本发明涉及一种甲氨蝶呤药物中间体丙二腈的合成方法。
背景技术：
甲氨蝶呤药物适应症为各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤；四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。用量小于30mg/m[sup]2[/sup]时，口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(约40％～90％)排泄，大多以原形药排出体外；小于10％的药物通过胆汁排泄，t1/2α为1小时；t1/2β为二室型；初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。丙二腈作为甲氨蝶呤药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甲氨蝶呤药物中间体丙二腈的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有反应器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰基溴(2)3.9mol,氯化亚铜0.56mol,4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6—4.9mol,环己烷500ml,控制搅拌速度150—190rpm,升高溶液温度至50--55℃，反应5—8h,保持压力为8—10kPa，升高溶液温度至80--85℃，反应90—130min,升高溶液温度至130--135℃，反应4—6h,降低溶液温度至10--15℃，析出固体，过滤，乙腈洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体丙二腈(1)。
其中，步骤(i)所述的4-硝基-苯甲腈溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为50—55％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为40—45％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为40—45％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、固体氢氧化钠中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种甲氨蝶呤药物中间体丙二腈的合成方法
实例1：
在安装有反应器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰基溴(2)3.9mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为70％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6—4.9mol,质量分数为50％环己烷500ml,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至50℃，反应5h,保持压力为8kPa，升高溶液温度至80℃，反应90min,升高溶液温度至130℃，反应4—6h,降低溶液温度至10℃，析出固体，过滤，质量分数为40％乙腈洗涤，质量分数为40％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体丙二腈185.33g,收率72％。
实例2：
在安装有反应器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰基溴(2)3.9mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为72％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.7mol,质量分数为52％环己烷500ml,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至52℃，反应7h,保持压力为9kPa，升高溶液温度至82℃，反应110min,升高溶液温度至132℃，反应5h,降低溶液温度至12℃，析出固体，过滤，质量分数为425％乙腈洗涤，质量分数为42％乙二胺洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体丙二腈203.35g,收率79％。
实例3：
在安装有反应器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入氰乙酰基溴(2)3.9mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为75％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.9mol,质量分数为55％环己烷500ml,控制搅拌速度190rpm,升高溶液温度至55℃，反应8h,保持压力为10kPa，升高溶液温度至85℃，反应130min,升高溶液温度至135℃，反应6h,降低溶液温度至15℃，析出固体，过滤，质量分数为45％乙腈洗涤，质量分数为45％乙二胺洗涤，活性氧化铝脱水，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体丙二腈211.07g，收率82％。