本发明涉及羰基化合物的制造方法。
背景技术：
羰基化合物广泛用作医农药、含有液晶的电子材料、树脂等的原料、或其中间体。其中，在1,4-亚苯基、环己烷-1,4-二基、四氢吡喃-2,5-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基等的环结构上键合有羰基的羰基化合物多被用作液晶组合物中使用的化合物、或者用于合成该化合物的中间体。
具有四氢吡喃-2,5-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基等的二取代环式化合物的情况下，分子内的四氢吡喃-2,5-二基和1,3-二噁烷-2,5-二基等存在“顺式(cis)异构体”和“反式(trans)异构体”的立体异构体。例如，如果制造分子内具有至少一个1,3-二噁烷-2,5-二基的化合物，则通常得到至少一个1,3-二噁烷-2,5-二基为顺式异构体的化合物、与1,3-二噁烷-2,5-二基全部为反式异构体的化合物的混合物(异构体的混合物)。然而，如果将分子内具有顺式异构体的化合物添加到液晶组合物中，则会使液晶组合物的液晶性恶化，因而作为用作液晶组合物的成分的化合物，优选顺式异构体的比例为0％(即使使用例如现在可用的最好的分析手段也无法实质上检测到分子内具有顺式异构体的化合物的存在的意义上的0％)，通常，反复精制直到分子内具有顺式异构体的化合物的含量成为数ppm程度而使用。
当要将上述那样的分子内具有顺式异构体的化合物的含量设为数ppm程度时，专门对化合物制造后所得的立体异构体的混合物反复进行重结晶等精制操作，除去非目标的立体结构的化合物，但由于反复进行重结晶而导致目标物的收率降低，并且生产成本提高。因此，为了进一步提高收率，需要“顺式异构体”和“反式异构体”的选择性合成。
非专利文献1和非专利文献2中公开了如下的异构化条件：对于具有被羧基、羟基、磺基、巯基等各种官能团取代的二噁烷骨架或者二噻烷骨架的化合物，使用三氟化硼、或者组合使用三氟化硼与添加剂。然而，非专利文献1和非专利文献2虽然公开了“顺式异构体”和“反式异构体”的能量差，但并没有着眼于顺式、反式异构体的“顺式异构体”或“反式异构体”的比率。“顺式异构体”或“反式异构体”中的哪一方优先得到，这取决于基质，因此其选择性不够高。
此外，专利文献1中公开了使用二噁烷上烷基和烷基苯基被取代了的基质来从“顺式异构体”得到“反式异构体”的方法，但仅通过异构化反应，无法使反式异构体的比率充分高，仅为中等程度的收率。由此，需要以更高比率得到反式异构体的选择性的异构化条件。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：J.Org.Chem.2004,69,9063-9072.
非专利文献2：Tetrahedron Lett.2002,43.9369–9372.
