一种高稳定性LCZ696结晶粉末及其制备方法与流程

文档序号:11123980阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述结晶粉末的水解杂质低于1.0%,所述结晶粉末采用丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上以任意比例混合,与异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或两种以上以任意比例混合所得溶剂混合后得到的溶剂体系制备得到,且制备过程中缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.5-3.0。

2.根据权利要求1所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述结晶粉末的制备过程中缬沙坦与所使用的氢氧化钠的摩尔比为1:2.70-2.95,优选1:2.80-2.90,且氢氧化钠的浓度范围为0.5-1.0g/ml。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述结晶粉末20μm≤D90≤100μm,优选25μm≤D90≤75μm。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述结晶粉末30μm≤D90≤60μm。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述结晶粉末5μm≤D50≤50μm,优选8μm≤D50≤30μm。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述LCZ696的结晶粉末采用包含如下步骤的方法制备得到:

1)在低于30℃的温度下,将游离的AHU377与缬沙坦一同溶清于溶剂A/溶剂B的混合溶液;

2)低于30℃的温度下缓慢滴入氢氧化钠水溶液,升温至50~55℃反应20-30min;

3)降温至40~45℃,补加相当于缬沙坦0.1~5.0wt%的LCZ696晶种,溶液变浑浊,随后按0.5~1.5℃/10min的速率降温至30℃~35℃;

4)将反应液移至5~25℃搅拌1~5h;

5)过滤,真空干燥后得到LCZ696结晶粉末;

其中,所述溶剂A选自丙酮、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上以任意比例混合,所述溶剂B为良溶剂,选自异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或两种以上以任意比例混合,所述步骤1)混合溶液中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为6~10:1ml:1g,所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB=1-7:1。

7.根据权利要求6所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述步骤1)中溶剂A与缬沙坦的体积质量比为7~9:1ml:1g,所述溶剂A与溶剂B的体积比VA:VB=4-6:1。

8.根据权利要求6或7任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述步骤4)中补充加入混合溶液中溶剂A体积1.0~3.0倍的溶剂A。

9.根据权利要求5-7任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述步骤4)为:将反应液移至5~25℃搅拌0.5~3h,补加溶剂A后继续搅拌0.5~2h。

10.根据权利要求6-8任意一项所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述步骤5)在氮气保护下过滤,所述游离的AHU377与缬沙坦的摩尔比为1:0.95~1.05,所采用游离的AHU377及缬沙坦纯度≥99.0%,所述游离的AHU377由AHU377盐游离得到,所述AHU377盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐、三乙胺盐、二乙胺盐。

11.根据权利要求10所述的LCZ696的结晶粉末,其特征在于所述游离的AHU377采用如下步骤制备得到:

a)将AHU377盐和醋酸异丙酯置于反应器中,在低于30℃的温度下,滴加2NHCl,搅拌至澄清;

b)分液并收集有机相,洗涤、干燥、脱溶后得到游离的AHU377。

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