混合物，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物，得到2-(苄氧基)-5-溴-3-乙氧基吡啶(751mg,2.193mmol,产率74.1％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝6.8hz,1h),7.46(d,j＝2.0hz,2h),7.36-7.24(m,3h),7.13(d,j＝2.4hz,1h),5.43(s,2h),4.07(d,j＝6.8hz,2h),1.44(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z309(m+2h)。
步骤5：2-(苄氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(苄氧基)-5-溴-3-乙氧基吡啶(1.5g,4.87mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.483g,5.84mmol)和koac(0.955g,9.73mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.178g,0.243mmol)。在100℃下，搅拌该反应混合物3小时。在真空中浓缩该溶液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-(苄氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.2g,1.858mmol,产率38.2％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.48(d,j＝7.6hz,2h),7.35-7.26(m,4h),5.50(s,2h)，4.13-4.08(m,2h),1.48(t,j＝7.0hz,3h),1.32(s,12h)；es-lcmsm/z356.2(m+h)。
步骤6：6'-(苄氧基)-5'-乙氧基-6-甲基-5-硝基-2,3'-二吡啶
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(苄氧基)-3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(491mg,1.382mmol)、6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(250mg,1.152mmol)和cs2co3(938mg,2.88mmol)在1,4-二噁烷(6ml)和水(2.000ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(42.1mg,0.058mmol)。将反应容器密封，并在cemdiscover中使用初始100w加热至110℃15分钟。在冷却之后，在真空中浓缩反应物，并通过tlc(dcm:meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到期望的产物6'-(苄氧基)-5'-乙氧基-6-甲基-5-硝基-2,3'-二吡啶(250mg,0.643mmol,产率55.8％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.36-8.34(m,2h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.50-7.48(m,2h),7.38-7.29(m,3h),5.55(s,2h),4.24-4.19(m,2h),2.93(s,3h),1.50(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z366.1(m+h)。
步骤7：5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮
在室温下，搅拌6'-(苄氧基)-5'-乙氧基-6-甲基-5-硝基-2,3'-二吡啶(250mg,0.684mmol)和10％pd/c(7.28mg,0.068mmol)在meoh(15ml)中的混合物。使用h-cube(设定：20℃，流速)和作为催化剂的10％pd/c氢化反应。tlc显示混合物完成。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液，得到黄色油状物的5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮(150mg,0.605mmol,产率88％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝2.8hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),4.04-3.99(m,2h)，3.86(br,2h),2.32(s,3h),1.38(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z246.1(m+h)。
步骤8：3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基氧杂环丁烷
向在20℃下，在n2下搅拌的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(50mg,0.202mmol)在thf(6ml)中的溶液中一次性加入三光气(21.01mg,0.071mmol)。在60℃下，搅拌该反应混合物2小时。
步骤9：1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
向在40℃下，在n2下搅拌的5-氨基-5'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-联吡啶]-6'(1'h)-酮(40mg,0.163mmol)、dmap(0.996mg,8.15μmol)和et3n(0.068ml,0.489mmol)在thf(10ml)中的溶液中一次性加入3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基氧杂环丁烷(66.8mg,0.245mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩溶液，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到黄色固体的1-(5'-乙氧基-6-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(41.7mg,0.074mmol,产率45.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.97(d,j＝8.8hz,1h),8.00(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝2.8hz,1h),7.72(d,j＝2.4hz,1h)，7.,58(dd,j＝2.4hz,8.8hz,1h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),6.65(d,j＝9.2hz,1h),4.89-4.88(m,2h),4.64(d,j＝7.6hz,2h),4.18-4.12(m,2h),2.77(s,3h),1.72(s,3h),1.50(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z519.2(m+h)。
实施例51：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在1分钟期间，向在-70℃下，在n2下搅拌的5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5.5g,16.26mmol)在thf(40ml)中的溶液中分批加入n-buli(7.81ml,19.52mmol)。在-70℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，在-70℃下，向该溶液中加入在thf(1ml)中的4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.7g,4.41mmol,产率27.1％)同时搅拌。在-70℃下，搅拌该溶液1小时。向该溶液中加入饱和的nh4cl溶液。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.7g,4.41mmol,产率27.1％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.13(s,1h),5.30(s,2h),4.00(q,j＝6.8hz,2h),3.80(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,3h),1.32(s,12h)；es-lcmsm/z386.2(m+h)。
步骤2：2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺
向在20℃下，在n2下搅拌的2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20g,96mmol)和nh4cl(51.4g,962mmol)在meoh(600ml)中的溶液中一次性加入锌(62.9g,962mmol)。在70℃下，搅拌该反应混合物50小时。过滤该混合物，并在真空中浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝30:1)纯化残余物。将通过tlc(ea/ea＝1＝1：1,rf0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(1.8g,12.54mmol,产率13.04％)：1hnmr(400mhz,cd3od-d4)δ7.92(s,1h),2.33(s,3h)；es-lcmsm/z144.1(m+1)。
步骤3：2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶
向在20℃下，在n2下搅拌的2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(250mg,1.741mmol)在thf(8ml)中的溶液中一次性加入三光气(181mg,0.609mmol)。在60℃下，搅拌该反应混合物30分钟。es-lcmsm/z202.1(m+32)。
步骤4：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在40℃下，在n2下搅拌的1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙酮二盐酸盐(300mg,1.087mmol)、dmap(398mg,3.26mmol)和et3n(7.57μl,0.054mmol)在thf(6ml)中的溶液中一次性加入2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(240mg,1.413mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩该溶液，并通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf0.2)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(30mg,0.080mmol,产率7.41％)：1hnmr(400mhz,cd3od-d4)δ9.05(s,1h),7.97(s,1h),7.79-7.69(m,2h),2.56(s,3h),2.51(s,3h)；es-lcmsm/z373.1(m+h)。
步骤5：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸(73.2mg,0.241mmol)、1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(90mg,0.241mmol)和cs2co3(197mg,0.604mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1.000ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(pph3)2(8.47mg,0.012mmol)。将反应容器密封，并在cemdiscover中使用初始模式加热至110℃20分钟。在冷却之后，浓缩反应溶液，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.6)纯化残余物，得到褐色固体的1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(30mg,0.050mmol,产率20.86％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.45(s,1h),8.21(br.s.,1h),7.77(d,j＝8.5hz,1h),7.66(s,1h),7.50(d,j＝8.5hz,1h),7.38(d,j＝8.5hz,2h),7.30(br.s.,1h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),6.32(s,1h),5.33(s,2h),4.10(q,j＝6.9hz,2h),3.81(s,3h),2.59(s,3h),2.50(s,3h),1.37(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z596.1(m+h)。
步骤6:1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50mg,0.084mmol)在dcm(10ml)中的溶液中一次性加入memgbr(0.168ml,0.504mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。向该溶液中加入饱和的nh4cl溶液。浓缩该混合物。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化残余物，得到浅黄色固体的不纯的产物。将其通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(4.18mg,8.28μmol,产率9.87％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od-d4)δ9.16(s,1h),7.88(s,1h),7.77(s,1h),7.66(s,2h),5.99(s,1h),4.11(q,j＝7.0hz,2h),2.55(s,3h),1.61(s,6h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z492.(m+1)。
实施例52：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g,0.607mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物30分钟。向该混合物中，加入3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.122g,0.506mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液。将该反应溶液加热至100℃，同时搅拌3小时。在真空中浓缩该溶液，并通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.095mmol,产率18.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.18(s,1h),9.15(s,1h),8.39(s,1h),8.25(s,1h),8.04(s,1h),7.81(s,1h),7.54(s,1h),7.25-7.23(m,2h),6.87-6.85(m,2h),6.48(s,1h),5.31(s,2h),4.13-4.10(m,2h),3.79(s,3h),2.82(s,3h),2.59(s,3h),1.40-1.36(m,3h)；es-lcmsm/z634.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.110mmol)在dcm(5ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌该反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：32-62(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(17.58mg,0.030mmol,产率27.0％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.49(s,1h),9.47-9.44(m,1h),8.41(s,1h),8.18(s,1h),8.06(s,1h),7.88(s,1h),7.75(s,1h),6.18(s,1h),4.35(d,j＝7.2hz,2h),2.79(s,3h),2.45(s,3h),1.48(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z514.2(m+h)。
实施例53：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：4,6-二甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯
在350ml耐压烧瓶中，将3-氧代丁酸乙酯(16.27g,125mmol)、乙醛(5.51g,125mmol)、脲(7.51g,125mmol)和冰acoh(1ml,17.47mmol)在etoh(35ml)中的混合物加热至90℃过夜。用水稀释该混合物。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并风干，得到白色固体的4,6-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(12g,60.5mmol,产率48.4％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(br.s.,1h),7.18(br.s.,1h),4.13-3.95(m,3h),2.12(s,3h),1.16(t,j＝7.0hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)；lcmsm/z199.0(m+h)。
步骤2：4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
向在0℃下，在n2下搅拌的硝酸(12ml,17.66mmol)中分批加入4,6-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(3.5g,17.66mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物10分钟。将该反应溶液倾倒入60g的冰水中，然后用ea萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。得到4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.6g,13.25mmol,产率75％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.71-13.48(m,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),2.56(s,6h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z197.1(m+h)。
步骤3：2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的pocl3(10.42ml,122mmol)和diea(33ml,189mmol)的溶液中慢慢地加入4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.4g,12.23mmol)。在80℃下，搅拌该反应混合物2小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.7)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.6g,7.45mmol,产率60.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.43(q,j＝6.8hz,2h),2.54(s,6h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z215.1(m+h)。
步骤4：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.51g,6.52mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.4g,6.52mmol)和cs2co3(4.25g,13.04mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(5.00ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.477g,0.652mmol)。在110℃下，加热该反应容器2小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱tlc(pe/ea＝10:1，5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1，rf0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.7g,3.89mmol,产率59.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86-8.82(m,1h),8.08-8.04(m,1h),7.48-7.42(m,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.49(s,2h),4.43(s,2h),4.23-4.15(m,2h),3.79(s,3h),2.58(s,6h),1.52-1.45(m,3h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)；lcmsm/z438.2(m+h)。
步骤5：2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(500mg,1.143mmol)在thf(5ml)中的溶液中一次性加入naoh(2.5ml,6.25mmol)。在100℃下，搅拌该反应混合物12小时。然后，浓缩溶液，并用浓hcl中和至ph＝7.0，同时搅拌。然后过滤，并用水(10ml)洗涤滤饼。在真空中干燥滤饼，得到黄白色固体的2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,1.037mmol,产率91％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),4.18-4.12(m,2h),2.59-2.56(m,6h),1.47(t,j＝6.9hz,3h)；lcmsm/z290.2(m+h)。
步骤6：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸(150mg,0.519mmol)、3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(125mg,0.519mmol)和et3n(79mg,0.778mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入dppa(171mg，0.622mmol)。将该反应混合物加热至80℃1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：15-55(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(11.53mg,3.67％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.44-9.40(m,1h),8.27-8.23(m,1h),8.20(s,1h),7.92(s,2h),7.84(s,1h),7.69(s,1h),4.17(d,j＝6.8hz,2h),2.57(s,6h),2.44(s,3h),1.48(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z528.2(m+h)。
实施例54：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在20℃下，在n2下，向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(167mg，0.607mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物30分钟。向该溶液中，加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(79mg,0.405mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液。将该反应溶液加热至100℃3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该溶液，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(25mg,0.043mmol,产率8.41％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.18(s,1h),8.27(s,1h),8.00(s,1h),7.92(br.s.,1h),7.85(s,1h),7.39-7.26(m,2h),6.92-6.90(m,2h),6.48(s,1h),5.30(s,2h),4.17-4.15(m,2h),3.79(s,3h),2.58(s,3h),1.42-1.39(m,3h)；es-lcmsm/z588.1(m+h)。
步骤2：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(25mg,0.043mmol)在dcm(2ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：33-63(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(6.15mg,0.012mmol,产率28.5％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.50(s,1h),8.39(s,1h),8.07(d,j＝2.2hz,1h),7.68-7.62(m,1h),7.55(d,j＝8.6hz,1h),6.15(s,1h),4.34(q,j＝6.8hz,2h),2.75(s,3h),1.47(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z468(m+h)。
实施例55：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)硼酸
在1分钟期间，向在-70℃下，在n2气氛下搅拌的2-(苄氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(500mg,1.408mmol)在thf(12ml)中的溶液中分批加入n-buli(0.619ml,1.549mmol)。在-70℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，在-70℃下，向该溶液中慢慢地加入在thf(1ml)中的2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(288mg,1.549mmol)，同时搅拌。在-70℃下，搅拌该溶液1小时。向该混合物中加入饱和的nh4cl溶液。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。得到(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(300mg,1.099mmol,产率78％)。tlc(pe/ea＝2：1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(br.s.,1h),7.46-7.22(m,5h),6.15(br.s.,1h),5.26(br.s.,2h),4.02(d,j＝6.8hz,2h),1.41(t,j＝6.7hz,3h)；es-lcmsm/z274.1(m+1)。
步骤2：2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20g,96mmol)和20(51.4g,962mmol)在meoh(600ml)中的溶液中一次性加入锌(62.9g,962mmol)。在70℃下，搅拌反应混合物50小时。过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝30:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1＝1：1，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(1.8g,12.54mmol,产率13.04％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.92(s,1h),2.33(s,3h)；es-lcmsm/z144.1(m+h)。
步骤3：2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(250mg,1.741mmol)在thf(8ml)中的溶液中一次性加入三光气(181mg,0.609mmol)。在60℃下，搅拌该反应混合物30分钟。es-lcmsm/z202.1(m+32)。
步骤4：1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在40℃下，在n2气氛下搅拌的4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺二盐酸盐(200mg,0.687mmol)、dmap(252mg,2.061mmol)和et3n(4.79μl,0.034mmol)在thf(6ml)中的溶液中一次性加入2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(175mg,1.030mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩该溶液，并通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf0.2)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(210mg,0.542mmol,产率79％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(s,1h),8.08(s,1h),7.83-7.78(m,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),4.31(br.s.,2h),2.83-2.77(m,6h),2.53(s,3h)；es-lcmsm/z388.1(m+h)。