专利文献
专利文献1：中国专利申请公开第102633768号说明书
技术实现要素：
发明要解决的问题
本发明要解决的问题在于，提供一种在2,5-二取代六元杂环式化合物上键合有羰基的羰基化合物中以高比率选择性地得到“反式异构体”的制造方法。
用于解决问题的手段
为了解决上述问题而进行了潜心研究，结果发现，通过含有羰基，引起酮-烯醇互变异构，由此异构化被促进，能够以高比率得到反式异构体，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种混合物的制造方法，使酸或碱与通式(i)所表示的2,5-二取代六元杂环式化合物的顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物、或包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物反应，从而化合物或混合物中的反式-2,5-二取代六元杂环式化合物(反式异构体)的质量相对于顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物(顺式异构体)的质量的比值、即(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值大于与酸或碱反应之前的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值。
[化1]
式中，Ri1表示碳原子数1～20的烷基，Ri2表示氢原子或碳原子数1～20的烷基，Ri1和Ri2中的一个或两个以上的-CH2-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi4-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，
(a)1,4-亚环己基，存在于该基团中的一个-CH2-或不邻接的两个以上的-CH2-可以被-O-、-S-和-NRi5-取代，
(b)1,4-亚苯基，存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，
(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，
Ri1和Ri2中的一个或两个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，
Xi1和Xi2各自独立地表示-O-、-NRi6-、-S-或-CH2-，Xi1和Xi2中的至少一个表示-O-、-NRi6-、-S-中的任一者，
Ri4、Ri5和Ri6表示氢原子或碳原子数1～10的烷基。
发明的效果
通过本发明的制造方法，能够将在六元杂环结构上键合有羰基的羰基化合物从顺式异构体以高选择性变换为反式异构体。由此，能够以高收率得到作为目标的反式异构体的化合物。
具体实施方式
本发明中，使通式(i)所表示的顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物、或包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物与酸或碱反应，从而使得混合物中的反式异构体的质量相对于顺式异构体的质量的比值大于反应前的值。这里，通式(i)所表示的化合物具有多种二取代杂环式结构时，存在例如“反反异构体”、“反顺异构体”、“顺反异构体”、“顺顺异构体”等异构体，本发明中，“通式(i)的顺式异构体”是指通式(i)中具有Xi1和Xi2的环表示顺式异构体的异构体，“通式(i)的反式异构体”是指通式(i)中具有Xi1和Xi2的环表示反式异构体的异构体。
通式(i)所表示的化合物含有羰基，羰基的α位的质子是活性的，因此本发明中，无论是酸性条件或碱性条件都会发生酮-烯醇互变异构，因此异构化被促进。作为所使用的酸和碱，只要是使反应适宜进行的物质即可，具体而言，可列举叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡咯烷、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等碱、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三氟化硼、氯化铝、四氯化钛等酸。在酸性条件下，通过通式(i)中Xi1和Xi2这两者表示-O-、-NRi6-或-S-中的任一者的杂环的开环-闭环，异构化被进一步促进，因而优选。
此外，为了以更高选择性获得反式异构体的化合物，在前述的例子中，优选使用不含金属阳离子的对甲苯磺酸、甲磺酸等质子酸以及三氟化硼等路易斯酸，更优选对甲苯磺酸、甲磺酸等质子酸。当体系内存在金属阳离子而进行异构化反应时，如下图所示，利用羰基的氧原子和杂环内的杂原子将金属阳离子螯合而成的结构有助于稳定化，因此推测在动力学或热力学方面有利于顺式异构体的生成，因而优选反应体系内不存在金属离子，或者即便存在，其存在量也得到了抑制。
[化2]
图中，Ri1、Ri2、Xi1、Xi2表示通式(i)中的Ri1、Ri2、Xi1、Xi2，M+表示金属阳离子。
与质子酸反应时的温度优选为0℃～150℃，更优选为50℃～130℃的温度，与路易斯酸反应时的温度优选为-78℃～100℃，更优选为-78℃～25℃的温度，与碱反应时的温度优选为-40℃～150℃，更优选为0℃～100℃的温度。
作为反应时所使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，可优选使用醚系溶剂、氯系溶剂、烃系溶剂、芳香族系溶剂和极性溶剂等。作为醚系溶剂，作为优选例可列举1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚和叔丁基甲基醚等，作为氯系溶剂，作为优选例可列举二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作为烃系溶剂，作为优选例可列举戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷等，作为芳香族系溶剂，作为优选例可列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作为极性溶剂，作为优选例可列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜、甲醇等。
