尿嘧啶的合成方法与流程

文档序号:12161236阅读:9293来源:国知局

本发明涉及化学领域,特别涉及化合物的制备领域,更为具体的说是涉及一种尿嘧啶的合成方法。



背景技术:

尿嘧啶即2,4-二羟基嘧啶的稳定的酮式结构。其结构如下:

是合成抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶及其衍生药物如替加氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗病毒5-碘-2'-脱氧尿苷的重要中间体。

目前合成尿嘧啶的方法主要有三种,第一种是β-二羰基化合物或其类似物和尿素或硫脲发生缩合反应制得尿嘧啶。常用的β-二羟基化合物或其类似物有氰乙酰脲、富马酸、丙酸等。第二种是β-二羰基化合物或其类似物先与甲酰胺反应,然后再与氨合环反应,制得尿嘧啶。第三种是β-脲基丙酸环化得到二氢尿嘧啶、经溴化、脱溴化氢制得尿嘧啶。其中第一种方法应用最为广泛,但是其不仅对β-二羰基化合物的活性要求高,而且反应的收率较低,据现有的文献公开报道,其收率最高仅能达到50%。

因此,找到一种条件温和、工艺简单,操作方便,原料转化率高,产品质量好,后处理简单的尿嘧啶合成方法是本领域技术人员的研究重点。



技术实现要素:

在本发明中,我们公开了一种全新的尿嘧啶的合成方法。其合成路线为:

其中,丙炔酸酯可以为丙炔酸甲酯、丙炔酸乙酯、丙炔酸异丙酯或者丙炔酸叔丁酯。

进一步地,我们公开了尿嘧啶的合成的具体步骤为:向加热的多聚磷酸中加入尿素,至均匀后,再加入丙炔酸酯,90-100℃反应直到TLC检测原料已反应完,大约为4小时左右;向反应后的混合物中加入水和活性炭,搅拌,过滤,取滤液,放置于低温环境下结晶,真空过滤得到尿嘧啶。

一般来说,加入水和活性炭后需要搅拌1分钟,脱色较为完全。所谓的低温环境通常为0-4摄氏度,在操作中我们通常是将滤液放置在冰箱中。结晶时间的长短可以根据实际情况调整,一般来说需要过夜,即8-12小时可以达到析晶完全的效果。

优选地,我们所说的加热的多聚磷酸是指温度为110℃左右的多聚磷酸,操作中我们通常是先将多聚磷酸放入反应瓶后,再加热至110℃左右。这里的左右是指±5℃。

进一步地,我们可以将得到的尿嘧啶用溶剂进行重结晶,得到高纯度精制尿嘧啶。

其中,所述的重结晶的溶剂为水。

作为一种优选地技术方案,在本发明中我们进一步公开丙炔酸酯、尿素与多聚磷酸的投料摩尔比为1:1.0-1.2:5。

本发明跳出原有的合成原料和思路局限, 首创性以丙炔酸酯为原料,实现了高收率、高纯度、一步合成尿嘧啶。并且本发明所公开的合成方法条件温和、原料转化率高、工艺简单,具有良好地规模化应用前景。

具体实施方式

实施例1

100mL圆底烧瓶中,加入7.5g 多聚磷酸,搅拌20分钟,加热至110℃。然后加人273.6 mg尿素,搅拌均匀后,分次缓慢加入共计490.5 g的丙炔酸乙酯。将反应温度降低至95℃,搅拌4小时,缓慢加入水和活性炭,搅拌约1分钟,过滤,滤液放冰箱过夜,然后通过真空过滤收集沉淀的固体,用水将固体进行重结晶,得到固体尿嘧啶,收率为75%。

实施例2

250mL圆底烧瓶中,加入30g多聚磷酸,搅拌20分钟,加热至110℃。然后加入1.1g尿素,搅拌均匀,分次缓慢加入共计1.68g的丙炔酸甲酯。将温度降低至95℃,搅拌4小时,缓慢加入水和活性炭,搅拌约1分钟,过滤,滤液放冰箱过夜,然后通过真空过滤收集沉淀的固体,用水将固体进行重结晶,得到固体尿嘧啶,收率为73%。

实施例3

250mL圆底烧瓶中,加入37.5g多聚磷酸,搅拌20分钟,加热至110℃。然后加入1.37g尿素,搅拌均匀,分次缓慢加入共计2.8g丙炔酸异丙酯,温度降低到95℃,搅拌4小时,缓慢加入水和活性炭,搅拌约1分钟,过滤,滤液放冰箱过夜,然后通过真空过滤收集沉淀的固体,用水将固体进行重结晶,得到固体尿嘧啶,收率为70%。

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