步骤5：1-(2-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(127mg,0.464mmol)、1-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(150mg,0.387mmol)和cs2co3(315mg,0.967mmol)在1,4-二噁烷(9ml)和水(3.00ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(pph3)2(13.58mg,0.019mmol)。将反应容器密封，并在cemdiscover中使用初始模式加热至110℃20分钟。在冷却之后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱tlc(pe/ea＝1：1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1：1，rf＝0.3)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到褐色固体的1-(2-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.052mmol,产率13.36％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.11(br.s.,1h),9.31(s,1h),8.62(br.s.,1h),8.45(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,2h),7.41-7.34(m,2h),7.32(d,j＝7.3hz,1h),6.33(s,1h),5.41(s,2h),4.30(s,2h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),2.81(s,6h),2.72(s,3h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z581.0(m+h)。
步骤6：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的1-(2-(6-(苄氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.052mmol)在meoh(10ml)中的溶液中一次性加入pd/c(3mg,在水中10％)。在20℃下，搅拌反应混合物12小时。过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过制备(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(10.86mg,0.019mmol,产率36.5％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.3):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.49(s,1h),8.38(s,1h),8.17(d,j＝2.0hz,1h),7.88-7.84(m,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),6.16(s,1h),4.47(s,2h),4.34(q,j＝6.9hz,2h),2.93(s,6h),2.76(s,3h),1.47(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z491.1(m+h)。
实施例56：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：6-乙基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
搅拌脲(7.5g,125mmol)、3-氧代戊酸乙酯(19.80g,137mmol)在三乙氧基甲烷(20.36g,137mmol)中的溶液28小时，同时在80℃下，在n2气氛下蒸馏出etoh。然后，将该混合物冷却至20℃，并加入etoh(50ml)，向上述混合中加入在etoh(50ml)中的naoet(12.75g,187mmol)，并在80℃下搅拌该混合物2小时，将该混合物冷却至20℃，接着加入水(100ml)，在20-30℃下加入acoh(10ml)，然后过滤该混合物，用水(150ml)洗涤固体，干燥，得到6-乙基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(12g,61.2mmol,产率49.0％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),2.87(q,j＝7.3hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h),1.12(t,j＝7.5hz,3h)；lcmsm/z197.0(m+h)。
步骤2：2-氯-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯
在室温下，将4-乙基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.4g,12.23mmol)溶于pocl3(28.1g,183mmol)中。将该反应混合物加热至80℃2小时。在真空中浓缩该溶液，并通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的2-氯-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g,3.26mmol,产率26.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),4.48-4.38(m,2h),3.19-3.13(m,2h),1.42-1.38(m,3h),1.32-1.28(m,3h)。
步骤3：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.897g,2.329mmol)、2-氯-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.5g,2.329mmol)和cs2co3(1.518g,4.66mmol)在1,4-二噁烷(9ml)和水(3.00ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.170g,0.233mmol)。在110℃下，加热反应容器2小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1，5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1，rf0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g,1.600mmol,产率68.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.92(s,1h),8.11(s,1h),7.45(d,j＝8.1hz,2h),6.88(d,j＝8.1hz,3h),5.50(s,2h),4.40(d,j＝7.1hz,2h),4.20(d,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),3.20-3.18(m,2h),1.48(t,j＝6.8hz,3h),1.41(t,j＝7.1hz,3h),1.36(t,j＝7.5hz,3h)；lcmsm/z438.2(m+h)。
步骤4：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g,1.600mmol)在meoh(5ml)中的溶液中一次性加入naoh(5ml,12.50mmol)。在80℃下，搅拌该反应混合物12小时。然后，浓缩该溶液，并用浓hcl中和至ph＝7.0，同时搅拌。然后过滤，并用水(10ml)洗涤滤饼。在真空中干燥滤饼，得到黄白色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸(0.5g,1.221mmol,产率76％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.8-8.77(m,1h),8.76-8.72(m,1h),8.14(d,j＝1.7hz,1h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),6.91(d,j＝8.6hz,2h),5.39(s,2h),4.17-4.13(m,2h),3.78(s,3h),3.16-3.11(m,2h),1.43(t,j＝7.0hz,3h),1.34(t,j＝7.6hz,3h)；lcmsm/z410.1(m+h)。
步骤5：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-羧酸(150mg,0.366mmol)、3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(88mg,0.366mmol)和et3n(55.6mg,0.550mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中一次性加入dppa(121mg,0.440mmol)。在80℃下，搅拌反应混合物2小时。然后，浓缩该溶液。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.077mmol,产率21.07％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.07(s,1h),8.74-8.72(m,1h),8.12(d,j＝9.3hz,2h),7.98(br.s.,1h),7.77-7.75(m,1h),7.50(br.s.,1h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),7.35(s,1h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),5.40(s,2h),4.17(d,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),2.91(d,j＝7.5hz,2h),2.26(s,3h),1.42(td,j＝7.3,14.6hz,6h)；es-lcmsm/z648.3(m+h)。
步骤6：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.077mmol)在dcm(5ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(1ml,4.00mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：25-55(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-乙基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(10.25mg,0.017mmol,产率21.67％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95-11.87(m,1h),10.44(br.s.,1h),9.56(br.s.,1h),8.98(d,j＝3.4hz,1h),8.10-7.87(m,4h),7.74(br.s.,1h),7.59(s,1h),5.73(s,1h),4.03-3.98(m,2h),2.85-2.80(m,2h),2.32(s,3h),1.34(t,j＝6.8hz,3h),1.25(t,j＝7.5hz,3h)；es-lcmsm/z528.2(m+h)。
实施例57：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g,0.607mmol)。搅拌该反应混合物15分钟。向该混合物中加入3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.122g,0.506mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液，并加热到100℃2小时。在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备tlc(dcm：meoh＝10:1，rf＝0.5)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.110mmol,产率21.84％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.66(s,1h),8.22(s,1h),8.07(s,1h),7.98(s,1h),7.78(s,1h),7.50(s,1h),7.39(d,j＝4.2hz,3h),6.90(d,j＝8.6hz,2h),5.37(s,2h),4.19-4.13(m,2h),3.78(s,3h),2.59(s,3h),2.29(s,3h),1.43(t,j＝6.9hz,3h)；lcmsm/z634.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.110mmol)在dcm(5ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc；柱∶gemini:c18150*25mm*10ul；流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/运行时间：15min/梯度分布描述：18-48(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(39.06mg,0.065mmol,产率58.5％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.95(br.s.,1h),9.64(s,1h),9.27(s,1h),9.05(s,1h),8.07(s,1h),8.02(s,1h),7.96(br.s.,1h),7.89(s,1h),7.74(s,1h),7.56(s,1h),4.02-3.97(m,2h),2.52(s,3h),2.33(s,3h),1.33(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z514.1(m+h)。
实施例58：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g,0.607mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物30分钟。向该混合物中加入4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.088g,0.405mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液，并加热至100℃3小时。除去溶剂，并通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(110mg,0.180mmol,产率35.6％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.67(d,j＝1.8hz,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),7.97(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),7.24(d,j＝7.2hz,2h),6.91(d,j＝8.6hz,2h),5.38(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),4.08(br.s.,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),2.44(s,6h),1.29(t,j＝7.3hz,3h)；es-lcmsm/z611.1(m+h)。
步骤2：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(110mg,0.180mmol)在dcm(2ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl)/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/运行时间∶15min/梯度分布描述：15-45(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(21.34mg,0.037mmol,产率20.5％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.12(s,1h),8.12(dd,j＝2.1,5.4hz,2h),7.90-7.83(m,2h),7.70(d,j＝8.6hz,1h),4.46(s,2h),4.18-4.15(m,2h),2.93(s,6h),2.61(s,3h),1.48(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z491.2(m+h)。
实施例59：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：4,6-二甲基-2-氧代-1,2,5,6-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯
在350ml的耐压烧瓶中，将3-氧代丁酸乙酯(16.27g,125mmol)、乙醛(5.51g,125mmol)、脲(7.51g,125mmol)和冰acoh(1ml,17.47mmol)在etoh(35ml)中的混合物加热至90℃过夜。用水稀释该混合物。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并风干，得到白色固体的4,6-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(12g,60.5mmol,产率48.4％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(br.s.,1h),7.18(br.s.,1h),4.13-3.95(m,3h),2.12(s,3h),1.16(t,j＝7.0hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)；lcmsm/z202.1(m+h)。
步骤2：4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
向在0℃下，在n2下搅拌的硝酸(12ml,17.66mmol)中分批加入4,6-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(3.5g,17.66mmol)。在0℃下，搅拌该反应混合物10分钟。将该反应溶液倾倒入60g的冰水中，然后用ea萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。得到4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.6g,13.25mmol,产率75％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.71-13.48(m,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),2.56(s,6h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z197.1(m+h)。
步骤3：2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的pocl3(10.42ml,122mmol)和diea(33ml,189mmol)的溶液中慢慢地加入4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(2.4g,12.23mmol)。在80℃下，搅拌该反应混合物2小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝10:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝10:1,rf＝0.7)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色油状物的2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.6g,7.45mmol,产率60.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.43(q,j＝6.8hz,2h),2.54(s,6h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z215.2(m+h)。
步骤4：2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯
向在20℃下，在n2下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(2.51g,6.52mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.4g,6.52mmol)和cs2co3(4.25g,13.04mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(5.00ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(0.477g,0.652mmol)。在110℃下，加热该反应容器2小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱tlc(pe/ea＝10:1，5:1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝2：1，rf0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.7g,3.89mmol,产率59.6％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.86-8.82(m,1h),8.08-8.04(m,1h),7.48-7.42(m,2h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),5.49(s,2h),4.43(s,2h),4.23-4.15(m,2h),3.79(s,3h),2.58(s,6h),1.52-1.45(m,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)；lcmsm/z438.2(m+h)。
步骤5：2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(500mg,1.143mmol)在thf(5ml)中的溶液中一次性加入naoh(2.5ml,6.25mmol)。在100℃下，搅拌反应混合物12小时。然后，将该溶液浓缩，并用浓hcl中和至ph＝7.0，同时搅拌。接着，过滤溶液，并用水(10ml)洗涤滤饼。在真空中干燥滤饼，得到黄白色固体的2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,1.037mmol,产率91.0％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.16(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),4.18-4.12(m,2h),2.59-2.56(m,6h),1.47(t,j＝6.9hz,3h)；lcmsm/z290.1(m+h)。
步骤6：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-羧酸(150mg,0.519mmol)、4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(113mg,0.519mmol)和et3n(79mg,0.778mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液中一次性加入dppa(171mg,0.622mmol)。将反应混合物加热至80℃2小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：15-55(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(14.17mg,0.024mmol,产率4.72％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.23(d,j＝2.2hz,1h),8.10(d,j＝2.0hz,1h),7.92(d,j＝2.0hz,1h),7.87(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),4.46(s,2h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),2.92(s,6h),2.59(s,6h),1.48(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z505.3(m+h)。
实施例60：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.053ml,0.379mmol)和dppa(84mg,0.303mmol)。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。向该混合物中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(39.6mg,0.202mmol)在1ml的1,4-二噁烷(1ml)中的溶液。将该反应溶液加热至100℃3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该溶液，并通过制备tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(70mg,0.088mmol,产率34.8％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.68(s,1h),8.49(s,1h),8.09(s,1h),8.01-7.98(m,1h),7.65(s,1h),7.51-7.48(m,1h),7.41-7.38(m,2h),6.92-6.89(m,2h),5.39(s,2h),4.16-4.13(m,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.44-1.41(m,3h)；es-lcmsm/z588.0(m+h)。
步骤2：1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(70mg,0.088mmol)在dcm(2ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl)/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/运行时间∶15min/梯度分布描述：40-70(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲盐酸盐(35.11mg,0.069mmol,产率78％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4).1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.11(s,1h),8.11(d,j＝2.2hz,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.86(d,j＝2.0hz,1h),7.64(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),4.16(q,j＝7.0hz,2h),2.59(s,3h),1.48(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z467.9(m+h)。
实施例61：2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在20℃下，在n2下搅拌的2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g,0.607mmol)。在室温下，搅拌反应混合物30分钟。向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.125g,0.506mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液。将反应溶液加热至100℃3小时，同时搅拌。在真空中浓缩该溶液，并通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(25mg,0.039mmol,产率7.74％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.17(s,1h),8.27(s,1h),7.93-7.92(m,1h),7.77(s,1h),7.66(s,1h),7.40-7.37(m,2h),6.93-6.90(m,2h),6.48(s,1h),5.31(s,2h),4.14-4.12(m,2h),3.77(s,3h),2.56(s,3h),1.61(s,6h),1.37-1.35(m,3h)；es-lcmsm/z639.2(m+h)。
步骤2：2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
向在20℃下，在n2下搅拌的2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(25mg,0.039mmol)在dcm(3ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：20-50(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的2-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐(9.34mg,0.017mmol,产率43.0％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.53(s,1h),8.40(s,1h),7.98(s,1h),7.68(s,2h),6.15(s,1h),4.35(q,j＝6.9hz,2h),2.76(s,3h),1.62(s,6h),1.48(t,j＝7.1hz,3h)es-lcmsm/z519.1(m+h)。
实施例62：1-(5'-乙氧基-4-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：5-溴-2-异氰酰基-4-甲基吡啶