与质子酸反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂和苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶剂。
与路易斯酸反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂。
与碱反应时，其中更优选四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族系溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等氯系溶剂和二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂。
此外，上述的各溶剂可以单独使用，也可以将两种或更多种的溶剂混合而使用。
异构化反应时，可以在空气中进行，也可以为了防止空气中的氧导致的氧化的影响、防止水分进入到晶体中而在稀有气体或氮气氛下等非活性气氛下进行。其中，使用路易斯酸进行异构化反应时，优选在非活性气氛下且禁水条件下进行。本发明中，通式(i)所表示的2,5-二取代六元杂环式化合物的顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物、或包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物中，反式-2,5-二取代六元杂环式化合物(反式异构体)的质量相对于顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物(顺式异构体)的质量的比值、即(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值大于与酸或碱反应之前的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值。与酸或碱反应后的(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)的值优选为1/9以上，优选为2/8以上，优选为3/7以上，优选为4/6以上，优选为5/5以上，优选为5.5/4.5以上，优选为6/4以上，优选为7/3以上，优选为8/2以上，优选为9/1以上。在酸性条件下，从顺式异构体向反式异构体的异构化更加被促进，因此能够使反式异构体的比率大。(反式异构体的质量)/(顺式异构体的质量)可通过气相色谱法、液相色谱法或NMR(核磁共振)测定。其中，当异构化反应后没有检测到顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物，顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物的比例成为0时，反式异构体的质量相对于顺式异构体的质量的比值显示最大值。
通式(i)中，优选Xi1和Xi2的至少任一方表示-O-或-S-，更优选表示-O-。此外，优选Xi1和Xi2这两者表示-O-、-NRi6-或-S-，优选这两者表示-O-或-S-，更优选这两者表示-O-。
Ri1优选为碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、氯原子、溴原子、碘原子、氟原子、氰基、-CF3或-OCF3，特别优选为碳原子数1～5的烷基、碳原子数2～5的烯基、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。此外，优选为直链状。Ri1表示烷基时，优选该烷基中的一个以上的-CH2-各自独立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi5-、-CO-、-COO-、-OCO-、1,4-亚环己基、1,4-亚苯基或萘-2,6-二基取代，更优选被1,4-亚环己基、1,4-亚苯基取代。
Ri2优选为氢原子或碳原子数1～12的烷基，优选为碳原子数1～8的烷基，更优选为1～5的烷基。此外，Ri2为碳原子数2～20的烷基时，优选烷基中的一个以上的-CH2-各自独立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi4-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CO-、-COO-、-OCO-取代，更优选被-O-取代。进一步，优选Ri2不为OH。这是因为，通式(i)的异构化反应是使酸或碱发挥作用而进行的，因此避免在通式(i)的分子内存在酸度高的基团。
通式(i)所表示的化合物优选为以下的通式(i-1)所表示的化合物。
[化3]
式中，Ri1、Xi1和Xi2各自独立地表示与通式(i)中的Ri1、Xi1和Xi2相同的含义，
Ri12表示碳原子数1～19的烷基，Ri12中的一个或两个以上的-CH2-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi14-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、或者选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团取代，
(a)1,4-亚环己基，存在于该基团中的一个-CH2-或不邻接的两个以上的-CH2-可以被-O-、-S-和-NRi15-取代，