向在20℃下，在n2下搅拌的5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(500mg,2.67mmol)在thf(6ml)中的溶液中一次性加入三光气(278mg,0.936mmol)。在60℃下，搅拌反应混合物2小时。步骤2：1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在40℃下，在n2下搅拌的4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(453mg,1.831mmol)、dmap(11.18mg,0.092mmol)和et3n(0.765ml,5.49mmol)在thf(8ml)中的溶液中一次性加入5-溴-2-异氰酰基-4-甲基吡啶(500mg,1.831mmol)。在40℃下，搅拌反应混合物1小时。在真空中浓缩该溶液，并通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到黄色固体的1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(500mg,0.880mmol,产率48.1％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.38(s,1h),8.32(s,1h),7.91(d,j＝2.8hz,1h),7.62(s,1h),7.52-7.49(m,1h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),4.73(d,j＝6.8hz,2h),4.58(d,j＝7.2hz,2h),2.31(s,3h),1.63(s,3h)；es-lcmsm/z(m+h)459.8,461.9。
步骤3：1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向在20℃下，在n2下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(126mg,0.326mmol)、1-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(150mg,0.326mmol)和cs2co3(265mg,0.815mmol)在dmf(12ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(11.92mg,0.016mmol)。将反应容器密封，并在cemdiscover中使用初始100w加热至130℃30分钟。在冷却之后，在真空中浓缩反应物，并通过tlc(dcm:meoh＝10:1,rf＝0.7)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.068mmol,产率20.85％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(br,1h),8.02(s,1h),7.79(d,j＝2.0hz,1h),7.52-7.59(m,2h),7.41-7.39(m,2h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.86-6.84(m,2h),6.68(s,1h),6.38(d,j＝9.2hz,1h),5.39(s,2h),4.92(d,j＝6.8hz,2h),4.52(d,j＝7.2hz,2h),4.06-4.01(m,2h),3.42(s,3h),2.22(s,3h),1.68(s,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z639.2(m+h)。
步骤4：1-(5'-乙氧基-4-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在室温下，向化合物1-(5'-乙氧基-6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(70mg,0.110mmol)中加入在dcm中的tfa(3ml,4.46mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，碱性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(5'-乙氧基-4-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)-3-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(26mg,0.049mmol,产率44.8％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf0.3):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.75-7.70(m,3h),6.95(s,1h),6.70-6.67(m,2h),6.44(d,j＝8.8hz,1h),4.98(d,j＝6.8hz,2h),4.58(d,j＝6.8hz,2h),4.09-4.04(m,2h),2.30(s,3h),1.74(s,3h),1.53(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z519.2(m+h)。
实施例63：2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.2g,0.506mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中一次性加入et3n(0.106ml,0.759mmol)和dppa(0.167g,0.607mmol)。搅拌反应混合物15分钟。向该混合物中加入2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.125g,0.506mmol)在1ml的1,4-二噁烷中的溶液，并加热至100℃2小时。在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备tlc(dcm∶meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到黄色固体的2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.15g,0.235mmol,产率46.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(s,1h)8.63(s,1h),8.00(s,1h),7.63(s,1h),7.58-7.53(m,2h),7.42-7.40(m,2h),6.94-6.92(m,2h),5.38(s,2h),4.15-4.11(m,2h),3.78(s,3h),2.50(s,3h),1.47(s,6h),1.35-1.33(m,3h)；lcmsm/z:639.8(m+h)。
步骤2：2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
向在20℃下，在n2气氛下搅拌的2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(150mg,0.235mmol)在dcm(5ml)中的溶液中一次性加入在meoh中的hcl(0.5ml,2.000mmol)。在20℃下，搅拌反应混合物1小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：17-47(b％))纯化残余物，得到黄白色固体的2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐(69.57mg,0.121mmol,产率51.6％)。tlc(dcm/meoh＝5:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.26(s,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.95(s,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.67(s,2h),4.19(q,j＝6.9hz,2h),2.66(s,3h),1.62(s,6h),1.50(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z519.1(m+h)。
实施例64：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-(3-氟-4-异氰酰基(isocyanato)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)
向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(450mg,1.898mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入三光气(225mg,0.759mmol)。在60℃下，搅拌该混合物1小时。lcms显示反应完成。将该混合物浓缩，得到2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(478mg,1.733mmol,产率91％)。
步骤2：3-(4-(3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(415mg,1.578mmol)在thf(20ml)中的混合物中加入et3n(0.440ml,3.16mmol)和3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(456mg,1.578mmol)。在60℃下，搅拌该混合物12小时。lcms显示反应完成。在真空中浓缩该混合物，并通过柱(pe/ea＝3:1,rf0.2)纯化残余物，得到3-(4-(3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(857mg,1.341mmol,产率85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝4.4hz,1h),7.48-7.45(m,1h),7.20(d,j＝2.8hz,1h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),4.22-4.16(m,2h),3.08(s,2h),1.32(s,12h),1.29-1.25(m,3h)；1.23(s,6h),es-lcmsm/z553.1(m+h)。
步骤3：3-(4-(3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸酯
在n2下，向3-(4-(3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸酯(150mg,0.272mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物中加入5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(100mg,0.296mmol)、pdcl2(dppf)(19.87mg,0.027mmol)和cs2co3(177mg,0.543mmol)。在微波照射下，在110℃下，搅拌该混合物30分钟。lcms显示反应完成。过滤该混合物，在真空中浓缩滤液，并通过tlc纯化残余物，得到3-(4-(3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(104mg,0.133mmol,产率49.1％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.11-8.05(m,1h),7.85(d,j＝6.4hz,2h),7.65-7.60(m,1h),7.37-7.34(m,4h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),6.88-6.85(m,2h),5.46(s,2h),4.15-4.09(m,4h),3.76(s,3h),3.05(s,2h),1.40-1.39(m,3h),1.38-1.37(m,3h),1.25(s,6h)；es-lcmsm/z564.2(m-pmb+h)。
步骤4：1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在n2下，向3-(4-(3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(80mg,0.117mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入lah(4.44mg,0.117mmol)。在20℃下，在h2下，搅拌该混合物1小时。lcms显示反应完成。在真空中浓缩该混合物，并通过tlc(pe/ea＝2：1,rf0.2)纯化残余物，得到1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.042mmol,产率35.8％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.11-8.07(m,1h),7.80(d,j＝2.0hz,1h),7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.37-7.32(m,3h),7.18-7.14(m,2h),7.11-7.10(m,1h),6.99-6.77(m,2h),5.36(s,2h),4.07-4.02(m,2h),3.70(s,3h),3.66(d,j＝8.0hz,2h),3.00(s,2h),1.38-1.34(m,3h),1.22(s,6h)；es-lcmsm/z522.0(m-pmb+h)。
步骤5：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在n2下，向1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(30mg,0.047mmol)在meoh(5ml)中的混合物中加入pd/c(4.98mg,0.047mmol)。在20℃下，在h2下，搅拌该混合物1小时。lcms显示反应完成。在真空中浓缩该混合物，并通过制备hplc纯化残余物，得到1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(2.79mg,5.26μmol,产率11.24％)：1hnmr(400mhz,cd3od)8.15-8.13(m,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.54(d,j＝2.4hz,1h),7.39-7.35(m,3h),7.32-7.25(m,2h),4.14(d,j＝7.2hz,2h),3.34(s,2h),2.76(s,2h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),0.84(s,6h)；es-lcmsm/z522.2(m+h)。
实施例65：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲
步骤1：4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
在微波下，将5-溴吡啶-2-胺(2g,11.56mmol)、(4-硝基苯基)硼酸(1.930g,11.56mmol)、pdcl2(dppf)(0.423g,0.578mmol)、cs2co3(7.53g,23.12mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(5ml)中的混合物加热至100℃1小时。然后，浓缩该混合物，得到残余物，将其用dcm(20ml×2)萃取，经na2so4干燥，浓缩，得到残余物，经由柱色谱纯化，得到5-(4-硝基苯基)吡啶-2-胺(1g,4.65mmol,产率40.2％)；es-lcmsm/z216.1(m+1)。
步骤2：5-(4-硝基苯基)吡啶-2(1h)-酮
在0℃下，向5-(4-硝基苯基)吡啶-2-胺(1g,4.65mmol)在h2so4(33.2ml,3.5m,116mmol)中的混合物中加入nano2(20.10ml,2m,40.2mmol)。在搅拌该混合物2小时之后，将该混合物倾入到冰水中，并用dcm(200ml×2)萃取，经na2so4干燥，浓缩，得到5-(4-硝基苯基)吡啶-2(1h)-酮(800mg,3.70mmol,产率80％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.30-8.27(dd,j＝8.8,2.8hz,2h),8.02(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),7.89(m,1h),7.80-7.77(m,2h),6.68-6.65(m,1h)；es-lcmsm/z217.1(m+h)。
步骤3：1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(4-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(80mg,0.278mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入三光气(27.3mg,0.092mmol)，然后将混合物加热至70℃30分钟，浓缩该混合物，得到1-乙基-4-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪(84mg,0.268mmol,产率96％)。
步骤4：5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮
在h2气氛下，于20psi下搅拌5-(4-硝基苯基)吡啶-2(1h)-酮(800mg,3.70mmol)、镍(21.72mg,0.370mmol)在meoh(20ml)中的混合物过夜。然后，过滤该混合物，并浓缩滤液，得到5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮(400mg,2.148mmol,产率58.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.88-7.85(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.58-7.57(d,j＝2.8hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.79-6.77(d,j＝2.0hz,1h),6.62-6.59(d,j＝10.2hz,1h)；es-lcmsm/z187.1(m+h)。
步骤5：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲
搅拌5-(4-氨基苯基)吡啶-2-醇(50mg,0.269mmol)、5-(4-氨基苯基)吡啶-2-醇(50mg,0.269mmol)、et3n(0.075ml,0.537mmol)在thf(10ml)中的混合物过夜。然后，浓缩该混合物，得到残余物，通过制备hplc纯化，得到1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲二盐酸盐(119.55mg,0.209mmol,产率78％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.60(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),8.41-8.40(d,j＝2.0hz,1h),8.17-8.16(d,j＝2.0hz,1h),8.05-8.03(m,1h),7.85-7.83(m,1h),7.66(s,4h),7.32-7.29(m,1h),4.64(m,2h),3.88-3.70(m,8h),3.40-3.34(m,2h),1.43(t,j＝7.20hz,3h)；es-lcmsm/z500.1(m+h)。
实施例66：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
步骤1：1-(2-(三氟甲基)苯基)环丙腈
将2-(2-(三氟甲基)苯基)乙腈(7g,37.8mmol)、n-苄基-n,n-二乙基乙烷氯化铵(0.172g,0.756mmol)、1-溴-2-氯乙烷(8.13g,56.7mmol)的溶液加热至50℃。然后，在50℃下，向上述混合物中分批加入在水(10ml)中的naoh(9.07g,227mmol)，在该温度下搅拌得到的混合物16小时。将该混合物冷却至25℃，倾入150ml的水中，用dcm(150ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(2-(三氟甲基)苯基)环丙腈(8g,36.0mmol,产率95％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.76(d,j＝7.7hz,1h),7.66(q,j＝7.7hz,2h),7.60-7.54(m,1h),1.77-1.73(m,2h),1.52-1.47(m,2h)；es-lcmsm/z212(m+1)。
步骤2：1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙腈
在0℃下，向1-(2-(三氟甲基)苯基)环丙腈(8.5g,40.2mmol)在h2so4(40ml)中的溶液中分批加入硝基过酸钾(4.07g,40.2mmol)，在该温度下搅拌得到的混合物20分钟。将该混合物倾倒入100ml的冰/水中，用dcm(100ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙腈(9g,26.0mmol,产率64.6％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.57(d,j＝2.2hz,1h),8.49(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),7.99(d,j＝8.6hz,1h),1.89-1.82(m,2h),1.63-1.57(m,2h)。
步骤3：1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛
在-78℃下，向1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙腈(8g,31.2mmol)在dcm(100ml)中的溶液中分批加入dibal-h，在该温度下搅拌得到的混合物2小时。将该混合物倾入50ml的2nhcl溶液中，用dcm(150ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛(8g,24.69mmol,产率79％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.85(s,1h),8.54(d,j＝2.2hz,1h),8.45(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),1.84-1.77(m,2h),1.65-1.56(m,2h)；es-lcmsm/z202(m+1)。
步骤4：1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛
在25℃下，在h2气氛下，搅拌1-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛(8g,30.9mmol)、pd/c(3.28g,30.9mmol)在meoh(100ml)中的混合物2小时。然后，过滤该混合物，浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(20％ea:80％pe,80g硅胶柱)纯化。将通过tlc(ea:pe＝1：2,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛(3.5g,12.22mmol,产率39.6％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.01(s,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),7.02-6.96(m,1h),6.82(dd,j＝2.1,8.3hz,1h),1.58(br.s.,2h),1.38(d,j＝2.9hz,2h)；es-lcmsm/z230(m+1)。
步骤5：(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙基)甲醇
在25℃下，向1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲醛(4g,17.45mmol)在meoh(50ml)中的溶液中分批加入nabh4(1.321g,34.9mmol)，在该温度下搅拌得到的混合物2小时。浓缩该混合物，加入20ml的水，用dcm(50ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙基)甲醇(3.1g,12.07mmol,产率69.1％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.29(d,j＝8.4hz,1h),6.93(d,j＝2.4hz,1h),6.79(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),3.49(br.s.,2h),0.90-0.83(m,2h),0.80-0.73(m,2h)；es-lcmsm/z232(m+1)。
步骤6：4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
在25℃下，向(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)环丙基)甲醇(2.1g,9.08mmol)、1h-咪唑(1.546g,22.71mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入tbscl(1.506g,9.99mmol)。在该温度下，搅拌得到的混合物2小时。将该混合物倾倒入50ml的水中，用dcm(50ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，通过硅胶柱色谱(20％ea:80％pe,24g硅胶柱)纯化所述残余物。将通过tlc(ea∶pe＝1：2,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色油状物的4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(2.5g,6.51mmol,产率71.7％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.07(d,j＝2.2hz,1h),6.93(dd,j＝2.2,8.4hz,1h),3.72(br.s.,2h),1.02-0.99(m,2h),0.96(s,9h),0.89(s,2h),0.00(s,6h)；es-lcmsm/z346(m+1)。
步骤7:1-(4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在25℃下，向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)、et3n(0.053ml,0.379mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中分批加入dppa(77mg,0.278mmol)，在该温度下，搅拌得到的混合物20分钟。向上述混合物中加入4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(96mg,0.278mmol)，并加热至100℃2小时。将该混合物倾倒入20ml的水中，用dcm(50ml×2)萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm∶meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到白色固体的1-(4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50.0mg,0.047mmol,产率18.8％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.16(s,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.99(d,j＝2.0hz,2h),7.68-7.64(m,1h),7.54(d,j＝8.6hz,1h),7.38(d,j＝8.6hz,2h),7.00(d,j＝8.6hz,2h),4.30-4.24(m,2h),3.91-3.88(m,3h),3.75(br.s.,2h),2.68(s,3h),1.61(t,j＝7.1hz,3h),0.95(s,9h),0.00(s,6h)；es-lcmsm/z738(m+1)。
步骤8：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐
搅拌在tfa中的1-(4-(1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(50mg,0.068mmol)在dcm(20％,10ml)中的溶液30分钟。然后，浓缩该溶液，并通过制备hplc(仪器∶dc/柱∶geminic18150*25mm*10ul/流动相a∶水(水+0.1％hcl)/流动相b∶mecn/梯度∶30-60(b％)/流速：25ml/min/运行时间∶15min)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲盐酸盐(6.71mg,0.012mmol,产率18.2％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.09(s,1h),8.10(d,j＝2.0hz,1h),7.86(d,j＝2.2hz,2h),7.60-7.52(m,2h),4.16(q,j＝6.9hz,2h),3.54(br.s.,2h),2.58(s,3h),1.48(t,j＝6.9hz,3h),0.94(s,2h),0.87(br.s.,2h)；es-lcmsm/z504.1(m+h)。
实施例67：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)、et3n(0.053ml,0.379mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中分批加入dppa(77mg,0.278mmol)，在该温度下，搅拌得到的混合物20分钟。将3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(67.7mg,0.278mmol)加入到上述混合物中，并加热至100℃2小时。将该混合物倾倒入20ml的水中，用dcm(50ml×2)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm：meoh＝20:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(20mg,0.031mmol,产率12.4％)：1hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.17(s,1h),8.39(s,1h),7.94-7.91(m,1h),7.79(s,1h),7.55(s,1h),7.26(s,2h),6.88(s,2h),5.97-5.94(m,1h),5.29(d,j＝12.7hz,2h),4.07(d,j＝6.8hz,3h),3.76(s,3h),2.64(s,3h),2.38(s,3h),1.37-1.33(m,3h)；es-lcmsm/z738(m+1).
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，在h2气气氛下，搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(25mg,0.039mmol)、pd/c(4.19mg,0.039mmol)在meoh(10ml)中的混合物2小时。然后，过滤该混合物，并浓缩滤液，得到残余物，通过制备hplc(仪器∶gilson215/柱∶geminic1810u150*25mm/流动相a∶水(0.01mol/l(nh4)hco3)/流动相b∶mecn(neutral)/梯度∶20-50(b％)/流速：25ml/min)纯化，得到1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(4.08mg,7.64μmol,产率19.4％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44-11.33(m,1h),9.85(s,1h),8.93(s,1h),8.53(s,1h),8.36(s,1h),8.04(s,1h),7.78(s,1h),7.64(s,1h),5.76(s,1h),4.01(q,j＝6.8hz,2h),2.58(s,3h),2.44(s,3h),1.25(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z515.8(m+h)。
实施例68：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲
步骤1：3-(4-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基氧杂环丁烷
在0℃下，向3-(叔丁基)-1-苯基-1h-吡唑-5-胺(100mg,0.464mmol)、nahco3(195mg,2.322mmol)在dcm(10ml)和h2o(10ml)中的混合物中加入三光气(45.5mg,0.153mmol)。在搅拌该混合物30分钟之后，将该混合物用dcm(20ml×2)萃取，经na2so4干燥，浓缩，得到3-(叔丁基)-5-异氰酰基-1-苯基-1h-吡唑(40mg,0.166mmol,产率35.7％)。
步骤2：1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲
向5-(4-氨基苯基)吡啶-2(1h)-酮(30.9mg,0.166mmol)和3-(叔丁基)-5-异氰酰基-1-苯基-1h-吡唑(40mg,0.166mmol)在thf(15ml)中的混合物中加入et3n(0.046ml,0.332mmol)。然后，将该混合物加热至60℃60分钟，接着，浓缩该混合物，得到残余物，通过制备hplc纯化，得到1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)脲(15.87mg,0.037mmol,产率22.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.31-8.28(dd,j＝9.20,2.80hz,1h),8.08-8.07(d,j＝2.80hz,1h),7.75-7.73(m,3h),7.70-7.68(m,2h),7.57(m,4h),7.02-7.00(m,1h),6.90(s,1h),1.45(s,9h)；.es-lcmsm/z428.2(m+h)。
实施例69：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲
向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg,2.109mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入三光气(219mg,0.738mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在30分钟之后，lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(520mg,1.977mmol,产率94％)。在70℃下，向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(568mg,1.977mmol)、et3n(0.827ml,5.93mmol)和dmap(24.15mg,0.198mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入2-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(520mg,1.977mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(100ml)中，并用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(0.67g,0.851mmol,产率43.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17-8.14(m,1h),7.86(s,1h),7.69-7.67(m,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝11.2hz,1h),4.59(s,2h),3.60(s,2h),2.52-2.47(m,8h),1.33(s,12h),1.10(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/zm/z551.2(m+h)。
步骤2：1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在n2气氛下，在110℃下，搅拌1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(0.67g,1.217mmol)、5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(0.412g,1.217mmol)、pdcl2(dppf)-dcm加合物(0.099g,0.122mmol)和cs2co3(0.793g,2.435mmol)在1,4-二噁烷(12ml)和水(4ml)中的溶液过夜。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂。将残余物溶于ea(120ml)中，并用h2o(40ml)和盐水(40ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝30/1至20/1)纯化残余物。将通过tlc(dcm/meoh＝10/1)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到褐色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(0.53g,0.638mmol,产率52.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.17(m,1h),7.91-7.89(m,2h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.61(m,1h),7.44-7.38(m,5h),6.90(d,j＝8.8hz,1h),5.35(s,2h),4.17-4.11(s,2h),3.70(s,3h),3.67-3.65(m,2h),2.53-2.44(m,8h),1.41(t,j＝7.0hz,3h),1.12-1.08(m,3h)；es-lcmsm/z682.2(m+h)。
步骤3：1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在25℃下，搅拌在hcl中的1-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(0.53g,0.777mmol)在meoh(10mll)中的溶液。在lcms分析显示起始物质消失之后。在真空下除去溶剂，并通过制备hplc纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(293.81mg,0.459mmol,产率59.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.18(t,j＝8.4hz,1h),8.02(s,1h),7.82(m,1h),7.73(m,1h),7.49-7.41(m,4h),4.24-4.18(m,4h),3.76-3.25(m,8h),3.12(m,2h),1.49(t,j＝7.0hz,3h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z562.1(m+h)。
实施例70：1-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：(2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(2g,8.76mmol)在meoh(20ml)中的悬浮液中加入boc2o(2.238ml,9.64mmol)和阮内镍(0.514g,8.76mmol,在h2o中50％)。在28℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物16小时。然后，将溶液过滤，浓缩并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1，硅胶＝3g)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的(2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,6.09mmol,产率69.5％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.06(d,j＝2.8hz,1h),6.79-6.77(d,j＝8.4hz,1h),3.78(br.s.,2h),3.43-3.42(d,j＝6.4hz,2h),1.40(s,15h)；es-lcmsm/z355.1(m+23h)。
步骤2：(2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,0.759mmol)和(2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(252mg,0.759mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入et3n(0.317ml,2.276mmol)和dppa(313mg,1.138mmol)。在70℃下，搅拌该混合物12小时。然后，浓缩该溶液，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的(2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.138mmol,产率18.19％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.12(s,1h),8.67(s,1h),8.10-8.06(m,1h),7.91(s,1h),7.64-7.58(m,2h),7.42-7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.93-6.91(d,j＝8.4hz,2h),5.38(s,2h),4.19-4.14(q,j＝7.2hz,2h),),3.79(s,3h),3.37(s.,2h),2.57(m,3h),1.52-1.26(m,18h)；es-lcmsm/z725.2(m+h)。
步骤3：1-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
向(2-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.172mmol)在dcm(5ml)中的悬浮液中加入tfa(6.64ml,8.62mmol)(在dcm中10％)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。然后，将该溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：12-42(b％))纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(70.82mg,0.122mmol,产率70.6％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.16(s,1h),8.15-8.14(d,j＝2.0hz,1h),8.05(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.77-7.75(m,1h),7.69-7.67(m,1h),4.20-4.15(q,j＝7.2hz,2h),3.33(s,2h),2.63(s,3h),1.58(s,6h),1.52-1.48(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z505.2(m+h)。
实施例71：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(150mg,1.045mmol)在thf(10ml)中的悬浮液中加入三光气(140mg,0.470mmol)。在60℃下，搅拌混合物1小时。将该混合物冷却至室温。然后。浓缩溶液。得到2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(170mg,1.003mmol,产率96％)。tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.5)；es-lcmsm/z202.0(m+meoh+h)。
步骤2：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲
将1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙酮(213mg,1.048mmol)在thf(5ml)中的悬浮液加入到2-氯-5-异氰酰基-4-甲基嘧啶(178mg,1.048mmol)在thf(5ml)中的溶液中。加入et3n(0.365ml,2.62mmol)和dmap(12.81mg,0.105mmol)，并在将该混合物置于60℃下10小时。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝5:1，rf＝0.6)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(110mg,0.295mmol,产率28.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.06-9.05(d,j＝6.0hz,1h),7.98(s,1h),7.79-7.72(m,2h),2.68(s,3h),2.47(s,3h)；es-lcmsm/z373.0(m+h)。
步骤3：1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)脲(110mg,0.295mmol)在dmf(2.4ml)和水(0.800ml)中的溶液中加入3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(114mg,0.295mmol)。加入cs2co3(240mg,0.738mmol)和pdcl2(pph3)2(20.71mg,0.030mmol)，并在微波下，将该混合物置于110℃15分钟。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(120mg,0.201mmol,产率68.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.66(d,j＝1.6hz,1h),8.07(s,1h),7.98-7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.74-7.62(m,3h),7.41-7.39(d,j＝8.4hz,1h),6.91-6.89(d,j＝8.4hz,2h),5.37(s,2h),4.18-4.13(q,j＝6.8hz,2h),3.78(s,3h),2.59-2.55(m,6h),1.45-1.41(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z596.1(m+h)。
步骤4：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
在0℃下，向1-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(120mg,0.201mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入memgbr(3.36ml,10.07mmol)。将该混合物置于0℃下2小时。然后，将溶液用饱和的nh4cl水溶液淬灭，浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(21mg,0.029mmol,产率14.48％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.09(s,1h),8.66(s,1h),8.08-8.07(d,j＝2.0hz,1h),7.88(s,1h),7.65(s,2h),7.41-7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.92-6.89(d,j＝8.8hz,2h),5.38(s,2h),4.18-4.13(q,j＝6.8hz,2h),3.78(s,3h),2.57(s,3h),1.59(s6h),1.45-1.41(m,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z612.2(m+h)。
步骤5：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(21mg,0.034mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(3.65mg,0.034mmol,10％)。在26℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物2小时。然后，过滤溶液并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化残余物，得到白色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(9.63mg,0.020mmol,产率57.1％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.42(br.s.,1h),8.98(s,1h),8.42(br.s.,1h),7.90-7.88(dd,j＝2.0,8.4hz,2h),7.62-7.57(m,3h),5.01(s,1h),4.03-3.98(q,j＝6.8hz,2h),2.45(s,3h),1.49(s,6h),1.35-1.32(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z492.1(m+h)。
实施例72：1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲盐酸盐
步骤1：2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
向在20℃下，在n2下搅拌的4-溴-2-氟苯胺(40g,211mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(64.1g,253mmol)和koac(41.3g,421mmol)在1,4-二噁烷(500ml)中的溶液中一次性加入pdcl2(dppf)(7.70g,10.53mmol)。在100℃下，搅拌反应混合物3小时。在真空中浓缩该溶液，得到2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(44g,158mmol,产率74.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.40(m,2h),6.75-6.71(m,1h),1.30(s,j＝3.6hz,12h)；es-lcmsm/z238.1(m+h)。
步骤2：4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺
向5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g,14.78mmol)在1,4-二噁烷(30ml)和水(10.0ml)中的混合物中加入5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g,14.78mmol)、cs2co3(9.63g,29.6mmol)和pdcl2(dppf)(1.082g,1.478mmol)。在110℃下，在n2下搅拌该混合物16小时。然后，过滤该反应残余物，并浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(pe/ea＝8/1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝8/1，rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到白色固体的4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺(4g,9.77mmol,产率66.1％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.83(d,j＝2.0hz,1h),7.40-7.37(m,2h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),7.24-7.20(m,1h),7.17-7.14(m,1h),6.92-6.89(m,3h),5.33(s,2h),4.15-4.09(m,2h),3.78(s,3h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z369.1(m+h)。
步骤3：3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
将4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯胺(193.76mg,0.526mmol)在thf(10ml)中的悬浮液加入到三光气(70.2mg,0.237mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将该混合物置于60℃下5分钟。将该混合物冷却至室温。然后，浓缩溶液。得到3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(195mg,0.494mmol,产率94％)。tlc(pe/ea＝5/1,rf0.5):es-lcmsm/z307.0(m-87h)。
步骤4：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑
向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1g,4.78mmol)在dmf(15ml)中的溶液中加入1h-,2,4-三唑(0.396g,5.74mmol)。加入cs2co3(3.12g,9.56mmol)，并将该混合物置于80℃下8小时。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5/1)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1/1，rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑(690mg,2.67mmol,产率55.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.43(s,1h),9.01(s,1h),8.65(s,1h),8.55(s,1h),8.26(s,1h)；es-lcmsm/z259.0(m+h)。
步骤5：3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑(690mg,2.67mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(284mg,2.67mmol,10％)。在26℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物2小时。然后，过滤该溶液并浓缩。得到呈白色固体的3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(571mg,2.502mmol,产率94％)。tlc(pe/ea＝1/1,rf＝0.3):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.06(s,1h),8.13(s,1h),7.26(s,2h),6.93(s,1h)；es-lcmsm/z229.1(m+h)。
步骤6：1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲
向3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(100mg,0.438mmol)在thf(10ml)中的悬浮液中加入3-乙氧基-5-(3-氟-4-异氰酰基苯基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(208mg,0.526mmol)。加入et3n(0.153ml,1.096mmol)和dmap(5.35mg,0.044mmol)，并将混合物置于60℃下10小时。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝20/1,rf＝0.4)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲(102mg,0.164mmol,产率37.4％)：es-lcmsm/z623.1(m+h)。
步骤7：1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲盐酸盐
向1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲(30mg,0.048mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(10.26mg,0.096mmol,10％)。在26℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物3小时。然后，过滤溶液并浓缩。通过制备hplc(mecn/h2o作为洗脱液，酸性条件)纯化，得到黄白色固体的1-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)脲盐酸盐(16.88mg,0.031mmol,产率65.0％)。tlc(dcm/meoh＝10/1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),9.45(s,1h),8.92(s,1h),8.30(s,1h),8.22(s,1h),8.12–8.07(t,j＝8.6hz,1h),7.92-7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.59-7.55(dd,j＝12.8,2.0hz,1h),7.42-7.40(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.33-7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.15-7.14(d,j＝2.4hz,1h),4.09-4.04(q,j＝6.8hz,2h),1.36-1.33(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z503.0(m+h)。
实施例73：1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙腈(2g,8.76mmol)在etoh(20ml)中的悬浮液中加入boc2o(3.05ml,13.15mmol)。在28℃下，搅拌该混合物16小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝5:1，硅胶＝3g)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1,rf＝0.6)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g,6.40mmol,产率73.0％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.62(s,2h),1.85(s,6h),1.53(s,9h)；es-lcmsm/z329.1(m+h)。
步骤2：(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-(2-氰基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.18g,9.69mmol)在meoh(20ml)中的悬浮液中加入阮内镍(1.137g,19.37mmol,在h2o中50％)和nh4oh(10ml)。在28℃下，在40psi的h2气氛下，氢化该混合物12小时。然后，过滤该溶液并浓缩，得到残余物。得到(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.39mmol,产率45.3％)。tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.5):1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.92(s,1h),7.67-7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.60-7.58(d,j＝8.8hz,1h),3.17(s,2h),1.57-1.43(m,15h)；es-lcmsm/z333.1(m+h)。