(b)1,4-亚苯基，存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，
(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，
Ri12中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，
Ri14和Ri15表示氢原子、或碳原子数1～10的烷基。
通式(i-1)所表示的化合物优选为以下的通式(i-2)所表示的化合物。
[化4]
式中，Ri12、Xi1和Xi2表示与通式(i-1)中的Ri12、Xi1和Xi2相同的含义，
Ri21表示氢原子或碳原子数1～15的烷基，Ri21中的一个或两个以上的-CH2-各自独立地可以被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi24-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-或-OCF2-取代，Ri21中的一个以上的氢原子各自独立地可以被氰基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代，
Zi21表示单键、-CH2CH2-、-(CH2)4-、-OCH2-、-CH2O-、-OCF2-、-CF2O-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CO-、-COO-或-OCO-，
Ai21表示选自由(a)、(b)、(c)组成的组中的基团，
(a)1,4-亚环己基，存在于该基团中的一个-CH2-或不邻接的两个以上的-CH2-可以被-O-、-S-和-NRi25-取代，
(b)1,4-亚苯基，存在于该基团中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于该基团中的氢原子可以被氟原子取代，
(c)萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基或十氢化萘-2,6-二基，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的一个-CH＝或不邻接的两个以上的-CH＝可以被-N＝取代，存在于萘-2,6-二基或1,2,3,4-四氢化萘-2,6-二基中的氢原子可以被氟原子取代，
Ri24和Ri25表示氢原子或碳原子数1～10的烷基，
mi21表示0、1、2或3，当mi21为2或3从而存在多个Zi21时，它们可以相同也可以不同，当mi21为2或3从而存在多个Ai21时，它们可以相同也可以不同。
Zi21优选为-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、-CF＝CF-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2CH2-或单键，更优选为-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2-或单键。
Ai21优选为反式-1,4-亚环己基、无取代的萘-2,6-二基或无取代的1,4-亚苯基。此外，作为将Ai21中的-CH2-、-CH＝或氢原子取代的基团，优选以下的基团。
[化5]
Ri21优选为氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、氯原子、溴原子、碘原子、氟原子、氰基、-CF3或-OCF3，特别优选为氢原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数2～5的烯基、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。此外，优选为直链状。
以下示出优选化合物的具体例子，但本发明不限于此。
[化6]
式中，Ri12、Xi1、Xi2、Zi21和Ai21各自独立地表示与通式(i-2)中的Ri12、Xi1、Xi2、Zi21和Ai21相同的含义，Yi2a1、Yi2a2、Yi2b1、Yi2b2、Yi2c1、Yi2c2、Yi2c3、Yi2d1、Yi2d2和Yi2d3各自独立地表示氢原子或氟原子，Ri2a1、Ri2b1、Ri2c1和Ri2d1各自独立地表示氢原子、碳原子数1～5的烷基、碳原子数2～5的烯基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、-CF3或-OCF3。
作为通式(i-2a)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2a-1)～通式(i-2a-6)。
[化7]
式中，Ri12、Xi2和Ri2a1各自独立地表示与通式(i-2a)中的Ri12、Xi2和Ri2a1相同的含义。
作为通式(i-2b)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2b-1)～通式(i-2b-22)。
[化8]
式中，Ri12、Xi2和Ri2b1各自独立地表示与通式(i-2b)中的Ri12、Xi2和Ri2b1相同的含义。
作为通式(i-2c)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2c-1)～通式(i-2c-6)。
[化10]
式中，Ri12、Xi2和Ri2c1各自独立地表示与通式(i-2c)中的Ri12、Xi2和Ri2c1相同的含义。
作为通式(i-2d)所表示的化合物，更优选下述通式(i-2d-1)～通式(i-2d-10)。
[化11]
式中，Ri12、Xi2和Ri2d1各自独立地表示与通式(i-2d)中的Ri12、Xi2和Ri2d1相同的含义。
通式(i)所表示的化合物可通过例如对通式(ii)所表示的化合物进行脱羧反应而得到。
[化12]
式中，Ri1、Ri2、Xi1和Xi2各自独立地表示与通式(i)中的Ri1、Ri2、Xi1和Xi2相同的含义，
Rii3表示碳原子数1～4的烷基。
通过通式(ii)所表示的化合物的脱羧反应来得到通式(i)所表示的化合物的反应可以通过使盐发挥作用并加热来进行。作为盐，只要是使反应适宜进行的物质即可，具体而言，可列举金属盐，例如金属卤化物、金属氰化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属羧酸盐、氨基化金属等，其中优选碱金属盐，例如碱金属卤化物、碱金属氰化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐和氨基化碱金属，更优选碱金属卤化物、碱金属氰化物。作为碱金属卤化物，可优选列举氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾，作为碱金属氰化物，可优选列举氰化钠、氰化钾，作为碱金属磷酸盐，可优选列举磷酸三钾，作为碱金属碳酸盐，可优选列举碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾。此外，也可使硫醇与碱作用而反应。作为所使用的硫醇，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选使用例如E.Keinan,D.Eren,J.Org.Chem.1986,51,3165-3169.中记载的硫醇，优选为苯硫酚衍生物。作为所使用的碱，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选为金属碳酸盐。
脱羧时的加热温度优选为80℃～180℃的温度，优选为90℃～150℃，更优选为100℃～130℃。
作为反应时所使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，可优选使用醚系溶剂、氯系溶剂、烃系溶剂、芳香族系溶剂和极性溶剂等。作为醚系溶剂，作为优选例可列举1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚等，作为氯系溶剂，作为优选例可列举氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和四氯化碳等，作为烃系溶剂，作为优选例可列举戊烷、己烷、环己烷、庚烷和辛烷等，作为芳香族系溶剂，作为优选例可列举苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯和二氯苯等，作为极性溶剂，作为优选例可列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和环丁砜等。其中更优选四氢呋喃、乙醚等醚系溶剂和二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等极性溶剂。此外，上述的各溶剂可以单独使用，也可以将两种或更多种的溶剂混合而使用。
脱羧反应时，可以在空气中进行，也可以为了防止空气中的氧导致的氧化的影响、防止水分进入到晶体中而在稀有气体或氮气氛下等非活性气氛下进行。但是，脱羧反应时会生成二氧化碳，因此当在密闭体系中进行脱羧反应时，优选设为能够耐受由生成的二氧化碳产生的压力变化的条件的密闭体系。
通式(ii)中Rii3的烷基的碳原子数优选设为更小，优选表示甲基。通过使含有Rii3的酯部位小，能够使脱羧的反应速度快。另外这是因为，由于脱羧反应时盐的存在和加热，使得通式(ii)所表示的化合物存在分解的可能性，但能够抑制这种可能性。
当通式(ii)中Xi1和Xi2中的至少一个以上被-O-、-NRi6-或-S-中的任一者取代时，在使用盐进行脱羧时，通式(ii)中捕捉锂阳离子等阳离子成分的结构变得稳定，因此所得的化合物选择性地成为顺式异构体。
即认为，当使用“MX(式中，M表示金属阳离子，X表示抗衡阴离子”作为盐来进行通式(ii)中Xi1和Xi2中的至少任一个被-O-、-NRi6-或-S-中的任一者取代的化合物的脱羧反应时，利用Xi1和/或Xi2中的杂原子和羰基的氧原子将阳离子成分螯合而形成的结构有利于稳定化，因此选择性地以顺式进行反应。
因而，对通式(ii)进行脱羧时，能够以高比例获得顺式(cis)异构体。具体而言，在对通式(ii)所表示的化合物进行脱羧反应而得到的2,5-二取代六元杂环式化合物中，顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物的质量相对于反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的质量的比值、即(顺式异构体的质量)/(反式异构体的质量)的值优选为4以上，优选为4.5以上，更优选为5以上。(顺式异构体的质量)/(反式异构体的质量)可通过气相色谱法、液相色谱法或NMR(核磁共振)测定。
其中，当通式(ii)所表示的化合物具有多种二取代杂环式结构时，存在例如“反反异构体”、“反顺异构体”、“顺反异构体”、“顺顺异构体”等异构体，但在本发明中，“顺式异构体”设为通式(i-2)中的至少一个以上表示顺式异构体的异构体，“反式异构体”设为通式(i-2)中全部表示反式异构体的异构体。
通式(ii)中Xi1和Xi2表示氧原子的以下的通式(ii-1)所表示的化合物，例如可按照以下的方式来制造。
通过使通式(iii)所表示的化合物与通式(iv)所表示的化合物进行脱水缩合而发生反应，能够得到通式(ii-1)所表示的化合物作为通式(ii)所表示的化合物。
[化13]
式中，Ri2和Rii3各自独立地表示与通式(ii)中的Ri2和Rii3相同的含义。
[化14]
式中，Ri1表示与通式(ii)中的Ri1相同的含义。
[化15]
式中，Ri1、Ri2和Rii3各自独立地表示与通式(ii)中的Ri1、Ri2和Rii3相同的含义。