步骤3：(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.51mmol)在meoh(15ml)中的悬浮液中加入nabh(oac)3(4.78g,22.57mmol)和甲醛(0.249ml,9.03mmol)。在28℃下，搅拌该混合物5小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝1：1，硅胶＝2g)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g,2.93mmol,产率64.9％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.61-7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.50-7.48(d,j＝8.0hz,1h),6.66(s,1h),2.75(s,2h),2.17(s,6h),1.53-1.51(m,15h)；es-lcmsm/z361.2(m+h)。
步骤4：4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺
将tfa(0.633ml,8.21mmol,在dcm中10％tfa,10ml)加入到(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g,4.11mmol)在dcm(15ml)中的溶液中。将该混合物置于28℃4小时。然后，浓缩溶液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(pe/ea＝1：1，硅胶＝2g)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.4)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到浅黄色固体的4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺(700mg,2.313mmol,产率56.3％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44-7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.04(s,1h),6.77(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),2.49(s,2h),2.07(s,6h),1.43(s,6h)；es-lcmsm/z261.1(m+h)。
步骤5：1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(300mg,0.759mmol)和4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯胺(197mg,0.759mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入et3n(0.317ml,2.276mmol)和dppa(313mg,1.138mmol)。在70℃下，搅拌该混合物12小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1，rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(150mg,0.129mmol,产率16.96％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.69(s,1h),7.38-7.35(m,2h),7.27-7.19(m,3h),7.07-7.03(t,j＝7.2hz,2h),6.93-6.91(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.20-4.14(q,j＝7.2hz,2h),3.78(s,3h),2.67-2.57(m,11h),1.64(s,6h),1.46-1.43(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z653.1(m+h)。
步骤6：1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
向1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(150mg,0.230mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(24.46mg,0.230mmol,10％)。在26℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物6小时。然后，将溶液过滤并浓缩，得到残余物。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：15-45(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(52.74mg,0.086mmol,产率37.6％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.22(s,1h),8.18(d,j＝2.0hz,1h),8.12-8.11(d,j＝2.0hz,1h),7.89(s,1h),7.79-7.74(m,2h),4.22-4.16(q,j＝6.8hz,2h),3.61(s,2h),2.72(s,6h),2.66(s,3h),1.66(s,6h),1.52-1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z533.3(m+h)。
实施例74：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：n,n-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺
向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2g,9.56mmol)在dmf(10ml)中的悬浮液中加入2-(二甲基氨基)乙醇(2.56g,28.7mmol)和k2co3(2.64g,19.13mmol)。在80℃下，搅拌该混合物8小时。将该混合物冷却至室温。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱tlc(10％ea:90％pe,3g硅胶柱)纯化残余物。将通过tlc(pe/ea＝5:1，rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，得到浅黄色固体的n,n-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(1.35g,4.85mmol,产率50.7％)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.94(s,1h),7.51(s,1h),4.20-4.17(t,j＝5.6hz,2h),2.81-2.78(t,j＝5.6hz,2h),2.36(s,6h)；es-lcmsm/z279.1(m+h)。
步骤2：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
向n,n-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(900mg,3.23mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(172mg,0.162mmol)(10％)。在26℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物3小时。然后，过滤溶液并浓缩。得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(600mg,2.417mmol,产率74.7％)。tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.58-6.51(m,2h),6.38(s,1h),4.06-4.03(t,j＝5.6hz,2h),3.83(br.s.,2h),2.73-2.70(t,j＝5.6hz,2h),2.34(s,6h)；es-lcmsm/z249.1(m+h)。
步骤3：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)和3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(126mg,0.506mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入et3n(0.211ml,1.517mmol)和dppa(209mg,0.759mmol)。在70℃下，搅拌该混合物12小时。然后，将溶液浓缩，并分配在ea和饱和的nahco3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(pe/ea＝1：1,rf＝0.5)纯化残余物，得到浅黄色固体的1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(150mg,0.234mmol,产率46.3％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.12(s,1h),8.67(d,j＝1.8hz,1h),8.08-8.07(d,j＝1.8hz,1h),7.53(s,1h),7.47-7.35(m,3h),6.93-6.91(d,j＝8.8hz,3h),5.39(s,2h),4.30-4.28(t,j＝5.2hz,2h),4.19-4.14(q,j＝6.8hz,2h),3.80(s,3h),3.23-3.20(m,2h),2.69(s,6h),2.59(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z641.3(m+h)。
步骤4：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
向1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.156mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液中加入pd/c(16.61mg,0.156mmol,10％)。在25℃下，在h2气氛(15psi)下氢化该混合物3小时。然后，过滤溶液并浓缩，得到残余物。通过制备hplc(仪器∶dc/柱：asbc18150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：23-53(b％))纯化残余物，得到黄色固体的1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(25.02mg,0.042mmol,产率26.9％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.26(s,1h),8.18(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.49-7.47(d,j＝9.7hz,2h),6.99(s,1h),4.48-4.40(m,2h),4.21-4.16(q,j＝6.8hz,2h),3.71-3.59(m,2h),3.02(s,6h),2.69(s,3h),1.51-1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z521.2(m+h)。
根据与上述那些类似的方法制备下述实施例∶
实施例171：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-
((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：2-(4-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.4g,0.910mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中加入三乙胺(0.184g,1.821mmol)、dppa(0.376g,1.366mmol)和2-(4-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(0.473g,0.910mmol)。在120℃下，搅拌该混合物12小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，通过柱(dcm/meoh＝15:1，rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的2-(4-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(340mg,0.292mmol,产率32.1％)∶1hnmr(methanol-d4,400mhz)δ8.66(s,1h),8.35(d,j＝7.5hz,1h),7.58(d,j＝11.9hz,1h),7.40(d,j＝7.5hz,4h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),5.43(s,2h),4.16-4.24(m,4h),3.78(s,3h),3.61(s,2h),2.50-2.61(m,10h),2.17(s,3h),2.04(s,3h),1.40-1.47(m,3h)；es-lcmsm/z756.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(4-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(340mg,0.292mmol)在meoh(10ml)中的混合物中加入在水(5ml)中的naoh(35.1mg,0.877mmol)。在20℃下，搅拌该混合物2小时。lcms显示反应完成。用etoac(20ml×3)萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤，并浓缩，得到粗产物，通过制备tlc(dcm:meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(120mg,0.101mmol,产率34.5％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.04(s,1h),8.56(d,j＝7.5hz,2h),7.48(d,j＝11.9hz,2h),7.30(br.s.,2h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),5.41(s,2h),4.13(d,j＝6.6hz,2h),3.73(s,3h),3.62(d,j＝5.3hz,4h),2.67-2.61(m,10h),2.17(s,3h),1.41(m,3h)；es-lcmsm/z714.3(m+h)。
步骤3：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(120mg,0.101mmol)在二氯甲烷(dcm)(5ml)中的混合物中加入氯化氢、甲醇(溶剂合物)(0.252ml,1.009mmol)。在20℃下，搅拌该混合物1小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/分钟；梯度分布说明∶17-37(b％))纯化，得到呈黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐(18.5mg,0.025mmol,产率24.91％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.37(s,1h),8.81(d,j＝7.5hz,1h),8.24(s,1h),7.93(br.s.,2h),4.38(br.s.,2h),4.21(d,j＝7.1hz,2h),3.94-3.90(m,2h),3.40(d,j＝4.4hz,10h),2.70(s,3h),1.51(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcmsm/z594.4(m+h)。
实施例172：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
在20℃下，向2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.25g,0.449mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中加入三乙胺(0.091g,0.897mmol)、dppa(0.185g,0.673mmol)和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.152g,0.449mmol)。在120℃下，搅拌该混合物3小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过柱色谱(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(205mg,0.226mmol,产率50.3％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.21(s,1h),8.63(d,j＝7.9hz,1h),8.15(d,j＝1.8hz,1h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝7.5hz,7h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),5.40(s,2h),4.62(s,2h),4.34-4.27(m,2h),3.90-3.86(m,2h),3.78(s,3h),3.71(s,2h),3.20-3.07(m,10h),2.58(s,3h),1.35-1.32(m,3h)；es-lcmsm/z804.2(m+h)。
步骤2：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在80℃下，搅拌1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(100mg,0.110mmol)在氯化氢、h2o(1428μl,11.01mmol)中的混合物1小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25mll/min；梯度分布说明∶15-45(b％))纯化，得到呈黄色固体的1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲三盐酸盐(24.87mg,0.035mmol,产率32.1％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.25(s,1h),8.69(d,j＝7.9hz,1h),8.16(d,j＝2.2hz,1h),7.90(d,j＝2.2hz,1h),7.74(d,j＝11.9hz,1h),4.13(d,j＝4.4hz,2h),4.08-4.01(m,2h),3.94(br.s.,2h),3.66(br.s.,2h),3.48-3.33(m,4h),3.28-3.18(m,2h),3.01-2.77(m,2h),2.62(s,3h),1.38(t,j＝7.3hz,3h)；es-lcmsm/z594.3(m+h)。
实施例173：1-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯
向2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.5g,0.897mmol)在甲苯(50ml)中的混合物中加入三乙胺(0.182g,1.795mmol),dppa(0.370g,1.346mmol)和2-(4-(4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(0.435g,0.897mmol)。在120℃下，搅拌该混合物12小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过柱(dcm/meoh＝15:1,rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(420mg,0.341mmol,产率38.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.70(d,j＝1.8hz,1h),8.36(d,j＝7.5hz,1h),8.13(s,1h),7.59(d,j＝11.9hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.25-7.15(m,6h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.61(s,2h),4.31-4.24(m,4h),3.87(br.s.,2h),3.77(s,3h),3.64(s,2h),2.87-2.74(m,6h),2.61-2.57(m,4h),2.18(s,3h),2.05(s,3h)；es-lcmsm/z862.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-氟-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基乙酸酯(420mg,0.341mmol)在meoh(10ml)中的混合物中加入在水(5ml)中的naoh(40.9mg,1.023mmol)。在20℃下，搅拌该混合物2小时。lcms显示反应完成。用etoac(20ml×3)萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤，并浓缩，得到粗产物，通过tlc(dcm:meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化，得到呈褐色固体的1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(110mg,0.087mmol,产率25.6％)：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.02(s,1h),8.68(s,1h),8.56(d,j＝7.5hz,2h),8.28(br.s.,1h),8.01(s,1h),7.50(d,j＝11.9hz,2h),7.33-7.22(m,4h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.57(s,2h),4.24(br.s.,2h),3.82(br.s.,2h),3.73(s,3h),3.57(t,j＝5.1hz,4h),2.51-2.34(m,10h),2.17(s,3h)；es-lcmsm/z820.2(m+h)。
步骤3：1-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在80℃下，搅拌1-(2-(5-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(110mg,0.087mmol)在氯化氢溶液(1.5ml,18％)中的混合物1小时。lcms显示反应完成。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；梯度分布描述：10-40(b％))纯化，得到呈黄色固体的1-(2-氟-4-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-羟基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲三盐酸盐(32.5mg,0.045mmol,产率51.8％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.31(s,1h),8.79-8.74(m,1h),8.22-8.19(m,1h),7.92(d,j＝1.8hz,1h),7.89-7.84(m,1h),4.33-4.27(m,2h),4.14(d,j＝4.0hz,2h),3.98-3.92(m,4h),3.67-3.34(m,10h),2.66(s,3h)；es-lcmsm/z610.3(m+h)。
实施例174：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
步骤1：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(1016mg,2.57mmol)、3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)-苯磺酰胺(800mg,2.57mmol)和et3n(0.716ml,5.14mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中分批加入叠氮磷酸二苯酯(0.701ml,3.08mmol)。然后，在n2气氛下搅拌该混合物，并在80-90℃下加热回流2小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝20:1至10:1)纯化。将通过tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到粗物质。通过制备hplc(仪器∶gilson215/柱∶geminic1810u150*25mm/流动相a∶含有0.01mol/lnh3h2o的水/流动相b∶mecn/流速∶25ml/min/梯度分布描述：60-90(b％))进一步纯化粗产物，得到呈白色固体的纯产物n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(170mg,0.205mmol,产率8.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.10(s,1h),8.70(d,j＝2.0hz,1h),8.26(s,1h),8.12-8.06(m,2h),7.76(s,1h),7.42(d,j＝9.0hz,2h),6.92(d,j＝8.6hz,2h),5.40(s,2h),4.18(q,j＝7.0hz,2h),3.80(s,3h),3.04(t,j＝6.8hz,2h),2.60(s,3h),2.44(t,j＝6.8hz,2h),2.21(s,6h),1.45(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z:584.2(m-pmb+h),704.2(m+h)。
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺
向n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(170mg,0.242mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入加入2,2,2-三氟乙酸(1ml,0.242mmol)。然后，在25℃下，搅拌该混合物25分钟。将反应混合物浓缩至干。然后，通过制备hplc(仪器∶aa/柱：geminic1810u150*25mm/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min；梯度分布说明∶5-35(b％))纯化粗物质，得到呈黄色固体的纯产物n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐(98mg,0.158mmol,产率65.4％)：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.94(br.s.,1h),10.68(s,1h),9.77(br.s.,1h),9.06(s,1h),9.02(s,1h),8.34(br.s.,1h),8.25(s,1h),8.13(s,1h),7.92(s,1h),7.71(s,1h),7.60(d,j＝2.0hz,1h),4.03(q,j＝6.8hz,2h),3.15(br.s.,3h),2.78(d,j＝4.8hz,4h),2.53(s,6h),1.36(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z:584.2(m+h)。
实施例175：1-(4-(1-氨基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.253mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物中加入et3n(0.053ml,0.379mmol)、叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(84mg,0.303mmol)、(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(92mg,0.303mmol)和dmap(3.09mg,0.025mmol)。在80℃下，搅拌该混合物3小时，然后浓缩，并通过制备tlc(dcm/meoh＝20:1,rf＝0.6)纯化，得到黄色固体的(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.073mmol,产率28.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.13(s,1h),8.71(d,j＝2.0hz,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),7.84(s.,1h),7.70(s.,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),5.42(s,2h),5.08-5.01(m,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),3.82(s,3h),2.61(s,3h),1.47(t,j＝6.8hz,3h),1.43(s,9h)，1.38(d,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z697.1(m+h)。