作为所使用的溶剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选甲苯、苯、二甲苯等芳香族系溶剂、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙基醚等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤素系溶剂，优选苯、甲苯、二异丙基醚或二氯甲烷。
作为反应温度，只要是使反应适宜进行的温度即可，优选从室温到反应溶剂回流的温度，在所使用的溶剂是与水共沸的溶剂的情况下，特别优选使用迪安-斯脱克装置等将回流时通过反应生成的水分离、除去。
作为所使用的酸催化剂，只要是使反应适宜进行的物质即可，优选对甲苯磺酸、三甲基氯硅烷、硫酸等，进一步优选对甲苯磺酸或硫酸。
然后，对通式(ii-1)所表示的化合物进行脱羧反应，从而可得到通式(i)中Xi1和Xi2表示氧原子的化合物。
本发明中，优选对通过脱羧反应得到的通式(i)所表示的化合物进行精制。此外，本发明中，优选对通过将通式(i)所表示的化合物异构化而得到的包含顺式-2,5-二取代六元杂环式化合物和反式-2,5-二取代六元杂环式化合物的混合物进行精制。通过精制，能够进一步提高反式异构体的比率。作为精制方法，可列举色谱法、重结晶、蒸馏、升华、再沉淀、吸附、分液处理等。当使用精制剂时，作为精制剂，可列举硅胶、氧化铝、活性炭、活性白土、铈硅石(Celite)、沸石、介孔二氧化硅、碳纳米管、碳纳米角、备长碳、木炭、石墨、离子交换树脂、酸性白土、二氧化硅、硅藻土、珠光体、纤维素、有机聚合物、多孔质凝胶等。
其中，上述通式(i)所表示的化合物、通式(i-1)所表示的化合物、通式(i-2)所表示的化合物、通式(ii)所表示的化合物和通式(ii-1)所表示的化合物中，
Ri1、Ri2、Ri3、Ri12、Ri21和Rii3中的两个以上的-CH2-各自独立地被-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi4-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-或-OCF2-取代时，邻接的两个以上的-CH2-不被上述-CH＝CH-、-C≡C-、-O-、-S-、-NRi4-、-N＝CH-、-CH＝N-、-CH＝N-N＝CH-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-或-OCF2-取代。
实施例
以下列举实施例进一步详述本发明，但本发明不限于这些实施例。所得的顺式异构体和反式异构体的混合物中的反式/顺式的比率以及收率使用气相色谱法(以下称为GC)(柱：DB-17ms 30m、膜厚0.25μm、内径0.25mm、检测器：FID)或NMR进行测定。NMR的解析以及顺式、反式的确定，参考了以下的非专利文献。
E.Juaristi,F.Díaz,G.Cuéllar,H.A.Jiménez-Vázquez,J.Org.Chem.1997,62,4029-4035.
使用GC时，计算顺式异构体和反式异构体等各成分的峰面积比作为各成分的比例。其中，本发明中，使用上述柱时，进行分析的各成分的峰面积比基本对应于各成分的质量％。这是因为各成分的化合物的修正系数几乎没有差别。
以下的实施例和比较例的组合物中“％”只要没有特别指定则含义是“质量％”。
以下，使用下述的简写。
Me：甲基
Et：乙基
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
PTSA·H2O：对甲苯磺酸一水合物
CSA：10-樟脑磺酸
(实施例1)
[化16]
(1-1)氮气氛下，在冰冷却条件下向丙二酸二甲酯(320.3g)、甲醛液(36％水溶液、435.4g)的THF(2L)溶液中滴加三乙胺(4.6g)。将反应溶液在室温搅拌1日后，减压蒸馏除去溶剂。加入氯化钠(150g)、水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)进行分液，将水层用乙酸乙酯萃取三次(400mL、300mL、200mL)，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物质(436.3g)。从二氯甲烷(350mL)和己烷(220mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为白色固体的二(羟甲基)丙二酸二甲酯(218.7g、收率47％)。
[化17]
(1-2)氮气氛下，将对溴苯甲醛(44.3g)、二(羟甲基)丙二酸二甲酯(72.0g)、对甲苯磺酸一水合物(2.3g)、环己烷(220mL)和二异丙基醚(45mL)的混合物加热回流3小时，使用迪安-斯脱克装置进行脱水。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)进行分液，将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状物质(83.2g)。从乙醇(250mL)和己烷(80mL)的混合溶剂进行重结晶，得到作为白色固体的2-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(71.1g、收率83％)。
[化18]
(1-3)氮气氛下，将2-(4-溴苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(10.0g)、氯化锂(2.3g)、水(0.5g)和二甲基亚砜(20mL)的混合物在120℃加热搅拌6小时。自然冷却后，加入水(50mL)，进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶10g、流动相：乙酸乙酯/甲苯＝1/1→1/3)进行精制，从而得到作为白色固体的2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(8.3g、收率99％、反式/顺式＝9/91)。将其从丙酮/甲醇混合溶剂进行重结晶(1次)，从而得到作为白色固体的顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(6.0g、收率71％、通过NMR没有检测到反式异构体)。
顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷
1H NMR：(CDCl3、TMS内部标准)δ(ppm)＝2.44(s，1H)，3.81(s，3H)，4.10(直立，m，2H)，4.72(平伏，d，2H，J＝10.8Hz)，5.47(s，1H)，7.32(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.47(dd，2H，J＝6.4Hz，2.0Hz)
[M]：300
[化19]
(1-4)氮气氛下，将2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(51.4g、顺式/反式＝89/11)、对甲苯磺酸一水合物(1.6g)、环己烷(150mL)和二异丙基醚(50mL)的混合物加热回流2小时。自然冷却后，加入甲苯(200mL)、THF(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(200mL)进行分液，将水层用甲苯/THF＝1/2的混合溶剂萃取2次(300mL、150mL)，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(硅胶50g、流动相：甲苯)精制，接着从丙酮/乙醇混合溶剂进行重结晶，从而得到作为白色固体的反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(44.0g、收率86％、通过NMR没有检测到顺式异构体)。
反式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷
1H NMR：(CDCl3、TMS内部标准)δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝12.0Hz)，4.46(平伏，dd，2H，J＝12.0Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，7.50(d，2H，J＝8.0Hz)
[M]：300
(实施例2)
[化20]
(2-1)氮气氛下，将4-氯-3-氟苯甲醛(27.6g)、二(羟甲基)丙二酸二甲酯(50.0g)、对甲苯磺酸一水合物(1.7g)、环己烷(135mL)和二异丙基醚(30mL)的混合物加热回流2小时，使用迪安-斯脱克装置进行脱水。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(100mL)进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶60g、流动相：己烷/甲苯＝1/2混合溶剂)精制，接着从乙醇/己烷＝3/1的混合溶剂再沉淀，从而得到作为白色固体的2-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(49.7g、收率86％)。
[化21]
(2-2)氮气氛下，将2-(4-氯-3-氟苯基)-5,5-二(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(48.0g)、氯化锂(12.0g)、水(13.0g)和二甲基亚砜(100mL)的混合物在130℃加热搅拌5个半小时。自然冷却后，加入水(200mL)进行冰冷却，将过滤得到的白色沉淀水洗，在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(硅胶40g、流动相：乙酸乙酯)进行精制，从而得到作为白色固体的2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(36.3g、收率92％、反式/顺式＝9/91)。
顺式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷
1H NMR：(CDCl3、TMS内部标准)δ(ppm)＝2.46(s，1H)，3.82(s，3H)，4.12(直立，m，2H)，4.74(平伏，d，2H，J＝11.8Hz)，5.48(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)
[M]：274
[化22]
(2-3)氮气氛下，将2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(32.1g、反式/顺式＝9/91)、对甲苯磺酸一水合物(1.1g)、环己烷(90mL)和二异丙基醚(30mL)的混合物加热回流2个半小时。自然冷却后，加入甲苯(100mL)、THF(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(100mL)进行分液，将水层用甲苯/THF＝1/2的混合溶剂(150mL)萃取两次，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(硅胶30g、流动相：甲苯)精制，接着从丙酮/乙醇混合溶剂进行重结晶，从而得到作为白色固体的反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(28.2g、收率88％、通过NMR未检测到顺式)。
反式-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷
1H NMR：(CDCl3、TMS内部标准)δ(ppm)＝3.14(m，1H)，3.72(s，3H)，3.98(直立，t，2H，J＝11.6Hz)，4.47(平伏，dd，2H，J＝11.6Hz，4.8Hz)，5.39(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.8Hz，1.8Hz)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)