步骤2：1-(4-(1-氨基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.086mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(1ml,12.98mmol)。在25℃下，搅拌该混合物2小时。将反应混合物浓缩，并通过制备hplc(柱∶asbc18150*25mm；流动相a∶水+0.1％hcl；流动相b∶mecn；流速：25ml/min；梯度分布说明∶10-40(b％))纯化，得到黄色固体的1-(4-(1-氨基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(19.4mg,0.035mmol,产率41.0％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.22(s,1h),8.18(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.92-7.84(m,2h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),4.74(q,j＝6.8hz,1h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),2.68(s,3h),1.68(d,j＝7.2hz,3h),1.52(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z477.0(m+h).tlc(dcm/meoh＝8:1,rf＝0.2)。
实施例176：1-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-(1-氨基乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(40mg,0.084mmol)中的溶液中加入甲酸(5ml,130mmol)和甲醛(7ml,94mmol)。使该混合物达到环境温度，并加热至70℃。将反应混合物回流3小时。然后，浓缩该混合物，并通过加入过量的50％naoh溶液碱化。将该混合物浓缩，并通过制备hplc(仪器∶gilsongx281；柱∶gemini150*25mm*5um；流动相a∶水(0.05％氨水溶液)；流动相b：乙腈；梯度∶30-60(b％)；流速:25ml/分钟；运行时间∶10min)纯化，得到白色固体的1-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(19.81mg,0.039mmol,产率45.9％)，无需进一步纯化。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.2)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.02(s,1h),8.05(d,j＝2.4hz,1h),7.90(d,j＝2.0hz,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.65-7.61(m,1h),4.13(q,j＝6.8hz,2h),3.51-3.45(m,1h),2.54(s,3h),2.21(s,6h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.32(d,j＝6.4hz,3h)；es-lcmsm/z505.1(m+h)。
实施例177：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
步骤1：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(800mg,2.023mmol)、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯胺(575mg,2.226mmol)和et3n(0.846ml,6.07mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中一次性加入叠氮磷酸二苯酯(835mg,3.03mmol)。然后，在n2气氛下搅拌该混合物，并加热至100℃3小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。将残余物溶于dcm(60ml)中，并用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗物质，通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝20:1至5:1)纯化，得到呈深黄色固体的粗产物1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(300mg,0.300mmol,产率14.8％)∶1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.02(s,1h),8.06(d,j＝2.0hz,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.43(d,j＝8.6hz,1h),7.26(d,j＝7.0hz,2h),7.21-7.19(m,2h),4.14(q,j＝7.0hz,2h),3.71(br.s.,2h),3.42-3.36(m,4h),3.31(br.s.,3h),3.21-3.11(m,4h),2.53(s,3h),2.17(br.s.,2h),2.08-1.98(m,2h),1.48(t,j＝6.8hz,3h)；es-lcms:m/z531.3(m-pmb+h),651.3(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(300mg,0.461mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液中滴加tfa(2ml,26.0mmol)。在20℃下，搅拌该混合物1小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。然后，通过制备hplc(仪器∶gilson215/柱∶geminic1810u150*25mm/流动相a∶水(0.01mol/lnh3h2o)/流动相b∶mecn/流速：25ml/min；梯度分布说明∶36-76(b％))纯化残余物，得到呈黄白色固体的纯产物1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)脲(35.6mg,0.067mmol,产率14.5％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.05(s,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.90-7.84(m,2h),7.62(d,j＝10.0hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),4.18-4.13(m,2h),3.02-2.95(m,2h),2.73(d,j＝9.0hz,2h),2.67(br.s.,4h),2.56(s,3h),1.87(br.s.,4h),1.49(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcms:m/z530.4。
实施例178：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：2-氯嘧啶-5-胺
在0℃下，向2-氯-5-硝基嘧啶(5g,31.3mmol)和锌(20.49g,313mmol)在甲醇(150ml)中的溶液中加入氯化铵(16.77g,313mmol)。在25℃下，搅拌得到的混合物16小时。lcms分析显示起始物质消失。过滤该混合物。浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱(pe/ea＝3/1至1/1)纯化。将通过tlc(pe/ea＝1/1，rf＝0.5)发现包含产物的所有级分合并，并浓缩，得到黄色固体的2-氯嘧啶-5-胺(1g,7.72mmol,产率24.63％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.04(s,2h)；es-lcmsm/z130.1(m+h)。
步骤2：1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)-苯基)脲
向2-氯嘧啶-5-胺(100mg,0.772mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入三光气(80mg,0.270mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到黄色油状物的2-氯-5-异氰酰基嘧啶(120mg,0.744mmol,产率96％)。在60℃下，向3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(192mg,0.771mmol)和et3n(0.323ml,2.314mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基嘧啶(120mg,0.771mmol)在thf(15ml)中的溶液。在60℃下，搅拌得到的混合物1小时。在真空下除去溶剂。将残余物分配在dcm(30ml)和h2o(20ml)之间，用dcm(30ml×2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(300mg,0.743mmol,产率96％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.86(s,2h),8.04(s,1h),7.42(s,1h),6.90(s,1h),4.17(t,j＝5.3hz,2h),4.08(t,j＝5.4hz,2h),2.38(s,6h)；es-lcmsm/z404.2(m+h)。
步骤3：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲
在n2气氛下，在110℃下，搅拌1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(150mg,0.371mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(143mg,0.371mmol)、pdcl2(dppf)(27.2mg,0.037mmol)和cs2co3(242mg,0.743mmol)在1,4-二噁烷(18ml)和水(6ml)中的溶液1小时。lcms分析显示起始物质消失。将有机层分离并浓缩，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1,rf＝0.2)纯化，得到黄色固体的1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(60mg,0.091mmol,产率24.5％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.98(s,2h),8.67(d,j＝1.8hz,1h),8.08(s,1h),7.60(br.s.,1h),7.41(d,j＝8.6hz,2h),7.34(brs,1h),6.96(brs,1h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),5.40(s,2h),4.37-4.30(m,2h),4.27-4.21(m,3h),4.17(q,j＝7.0hz,2h),3.79(s,3h),2.77(s,6h),1.45(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z627.3(m+h),507.2(m+h-pmb)。
步骤4：1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
在25℃下，搅拌1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(60mg,0.096mmol)在2,2,2-三氟乙酸、二氯甲烷(溶剂合物)(5ml,3.72mmol)中的溶液0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。通过制备hplc纯化粗产物(仪器∶dg/柱：phenomenexsynergic18150*30mm*4um/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速:25ml/分钟/梯度分布说明∶18-48(b％))，得到黄色固体的1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(20mg,0.035mmol,产率36.1％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.96(s,2h),8.11(s,1h),7.92(d,j＝2.0hz,1h),7.65(s,1h),7.35(s,1h),7.00(s,1h),4.45-4.41(m,2h),4.20-4.15(m,2h),3.66-3.62(m,2h),3.00(s,6h),1.49(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z507.3(m+h)。
实施例179：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯基)-脲
向2-氯嘧啶-5-胺(200mg,1.544mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入三光气(151mg,0.509mmol)。在60℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到呈黄色固体的粗产物(240mg)，其用于下一步中：es-lcmsm/z188.0(m+meoh)。向4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(337mg,1.543mmol)、三乙胺(156mg,1.543mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基嘧啶(240mg,1.543mmol)。在60℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱∶phenomenexsynergic18250*21.2mm*4um，条件0.05％hcl-acnbeginb13endb43，梯度时间(min)10100％b，保持时间(min)3，流速(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体的产物1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲二盐酸盐(90mg,0.199mmol,产率12.88％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.87(s,2h),8.06(s,1h),7.91(d,j＝10.58hz,1h),7.68(d,j＝8.60hz,1h),4.46(s,2h),2.93(s,6h)；es-lcmsm/z:374.1(m+h)
步骤2：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲
在微波中，在110℃下，搅拌1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯基)脲(50mg,0.134mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(51.5mg,0.134mmol)、cs2co3(43.6mg,0.134mmol)、pdcl2(dppf)(9.79mg,0.013mmol)在1,4-二噁烷(3ml)、水(1ml)中的混合物0.5小时。过滤该混合物并浓缩，得到粗产物。在通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化之后，得到呈黄色固体的产物1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(75mg,0.094mmol,产率70.5％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.98(s,2h),8.66(d,j＝1.98hz,1h),8.08(d,j＝1.98hz,1h),7.97(s,1h),7.64-7.75(m,2h),7.41(d,j＝8.60hz,2h),6.92(d,j＝8.60hz,2h),5.39(s,2h),4.17(q,j＝6.98hz,2h),3.79(s,3h),2.66(brs,2h),2.41(s,6h),1.44(t,j＝6.95hz,3h)；es-lcmsm/z:597.2(m+h)
步骤3：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲
向1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(75mg,0.094mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(0.145ml,1.886mmol)。在22℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱，纯化phenomenexgemini150*25mm*10um，条件：0.05％hcl-acnbeginb14endb44，梯度时间(min)12.2100％b，保持时间(min)2.5，流速(ml/min)22)纯化，得到呈黄色固体的产物1-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(17.06mg,0.029mmol,产率31.3％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.93(s,2h)8.07(m,2h)7.86(m,2h)7.69(d,j＝8.31hz,1h)4.45(s,2h)4.14(q,j＝6.85hz,2h),2.92(s,6h)1.47(t,j＝6.85hz,3h)；es-lcmsm/z477.2(m+h)
实施例180：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(300mg,0.787mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(153mg,0.787mmol)、叠氮磷酸二苯酯(325mg,1.180mmol)和et3n(0.219ml,1.573mmol)。在120℃下，搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化，得到黄色产物1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(50mg,0.053mmol,产率6.7％)：
1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.04(s,2h)8.31(s,1h)7.26(d,j＝7.28hz,2h)7.19-7.22(m,2h)6.85(s,1h)6.48-6.52(m,1h)5.32(s,2h)4.12-4.18(m,2h)3.81(s,3h)1.61(s,6h)1.36-1.39(m,3h)；es-lcmsm/z573.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐
向1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(50mg,0.087mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(0.067ml,0.873mmol)。在15℃下，搅拌该混合物1小时。在通过lcms检查之后，物质被耗尽。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱∶gemini150*255u，条件0.05％hcl-acnbeginb14endb44，梯度时间(min)100％b，保持时间(分钟)，流速(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体的产物1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基-丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐(10.38mg,0.021mmol,产率24.3％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.14(s,2h),8.17(s,1h),6.84(s,1h),6.22(s,1h),4.28(q,2h,j＝7.6hz),1.61(s,6h),1.45(t,j＝7.6hz,3h)；es-lcmsm/z453.1(m+h)。
实施例181：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐
步骤1：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲
在23℃下，向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(300mg,0.787mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(260mg,0.944mmol)。搅拌该混合物10分钟，将et3n(0.164ml,1.180mmol)加入到上述混合物中。向该混合物中加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(153mg,0.787mmol)。在23℃下，搅拌该混合物10分钟，然后在100℃下，搅拌1小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.3)纯化，得到粗产物1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)-oxy)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(100mg,60％纯度,0.087mmol,产率13.4％)：es-lcmsm/z573.0(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐
向1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(100mg,60％,0.105mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(2ml,在dcm中10％)。在23℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(gilsongx281柱∶gemini150*25mm*5um流动相a∶含有0.1％hcl的水，流动相b∶mecn，柱温∶40℃，梯度：30-60％b10min，流速∶25ml/min)纯化。得到呈黄色固体的产物1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐7.71mg,0.015mmol,产率14.3％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,2h)7.94(d,j＝1.98hz,1h)7.71(d,j＝2hz,1h)6.76(s,1h)4.03(q,j＝7.2hz,2h),1.49(s,6h)1.36(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z453.0(m+h)
实施例182：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲。
在25℃下，向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(79mg,0.259mmol)、et3n(0.098ml,0.705mmol)、2-(6-((4-甲氧基苄基)-氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.235mmol)在甲苯(40ml)中的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(97mg，0.353mmol)。在120℃下，搅拌该混合物2小时。用水(20ml)淬灭该反应。用dcm(20ml×3)萃取混合物，将有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体粗产物的1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.110mmol,产率46.8％)：1hnmr(400mhz,cd3od)9.32-9.25(m,1h),8.60(d,j＝7.5hz,1h),8.31-8.23(m,1h),7.61(d,j＝12.3hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),6.94-6.88(m,2h),6.53-6.49(m,1h),5.32(s,2h),4.24-4.17(m,2h),3.79(s,2h),3.73-3.70(m,2h),3.63(s,2h),3.53(s,3h),3.33(s,3h),2.59(s,3h),2.56-2.42(m,8h),1.13-1.08(m,3h)；es-lcmsm/z698.3(m+h)。
步骤2：1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
向1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.117mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(66.6mg,0.584mmol)，在25℃下搅拌该混合物20分钟。在真空下除去溶剂，通过制备hplc(柱∶gemini150*255u；流动相b∶10mmnh4hco3-acn；梯度∶在25分钟内，b从20到50；流速∶25ml/min；波长∶220/254nm.)纯化，并冻干，得到呈白色固体的1-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(19.22mg,0.032mmol,产率27.1％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)9.25(s,1h),8.60(d,j＝7.5hz,1h),7.80(s,1h),7.61(d,j＝12.3hz,1h),6.03(s,1h),4.24-4.16(m,2h),3.78-3.70(m,2h),3.64(s,2h),3.34(s,3h),2.56(s,13h),1.13(t,j＝7.3hz,3h)；es-lcms(m/z)(m+h)＝608.2。
实施例183：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐
步骤1：1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
向2-氯嘧啶-5-胺(100mg,0.772mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入三光气(80mg,0.270mmol)。在60℃下，搅拌得到的混合物0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到黄色油状物的2-氯-5-异氰酰基嘧啶(120mg,产率95％)。在60℃下，向4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(236mg,0.771mmol)和et3n(0.323ml,2.314mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基嘧啶(120mg,0.771mmol)在thf(15ml)中的溶液。在60℃下，搅拌得到的混合物1小时。在真空下除去溶剂。将残余物分配在dcm(30ml)和h2o(20ml)之间，用dcm(30ml×2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.4)纯化，得到褐色固体的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.111mmol,产率14.34％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.89(s,2h),8.81(s,2h),3.76(s,2h),2.92-2.60(m,10h),1.22(t,j＝7.4hz,3h)；es-lcmsm/z461.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
在n2气氛下，在110℃下，搅拌1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(59.8mg,0.130mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(50mg,0.130mmol)、pdcl2(dppf)(9.50mg,0.013mmol)和cs2co3(85mg,0.260mmol)在1,4-二噁烷(18ml)和水(6ml)中的溶液1小时。lcms分析显示起始物质消失。分离有机层并浓缩，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.2)纯化，得到黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(60mg,0.070mmol,产率54.1％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.97(s,2h),8.58(d,j＝7.6hz,1h),8.09-8.07(m,1h),7.62(d,j＝12.0hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),6.92(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.17(d,j＝6.8hz,2h),3.79(s,3h),3.69-3.65(m,4h),3.59(s,2h),3.57-3.53(m,4h),2.61(br.s.,2h),1.47-1.43(m,3h),1.28(m,3h)；es-lcmsm/z684.3(m+h),564.2(m+h-pmb)。
步骤3：1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐
在25℃下，搅拌1-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(50mg,0.073mmol)在2,2,2-三氟乙酸(在dcm中10％)(2ml,1.488mmol)中的溶液0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(仪器∶db/柱：gemini150*255u/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：9-39(b％))纯化粗产物，得到黄色固体的1-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐(5mg,7.43μmol,产率10.2％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.94(s,2h),8.61(d,j＝7.2hz,1h),8.07(s,1h),7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.67(s,1h),4.16(m,2h),3.80(br.s.,2h),3.69-3.65(m,2h),3.56(d,j＝4.8hz,2h),3.25-3.20(m,2h),3.13(br.s.,2h),2.55(br.s.,2h),1.49(t,j＝7.0hz,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)；es-lcmsm/z564.2(m+h)。
实施例184：1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)-苯基)-3-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲三盐酸盐
步骤1：1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在n2气氛下，在120℃下，搅拌2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.235mmol)、2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(68.5mg,0.235mmol)、叠氮磷酸二苯酯(78mg,0.282mmol)和et3n(0.066ml,0.470mmol)在甲苯(5ml)中的溶液2小时。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝15/1,rf＝0.3)纯化该混合物，得到黄色固体的1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(53.3mg,0.049mmol,产率21％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)9.20(s,1h),8.69(d,j＝2.0hz,1h),8.61(d,j＝7.6hz,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),7.58(d,j＝12.0hz,1h),7.40(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),5.39(s,2h),4.24-4.22(m,2h),3.82-3.76(m,7h),3.69(s,2h),3.41(s,3h),3.26(m,2h),3.11(m,4h),2.76(s,3h),2.58(s,3h)；es-lcmsm/z:714.2(m+h)。
步骤2：1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲三盐酸盐
在25℃下，搅拌1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(80mg,0.112mmol)在tfa(在dcm中10％)(5ml)中的溶液0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(柱∶phenomenexsynergic18250*21.2mm*4um/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：25ml/min/梯度分布描述：15-45(b％))纯化残余物。在冷冻干燥之后，得到黄色固体的1-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲三盐酸盐(50mg,0.070mmol,产率62.5％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)d＝9.25(s,1h),8.68(d,j＝8.0hz,1h),8.18(s,1h),7.98(s,1h),7.69(d,j＝12.0hz,1h),4.26(d,j＝4.5hz,2h),3.94-3.82(m,4h),3.63-3.40(m,7h),3.15(br.s.,2h),2.96(s,3h),2.68(s,2h),2.63(s,3h)；es-lcmsm/z594.2(m+h)。
实施例185：1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-
甲基-嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(500mg,1.265mmol)在甲苯(25ml)中的悬浮液中加入(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(647mg,1.265mmol)、et3n(0.264ml,1.897mmol)和叠氮磷酸二苯酯(522mg,1.897mmol)。在130℃下，搅拌该混合物12小时。然后，浓缩该溶液，并分配在乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)之间。将有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.4)纯化粗物质，得到黄色固体的(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.152mmol,产率12.0％)：es-lcmsm/z605.4(m+h)。
步骤2：1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在16℃下，搅拌在hcl中的(1-(4-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(124mg,0.152mmol)在etoac(10ml,4n)中的溶液5小时。然后，浓缩溶液。通过制备hplc(仪器∶db/柱∶gemini150*25mm*5um/流动相a∶水(0.05％氨水溶液)/流动相b：乙腈/梯度∶25-55(b％)/流速∶25ml/min/运行时间∶10min)纯化粗物质，得到1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(31.8mg,0.063mmol,产率41.5％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.2):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.06(s,1h),8.09(d,j＝2.0hz,1h),7.90(dd,j＝2.0,15.1hz,2h),7.65(d,j＝7.0hz,1h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),4.17(q,j＝6.9hz,2h),2.94(s,2h),2.58(s,3h),1.51(t,j＝7.0hz,3h)；1.16(s,6h)；es-lcmsm/z505.2(m+h)。
实施例186：1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
步骤1：(1-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(500mg,1.265mmol)在甲苯(15ml)中的悬浮液中加入(1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(647mg,1.265mmol)、et3n(0.264ml,1.897mmol)和叠氮磷酸二苯酯(522mg,1.897mmol)。在120℃下，搅拌该混合物12小时。然后，浓缩溶液，并分配在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1，rf＝0.7)纯化粗物质，得到黄色固体的(1-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.372mmol,产率29.4％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.40-9.05(m,1h),8.29(s,1h),7.47-7.22(m,5h),6.94(d,j＝8.5hz,2h),6.50(s,1h),5.33(s,2h),4.16(q,j＝7.0hz,2h),3.84-3.80(m,3h),3.24-3.16(m,2h),2.66-2.54(m,3h),1.52(s,9h),1.42-1.35(m,3h),1.24-1.20(m,6h)；es-lcmsm/z725.4(m+h)。
步骤2：1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在18℃下，搅拌在hcl中的1-(4-(3-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.372mmol)在etoac(10ml,4n,40.0mmol)中的溶液10小时。然后，浓缩该溶液。通过制备hplc(仪器∶db/柱：gemini150*25mm*5um/流动相a∶水(0.05％氨水溶液)/流动相b：乙腈/梯度∶23-53(b％)/流速∶25ml/min/运行时间∶10min)纯化粗物质，得到白色固体的1-(4-(2-氨基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(56.88mg,0.111mmol,产率29.8％)。tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.1):1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.17(s,1h),7.90(d,j＝2.2hz,1h),7.78(s,1h),7.69-7.60(m,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),6.00(s,1h),4.12(q,j＝6.8hz,2h),2.93(s,2h),2.57(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h),1.14(s,6h)；es-lcmsm/z505.1(m+h)。
实施例187：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在25℃下，向3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.349mmol)、et3n(0.133ml,0.952mmol)、2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(150mg,0.317mmol)在甲苯(40ml)中的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(131mg,0.476mmol)。在120℃下，搅拌该混合物2小时。在真空中除去溶剂，得到残余物，将其用dcm(20ml×2)萃取。将有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg,0.129mmol,产率40.7％)：1hnmr(400mhz,cd3od)9.40(s,1h),8.27-8.18(m,3h),7.83(br.s.,1h),7.49(br.s.,1h),7.33(br.s.,1h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),6.13(s,1h),4.37-4.34(m,2h),3.78-3.75(m,3h),3.74-3.69(m,4h),3.42-3.38(m,3h),3.18-3.13(m,4h),2.88(s,3h),1.27(t,j＝7.3hz,6h)；es-lcms(m/z)(m+h)＝698.4。
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg,0.129mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(73.5mg,0.645mmol)。在25℃下，搅拌该混合物20分钟。在真空中除去溶剂，通过制备hplc(柱∶gemini150*255u；流动相∶水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn；梯度∶在10分钟中b从14到44；流速∶25ml/min；波长∶220/254nm)纯化，并冻干，得到呈白色固体的n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.4mg,0.079mmol,产率60.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)9.17(s,1h),8.10(d,j＝13.2hz,2h),7.81(s,2h),6.04(s,1h),4.21-4.18(m,2h),3.75-3.72(m,2h),3.55(t,j＝6.6hz,2h),3.34(s,3h),2.61(t,j＝6.6hz,2h),2.57(s,3h),2.34(s,6h)；es-lcms(m/z)(m+h)＝578.4。
实施例188：
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
向2-氯嘧啶-5-胺(150mg,1.158mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.082ml,0.405mmol)。在65℃下，搅拌得到的混合物0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂，得到黄色固体的2-氯-5-异氰酰基嘧啶(180mg,1.104mmol,产率95％)。在60℃下，向4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(273mg,1.157mmol)和et3n(0.484ml,3.47mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入2-氯-5-异氰酰基嘧啶(180mg,1.157mmol)在thf(20ml)中的溶液。在60℃下，搅拌得到的混合物1小时。在真空下除去溶剂，得到黄色固体的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(380mg,0.165mmol,产率14.2％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)d＝8.85(s,2h),7.61(dd,j＝4.9,9.0hz,1h),7.33-7.28(m,1h),3.70(s,2h),2.30-2.28(m,6h)；es-lcmsm/z392.1(m+h)。
步骤2：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲
在n2气氛下，在110℃下，搅拌1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(380mg,0.165mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(63.5mg,0.165mmol)、pdcl2(dppf)(12.07mg,0.016mmol)和cs2co3(107mg,0.330mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(5ml)中的溶液1小时。lcms分析显示起始物质消失。分离水层。浓缩有机层，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝15/1，rf＝0.3)纯化，得到褐色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(60mg,0.078mmol,产率47.4％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)d＝8.98(d,j＝6.6hz,2h),8.65-8.61(m,1h),8.50(d,j＝7.7hz,1h),8.01(br.s.,1h),7.56(d,j＝12.3hz,1h),7.40(d,j＝8.6hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),5.35(s,2h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.74(s,2h),3.47(s,3h),3.28(s,6h),1.34(t,j＝6.7hz,3h)；es-lcmsm/z495.2(m+h-pmb)。
步骤3：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
在25℃下，搅拌1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲(50mg,0.081mmol)在2,2,2-三氟乙酸(在二氯甲烷中10％)(2ml,1.488mmol)中的溶液0.5小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(柱∶phenomenexsynergic18250*21.2mm*4um/流动相a∶水+0.05％hcl/流动相b∶mecn/流速∶25ml/min/梯度分布描述：22-52(b％))纯化粗产物，得到黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(15mg,0.026mmol,产率31.6％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.02(s,2h),8.92(d,j＝7.2hz,1h),8.11(d,j＝1.2hz,1h),7.86-7.82(m,2h),4.53(s,2h),4.22-4.17(m,2h),2.97(s,6h),1.53(t,j＝6.6hz,3h)；es-lcmsm/z495.3(m+h)。
实施例189：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：3-(3-(2-氯嘧啶-5-基)脲基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向2-氯-5-异氰酰基嘧啶(240mg,0.984mmol)和et3n(0.206ml,1.477mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入3-氨基-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(271mg,0.984mmol)。在60℃下，搅拌该混合物0.5小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱phenomenexgemini150*25mm*10um条件：0.225％fa-acnbeginb15endb45，梯度时间(min)12.2100％b，保持时间(min)2.5，流速(ml/min)22)纯化，得到呈黄色固体的产物3-(3-(2-氯嘧啶-5-基)脲基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg,0.413mmol,产率42.0％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4):δ8.88(s,2h)8.26(s,1h)8.02(s,1h)7.82(s,1h)3.74(t,j＝5.77hz,2h)3.27(br.s.,2h)2.90(s,6h)；es-lcmsm/z:431.1(m+h)。
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在氮气氛下，向3-(3-(2-氯嘧啶-5-基)脲基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.232mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(89mg,0.232mmol)、cs2co3(76mg,0.232mmol)在1,4-二噁烷(6ml)/水(2.00ml)中的混合物中加入pdcl2(dppf)(170mg,0.232mmol)。在微波中，在110℃下，搅拌该混合物0.5小时，然后浓缩，得到粗产物，通过制备tlc(dcm/meoh＝10:1,rf＝0.2)纯化，得到呈黄色固体的产物n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.079mmol,产率33.9％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.99(s,2h)8.65(s,1h)8.21(br.s.,1h)8.08(d,j＝12.96hz,2h)7.82(s,1h)7.41(d,j＝8.56hz,1h)6.91(d,j＝8.56hz,2h)5.38(s,2h)4.16(q,j＝7.01hz,2h)3.79(s,3h)3.73(br.s.,2h)3.19(br.s.,2h)2.81(s,6h)1.44(t,j＝6.85hz,3h)；es-lcmsm/z:654.2(m+h)。
步骤3：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)-氧代)吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(60mg,0.092mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(0.141ml,1.836mmol)。在25℃下，搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，得到粗产物，通过制备hplc(柱phenomenexsynergic18250*21.2mm*4um，条件0.05％hcl-acnbeginb15endb45，梯度时间(min):10100％b，保持时间(min)3，流速(ml/min)25)纯化，得到呈黄色固体的产物n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-基)脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺二盐酸盐(7.77mg,0.013mmol,产率14.0％)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.93(brs,1h),9.83(s,1h),9.54(s,1h),8.91(s,2h),8.18(s,1h),8.12(s,1h),7.90(brs.,1h),7.85(s,1h),7.58(d,j＝2.01hz,1h),4.03(q,j＝7.19hz,2h),3.63(d,j＝5.52hz,2h),3.27(brs,2h),2.84(s,6h),1.36(t,j＝6.90hz,3h)；es-lcmsm/z534.1(m+h)。
实施例190：
1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐
步骤1：1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲
在n2气氛下，向2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.506mmol)、叠氮磷酸二苯酯(209mg,0.759mmol)和et3n(0.106ml,0.759mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(209mg,0.759mmol)。在70℃下，搅拌得到的混合物18小时。lcms分析显示起始物质消失。在真空下除去溶剂。通过制备tlc(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.3)纯化残余物，得到黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.151mmol,产率29.9％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.68(br.s.,1h),8.09(br.s.,1h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.30(s,1h),7.04(br.s.,2h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),5.39(s,2h),4.17(d,j＝6.8hz,2h),3.83-3.74(m,5h),2.59(s,3h),2.31(s,6h),1.44(t,j＝6.9hz,3h)；es-lcmsm/z:629.2(m+h)；509.1(m+h-pmb)。
步骤2：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-n-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25℃下，搅拌1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲(100mg,0.159mmol)在2,2,2-三氟乙酸、二氯甲烷(溶剂合物)(3ml,10％)中的溶液0.5小时。lcms分析显示起始物质小时。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(柱∶gemini150*25mm*5um/流动相a∶水+0.1％hcl/流动相b∶mecn/流速：:25ml/min/梯度分布描述：5-35(b％))纯化粗产物，得到黄色固体的1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)脲二盐酸盐(40mg,0.069mmol,产率43.2％)：1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.22-9.17(m,1h),8.92(d,j＝7.6hz,1h),8.12(d,j＝1.5hz,1h),7.90(d,j＝2.0hz,1h),7.68(d,j＝11.5hz,1h),4.51(s,2h),4.21-4.15(m,2h),2.97(s,6h),2.61(s,3h),1.51(t,j＝7.0hz,3h)；es-lcmsm/z:509.1(m+h)。
实施例191：
1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐
步骤1：1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
向2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(200mg,0.455mmol)在甲苯(30ml)中的混合物中加入三乙胺(92mg,0.910mmol),dppa(188mg,0.683mmol)和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(164mg,0.455mmol)。在120℃下，搅拌该混合物12小时。在真空下除去溶剂。通过柱色谱(dcm/meoh＝10/1，rf＝0.4)纯化残余物，得到黄白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.172mmol,产率37.8％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.25(s,1h),8.67-8.61(m,2h),8.27(s,1h),7.60(dd,j＝5.7,12.3hz,2h),7.46-7.37(m,2h),7.34(br.s.,1h),4.94(br.s.,2h),4.62(br.s.,2h),4.17-4.11(m,2h),3.70(br.s.,3h),3.20-3.00(m,8h),2.65-2.53(m,5h),1.40-1.35(m,3h),1.31-1.28(m,3h)；es-lcmsm/z698.2(m+h)。
步骤2：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐
向1-(2-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(200mg,0.263mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入tfa(在dcm中10％，2ml,2.60mmol)。在25℃下，搅拌该混合物1小时。在真空下除去溶剂。通过制备hplc(仪器∶aa/柱∶phenomenexsynergic18250*21.2mm*4um/流动相a∶0.05％hcl/流动相b∶mecn/流速∶25ml/min/运行时间∶10min/梯度分布描述：14-44(b％))纯化残余物，并通冷冻干燥来干燥，得到黄白色固体的1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲三盐酸盐(70.1mg,0.098mmol,产率37.2％)：1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.64(s,1h),8.79(d,j＝7.5hz,1h),8.55(s,1h),7.89(d,j＝11.9hz,1h),6.22(s,1h),4.41(q,j＝6.9hz,2h),4.19(brs,2h),3.70(brs,4h),3.42(dd,j＝2.4,6.8hz,2h),3.20-2.97(m,j＝15.0hz,4h),2.82(s,3h),1.51(t,j＝6.8hz,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)；es-lcmsm/z578.2(m+h)。
实施例192：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的结晶无水游离碱(化合物a游离碱无水物)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(493.5mg)在12.5ml的丙酮中的悬浮液过夜，同时在40℃至5℃之间的温度循环。在5℃下，加热化合物a游离碱无水物的晶种。通过真空过滤分离固体，并在真空烘箱中于40℃干燥过夜，得到呈结晶固体的标题化合物。当暴露于75％rh5天时，游离碱无水物是物理稳定的。.
晶种制备∶
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在丙酮中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体并干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a游离碱无水物的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图1中，衍射角和d-间距的概述在下表i中给出。xrpd分析是在pananalyticalx’pertprodiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表i
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱无水物的拉曼光谱显示在图2中，观察到的主要峰位于187.4、360.1、409.4、441.9、466.5、585.1、707.5、742.7、772.7、790.0、850.8、904.4、950.3、1005.2、1247.3、1313.6、1329.7、1396.8、1435.0、1468.6、1491.7、1530.2、1576.5、1622.9、1653.0、1710.0、2939.9cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图3中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱无水物的dsc热分析图显示尖吸热峰，具有251.95℃的起始温度，约256.30℃的峰温度和214.7j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图4中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱无水物的tga热分析图显示在25℃至150℃的温度范围的可忽略的重量损失和243.34℃的热分解起始温度。
实施例193：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的第一结晶水合物(化合物a游离碱水合物1)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在水中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体，风干1小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a游离碱水合物1的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图5中，衍射角和d-间距的概述在下表ii中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表ii
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱水合物1的拉曼光谱显示在图6中，观察到的主要峰位于582.9、744.4、776.1、859.7、896.0、999.8、1239.7、1278.0、1345.9、1372.5、1392.1、1428.9、1468.0、1488.3、1529.6、1572.1、1621.2、1732.7、3000.4cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图7中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物1的dsc热分析图显示第一次吸热具有约64℃的起始温度，约96℃的峰温度和249.8j/g的焓，接着第二次吸热具有约123℃的起始温度，约146℃的峰温度和93.4j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图8中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物1的tga热分析图显示在最终热分解之前观察到两个阶段的重量损失事件。第一次重量损失事件发生在30℃至100℃的温度范围，重量损失约9.7％。第二次重量损失事件发生在100℃至150℃的温度范围，重量损失约3.1％。
实施例194：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的第二结晶水合物(化合物a游离碱水合物2)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在乙醇中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体，风干1小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a游离碱水合物2的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图9中，衍射角和d-间距的概述在下表iii中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表iii
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱水合物2的拉曼光谱显示在图10中，观察到的主要峰位于541.0、579.9、609.4、664.3、696.7、719.2、773.7、792.4、817.3、901.9、945.5、987.5、1211.1、1246.6、1312.2、1331.9、1362.2、1398.1、1428.5、1465.5、1487.2、1535.5、1579.1、1617.4、2943.7、2998.9、3096.1cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图11中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物2的dsc热分析图显示第一次吸热具有约46℃的起始温度，约67℃的峰温度和18.78j/g的焓，接着第二次吸热具有约155℃的起始温度，约164℃的峰温度和1.15j/g的焓，之后第三次吸热具有约195℃的起始温度，约205℃的峰温度和53.81j/g的焓，接着第四次吸热具有约240℃的起始温度，约245℃的峰温度和49.10j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图12中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物2的tga热分析图显示在最终热分解之前观察到多次重量损失事件。第一次重量损失事件发生在25℃至100℃的温度范围，重量损失为约3.7％。第二次重量损失事件发生在130℃至175℃的温度范围，重量损失约1.9％。最后一次重量损失事件发生在175℃至210℃的温度范围，重量损失约3.3％。在低于225℃下没有观察到热分解。
实施例195：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的第三结晶水合物(化合物a游离碱水合物3)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在9:1丙酮：水中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体，风干1小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。化合物a游离碱水合物3的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图13中，衍射角和d-间距的概述在下表iv中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表iv
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱水合物3的拉曼光谱显示在图14中，观察到的主要峰位于542.9、587.4、671.6、696.4、719.1、775.4、794.7、817.6、900.8、949.6、988.4、1246.5、1316.2、1333.2、1361.8、1399.2、1430.4、1463.4、1486.2、1534.7、1580.2、1616.9、2942.3、3001.5、3094.6cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图15中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物3的dsc热分析图显示第一次吸热具有约56℃的起始温度，约75℃的峰温度和18.16j/g的焓，接着第二次吸热具有约89℃的起始温度，约106℃的峰温度和17.62j/g的焓，之后第三次吸热具有约187℃的起始温度，约196℃的峰温度和42.13j/g的焓，接着第四次吸热具有约237℃的起始温度，约242℃的峰温度和30.77j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图16中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物3的tga热分析图显示在最终热分解之前观察到多次重量损失事件。第一次重量损失事件发生在25℃至63℃的温度范围，重量损失为约4.3％。第二次重量损失事件发生在63℃至100℃的温度范围，重量损失约2.5％。最后一次重量损失事件发生在100℃至210℃的温度范围，重量损失约3.9％。在低于225℃下没有观察到热分解。
实施例196：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的第四结晶水合物(化合物a游离碱水合物4)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在2-甲氧基乙醇中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体，风干1小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a游离碱水合物4的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图17中，衍射角和d-间距的概述在下表v中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表v
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱水合物4的拉曼光谱显示在图18中，观察到的主要峰位于550.9、680.5、747.5、776.0、856.6、894.3、954.6、1002.6、1088.1、1240.5、1277.7、1314.5、1343.9、1390.6、1439.9、1463.3、1491.7、1532.6、1569.5、1613.3、1650.6、1729.1、2940.4、2998.1cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图19中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物4的dsc热分析图显示第一次吸热具有约63℃的起始温度，约92℃的峰温度和81.38j/g的焓，接着第二次吸热具有约194℃的起始温度，约198℃的峰温度和44.70j/g的焓，之后第三次吸热具有约242℃的起始温度，约244℃的峰温度和2.939j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图20中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物4的tga热分析图显示在最终热分解之前观察到多次重量损失事件。第一次重量损失事件发生在25℃至110℃的温度范围，重量损失为约3.9％。第二次重量损失事件发生在155℃至210℃的温度范围，重量损失约1.2％。在低于225℃下没有观察到热分解。
实施例197：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲游离碱的第五结晶水合物(化合物a游离碱水合物5)
搅拌1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在19:1丙酮：水中的悬浮液3天，同时在40℃和5℃之间的温度循环。通过真空过滤分离固体，风干1小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a游离碱水合物5的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图21中，衍射角和d-间距的概述在下表vi中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表vi
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a游离碱水合物5的拉曼光谱显示在图22中，观察到的主要峰位于542.9、581.1、664.4、696.3、719.5、774.8、793.9、817.9、898.4、944.0、988.9、1109.8、1247.0、1315.3、1332.8、1399.4、1429.9、1464.5、1486.7、1533.4、1580.3、1617.5、2938.9、2998.5、3098.4cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图23中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物5的dsc热分析图显示第一次吸热具有约36℃的起始温度，约64℃的峰温度和97.61j/g的焓，接着第二次吸热具有约148℃的起始温度，约155℃的峰温度和0.2688j/g的焓，之后第三次吸热具有约181℃的起始温度，约198℃的峰温度和51.45j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图24中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a游离碱水合物5的tga热分析图显示在最终热分解之前观察到多次重量损失事件。第一次重量损失事件发生在25℃至105℃的温度范围，重量损失为约7.7％。第二次重量损失事件发生在105℃至175℃的温度范围，重量损失约3.4％。最后一次重量损失事件发生在175℃至225℃的温度范围，重量损失为约3.9％。在低于225℃下没有观察到热分解。
实施例198:1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的结晶无水盐酸盐(化合物a盐酸盐无水物)
·hcl
将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在丙酮中的悬浮液加热至40℃。加入一当量的3m盐酸水溶液，并搅拌该浆液2天，同时在一小时时段内于40℃和5℃之间的温度范围循环，接着在室温下平衡4小时。过滤固体，风干，并用丙酮洗涤，得到呈结晶固体的标题化合物。离子色谱法分析指示1：1的酸：游离碱化学计量。
化合物a盐酸盐无水物的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图25中，衍射角和d-间距的概述在下表vii中给出。xrpd分析是在pananalytviicalx’pertprodviiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)，和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表vii
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a盐酸盐无水物的拉曼光谱显示在图26中，观察到的主要峰位于589.0、734.4、768.5、893.3、1177.3、1203.0、1257.1、1374.9、1475.7、1602.0、1715.5、2993.2cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图27中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a盐酸盐无水物的dsc热分析图显示尖吸热峰，具有约221℃的起始温度，约232℃的峰温度和185.8j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图28中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a盐酸盐无水物的tga热分析图显示在25℃至150℃的温度范围的最小重量损失事件，重量损失为约0.2％。在低于200℃下没有观察到热分解。
实施例199：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲盐酸盐的结晶水合物(化合物a盐酸盐水合物)
·h2o
·hcl
将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在乙腈中的悬浮液加热至40℃。加入一当量的3m盐酸水溶液，并搅拌该浆液过夜，同时在一小时时段内于40℃和5℃之间的温度范围循环，接着在室温下平衡1小时。过滤固体，风干，并用乙腈洗涤，得到呈结晶固体的标题化合物。
化合物a盐酸盐水合物的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图29中，衍射角和d-间距的概述在下表viii中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发电机电流∶40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)，和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表viii
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a盐酸盐水合物的拉曼光谱显示在图30中，观察到的主要峰位于213.1、456.7、575.1、704.6、735.5、770.1、885.3、934.8、1232.5、1256.0、1369.8、1493.3、1548.5、1578.9、1612.9、1722.2、2918.2cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图31中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a盐酸盐水合物的dsc热分析图显示第一次吸热具有约115℃的起始温度，约157℃的峰温度和100.5j/g的焓，接着第二次吸热具有约187℃的起始温度，约198℃的峰温度和114.9j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图32中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a盐酸盐水合物的tga热分析图显示在25℃至180℃的温度范围的重量损失事件，重量损失为约3.6％。在低于200℃下没有观察到热分解。
实施例200：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的结晶乙磺酸盐(化合物a乙磺酸盐)
将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在乙腈中的悬浮液加热至40℃。加入一当量的3m乙磺酸水溶液，并搅拌该浆液过夜，同时在一小时时段内于40℃和5℃之间的温度范围循环，接着在室温下平衡1小时。过滤固体，风干，并用乙腈洗涤，得到呈结晶固体的标题化合物。1hnmr分析指示1：1的酸：碱化学计量。
化合物a乙磺酸盐的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图33中，衍射角和d-间距的概述在下表ix中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表ix
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a乙磺酸盐的拉曼光谱显示在图34中，观察到的主要峰位于195.0、432.2、734.5、749.7、882.2、1046.1、1211.4、1240.4、1380.1、1422.3、1502.1、1600.0、1617.0、1713.9、2937.7cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图35中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a乙磺酸盐的dsc热分析图显示尖吸热峰，具有约236℃的起始温度，约239℃的峰温度和140.7j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图36中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a乙磺酸盐的tga热分析图显示在25℃至180℃的温度范围的最小重量损失事件，重量损失为约0.14％。在低于200℃下没有观察到热分解。
实施例201：1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的结晶硫酸盐(化合物a硫酸盐)
将1-(2-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲在乙腈中的悬浮液加热至40℃。加入一当量的2.5m硫酸水溶液，并搅拌该浆液过夜，同时在一小时时段内于40℃和5℃之间的温度范围循环，接着在室温下平衡1小时。过滤固体，风干，并用乙腈洗涤，得到呈结晶固体的标题化合物。离子色谱分析指示1：1的酸：碱化学计量。
化合物a硫酸盐的x射线粉末衍射(xrpd)图案显示在图37中，衍射角和d-间距的概述在下表x中给出。xrpd分析是在pananalytiicalx’pertprodiiffractometer衍射计于si零-背景晶片上进行的。采集条件包括：cukα射线，发生器电压∶45kv，发生器电流：40ma，步长∶0.02°2θ,x'celeratortmrtms(realtimemulti-strip)检测器。入射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)，0.04rad索勒缝隙，抗-散射狭缝(0.25°)，和10mm光束掩模。衍射光束侧的设置∶固定的发散狭缝(0.25°)和0.04rad索勒缝隙。
表x
在nicoletnxr9650ft-ramanspectrometer上记录标题化合物的拉曼光谱，4cm-1分辨率，采用来自nd:yvo4激光的激发波长(λ＝1064nm)。化合物a硫酸盐的拉曼光谱显示在图38中，观察到的主要峰位于202.1、572.0、697.9、737.5、777.3、937.1、1181.1、1264.9、1370.0、1499.4、1554.8、1602.3、1723.7、2942.8cm-1。
在40ml/minn2吹扫下，在装有自动采样器和冷冻冷却系统的tainstrumentsq100differentialscanningcalorimeter上记录标题化合物的差示扫描量热法(dsc)热分析图，并显示在图39中。在卷边铝盘中，使用15℃/min的加热速率进行实验。化合物a硫酸盐的dsc热分析图显示第一次吸热具有约30℃的起始温度，约77℃的峰温度和28.76j/g的焓，接着第二次吸热具有约214℃的起始温度，约218℃的峰温度和164.0j/g的焓。本领域技术人员应当认识到吸热的起始温度、峰温度和焓可能根据实验条件而变化。
在tainstrumentsq500thermogravimetricanalyzer上记录标题化合物的热重量分析(tga)热分析图，并显示在图40中。在铝盘中，以40ml/minn2气流和15℃/min的加热速率进行实验。化合物a硫酸盐的tga热分析图显示在30℃至160℃的温度范围的重量损失事件，重量损失为约1.3％。在低于200℃下没有观察到热分解。
生物分析
ret激酶的酶分析
使用杆状病毒表达系统，将人类ret激酶细胞质结构域(登记号np_000314.1的氨基酸658-1114)表达为n-末端gst-融合蛋白。使用谷胱甘肽琼脂糖色谱纯化gst-ret。以总体积10ul用递增浓度的ret激酶抑制剂作为单体在384孔模板中，如下进行ret激酶酶法分析：通过如下制备ret抑制剂化合物：将100nl不同浓度的ret抑制剂加入到384-孔板中。将5μl/孔的2x酶混合物(50mmhepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；1mmchaps(3-[(3-胆酰胺丙基(cholamidopropyl))二甲基铵基(ammonio)]-1-丙磺酸盐)；0.1mg/mlbsa(牛血清白蛋白)；1mmdtt(二硫苏糖醇)；0.2nmret激酶)加入到该384孔板中，并在23℃下培养30分钟。加入5μl/孔的2x底物混合物(50mmhepes；1mmchaps；0.1mg/mlbsa；20μm三磷腺苷；20mmmgcl2和1mm生物素化的肽底物)，并在23℃下培养1小时。在23℃下，培养10μl/孔2x停止/检测混合物(50mmhepes；0.1％bsa；800mm氟化钾；50mmedta(乙二胺四乙酸)；铕穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体的200x稀释物；62.5nm链亲和素-xl665)1小时，并在homogenoustime-resolvedfluorescence读数机上读数。使用graphpadprism将ic50拟合到s形剂量响应曲线。
生物学分析
在上述ret分析中检测了本发明的实施例化合物，发现所述实施例化合物为具有ic50＜10μm的ret抑制剂。在人类ret激酶的酶分析中检测的特定实施例的数据列在如下表1中：+＝10μm>ic50>500nm；++＝500nm≥ic50>100nm；+++＝ic50≤100nm。
表1
ret激酶基于细胞的机理分析
可以在基于细胞的分析中，检测本发明的化合物抑制组成型ret激酶磷酸化的功效。将tt细胞(atcccrl-1803)，一种具有组成型活化ret激酶的髓样甲状腺癌细胞系，保持在37℃下的150cm2皿中的5％二氧化碳中的f12kaighn's培养基、10％胎牛血清、1xglutamax、1x非必需氨基酸、1xpen/strep抗生素中。将1.0e5tt细胞/孔加入到96孔细胞培养板中，并使其粘附过夜。在37℃下，在5％二氧化碳中用不同浓度的ret抑制剂化合物处理tt细胞，用冰冷的pbs(磷酸盐缓冲盐水)洗涤，并通过加入200μl的25mmtrishclph7.5；2mmedta；150mmnacl；1％脱氧胆酸钠；1％tritonx-100；50mmβ磷酸甘油钠；1mm原钒酸钠；1x磷酸酶抑制剂混合物#2(sigma#p5726)；1x磷酸酶抑制剂混合物#3(sigma#p0044)和1x完全小型无edta蛋白酶抑制剂混合物(roche#4693159001)裂解，在-80℃下培养10分钟，并在冰上解冻。在4℃下，将100μl的tt细胞裂解产物加入到96孔板中过夜，所述板已经在4℃下用1xpbs；0.05％吐温-20；1％牛血清白蛋白阻断的兔子抗-ret抗体(cellsignaling#_7032)的1：1,000稀释液涂布过夜。将该板用200μl的1xpbs洗涤4x；加入0.05％吐温-20，然后加入100μl的抗-磷酸酪氨酸检测抗体(cellsignaling#_7034)的1：1,000稀释液，并在37℃下培养1小时。将该板用200μl的1xpbs洗涤4x；加入0.05％吐温-20，然后加入100μl的抗-小鼠免疫球蛋白辣根过氧化物酶结合抗体(cellsignalin#_7034)，并在37℃下培养1小时。将该板用200μl的1xpbs洗涤4x；加入0.05％吐温-20、100μl的tmb(3,3',5,5"-四甲基联苯胺)底物(cellsignaling#_7004)，在37℃下培养10分钟，加入100μl的终止液(cellsignaling#_7002)，并在分光光度计上于450nm读取吸光度。使用graphpadprism将ic50拟合到s形剂量响应曲线。
ret激酶基于细胞的增殖分析
可以检测本发明的化合物抑制细胞增殖和细胞生存力的能力的功效。将tt细胞(atcccrl-1803)，一种具有组成型活化ret激酶的髓样甲状腺癌细胞系，保持在37℃下的150cm2皿中5％二氧化碳中的f12kaighn's培养基、10％胎牛血清、1xglutamax、1x非必需氨基酸、1xpen/strep抗生素中。将在50μl培养基中的6.0e3tt细胞/孔加入到96孔细胞培养板中，并使它们的粘附过夜。将50μl的连续稀释的ret抑制剂化合物加入到含有培养的tt细胞的96孔板中，并在37℃下，在5％二氧化碳中培养八天。加入50μl的celltiter-glo(promega#_g-7573)，并在搅拌器上混合内含物1分钟，接着在23℃下避光10分钟，并通过envision(perkinelmer)读取发光。使用graphpadprism将ic50拟合到s形剂量响应曲线。
体内结肠超敏模型
在结肠超敏的体内模型中评价ret激酶抑制剂化合物的功效(hoffman,j.m.,etal.,gastroenterology,2012,142：844-854)。
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