[M]：274
(实施例3)
(3-1)、(3-2)和(3-3)
通过与实施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同样的方法，得到顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。
[化23]
(3-4)氮气氛下，将顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、叔丁醇钾(3.7mg)和DMF(0.5mL)的混合物在冰冷却条件下搅拌4小时。用甲苯稀释，用水和饱和食盐水清洗后将有机层在减压下蒸馏除去溶剂。通过NMR进行该样品的分析。根据峰面积比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为23/77。
(实施例4)
(4-1)、(4-2)和(4-3)
通过与实施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同样的方法，得到顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。
[化24]
(4-4)氮气氛下，将顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、叔丁醇钾(3.7mg)和二氯甲烷(0.5mL)的混合物在冰冷却条件下搅拌3小时。用甲苯稀释，用水和饱和食盐水清洗后将有机层在减压下蒸馏除去溶剂。通过NMR进行该样品的分析。根据峰面积比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为40/60。
(实施例5)
(5-1)、(5-2)和(5-3)
通过与实施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同样的方法，得到顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。
[化25]
(5-4)氮气氛下，将顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、三氟化硼(10.9mg)和THF(1.5mL)的混合物在室温搅拌5小时。用甲苯稀释，用水和饱和食盐水清洗后将有机层在减压下蒸馏除去溶剂。通过NMR进行该样品的分析。根据峰面积比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为72/28。
(实施例6)
(6-1)、(6-2)和(6-3)
通过与实施例1的(1-1)、(1-2)和(1-3)同样的方法，得到顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷。
[化26]
(6-4)氮气氛下，将顺式-2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷(100mg)、10-樟脑磺酸(3.8mg)、环己烷(0.4mL)和二异丙基醚(0.1mL)的混合物加热回流6小时。用甲苯稀释，用水和饱和食盐水清洗后将有机层在减压下蒸馏除去溶剂。通过NMR进行该样品的分析。根据峰面积比，2-(4-溴苯基)-5-(甲氧基羰基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为80/20。
(比较例1)
[化27]
氮气氛下，将2-(4-溴苯基)-5-((2,6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷(20.5g、反式/顺式＝27/73)、对甲苯磺酸一水合物(0.5g)、环己烷(100mL)和二异丙基醚(35mL)的混合物加热回流1小时。用甲苯稀释，用水清洗后将有机层作为样品，通过GC进行分析。根据峰面积比，2-(4-溴苯基)-5-((2,6-二氟-4-丙基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为52/48。
(比较例2)
[化28]
氮气氛下，将5-((4-丁基-2,6-二氟苯氧基)甲基)-2-(3’,4’,5’-三氟-[1,1’-联苯]-4-基)-1,3-二噁烷(514.8g、反式/顺式＝35/65)、对甲苯磺酸一水合物(9.9g)、环己烷(1350mL)和二异丙基醚(450mL)的混合物加热回流1小时。冰冷却条件下，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和水(600mL)进行分液，将水层用甲苯(500mL)萃取，将合并的有机层用饱和食盐水清洗，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过GC进行分析。根据峰面积比，5-((4-丁基-2,6-二氟苯氧基)甲基)-2-(3’,4’,5’-三氟-[1,1’-联苯]-4-基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为47/53。
(比较例3)
[化29]
氮气氛下，将2-(4-氯-3-氟苯基)-5-((2,6-二氟-4-戊基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷(168.3g、反式/顺式＝40/60)、对甲苯磺酸一水合物(3.7g)、环己烷(330mL)和二异丙基醚(110mL)的混合物加热回流1小时。用甲苯稀释，用水清洗后将有机层作为样品，通过GC进行分析。根据峰面积比，2-(4-氯-3-氟苯基)-5-((2,6-二氟-4-戊基苯氧基)甲基)-1,3-二噁烷的反式/顺式比率为52/48。