一种高纯度头孢替安酯二盐酸盐的制备方法与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种高纯度头孢替安酯二盐酸盐的制备方法。
背景技术：
：盐酸头孢替安酯为第二代头孢菌素类抗菌药。头孢替安酯为前药，经胃肠道酶解为活性产物头孢替安，头孢替安的抗菌作用机理是阻碍细菌细胞壁的合成。头孢替安对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白1B和3亲和性高，从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用所致。欧洲专利EP0163433A2、EP0128029A2公开了盐酸头孢替安酯，及通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环已酯在DMF中反应来制得头孢替安酯的方法。文献(THEJOURNALOFANTIBIOTICSVOL.XXXIXNO.9,1986)公开了一种通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙酯环已酯在DMF或DMAC中反应制得头孢替安酯的方法。具体制备工艺为：在-5℃下，向DMF或DMAC和头孢替安钾盐的混合物中加入碳酸-1-碘乙酯环已酯，然后用乙酸乙酯和水萃取，分层，有机层干燥后浓缩，残留物有异丙醚结晶，得到粗品，再经丙酮和异丙醚结晶得头孢替安酯。文献(Thejournalofantidioticsvol.,XL,NO.1,1986)公开了一种通过头孢替安钾和1-氯乙基环已基碳酸酸在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，此方法能够控制副产物异构体delta-2的含量，但该方法收率较低(收率只有20％)，且产品后处理复杂并且需要柱色谱纯化，不利于工业化生产。专利CN201010600401.2介绍了一种盐酸头孢替安酯的合成方法，用盐酸头孢替安与碳酸盐反应生成头孢替安钠盐或钾盐。然后与碳酸1-溴乙酯环已酯发生酯化反应，生成头孢替安酯。生成的头孢替安酯溶于有机溶剂，向有机溶剂中通入氯化氢气体，得到盐酸头孢替安酯粗品。用甲醇－石油醚进行精制，得到头孢替安酯精品。此方法需将生成的头孢替安钾盐或钠盐抽滤，烘干，然后投入下一步反应，增加了实验工序。另外在向头孢替安酯的有机溶剂中通入氯化氢气体时，由于氯化氢的加入量无法定量，此外，头孢替安酯与氯化氢反应时，可生成一盐酸盐，生成的一盐酸盐不溶于有机溶剂，导致生成的盐酸头孢替安酯的氯含量不稳定，影响产品的性质。技术实现要素：本发明人开发了一种高纯度、高收率、低异构体杂质、简单易行、适合工业化生产的头孢替安酯二盐酸盐的制备方法本发明的目的是提供一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法。具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)盐酸头孢替安和酸式碳酸碱金属盐在第一溶剂中反应，生成头孢替安碱金属盐；(2)1-碘乙基环已基碳酸酯和头孢替安碱金属盐发生酯化反应，生成头孢替安酯；(3)将步骤(2)得到的头孢替安酯与盐酸反应成盐，得到头孢替安酯二盐酸盐；这里，步骤(1)中所述的酸式碳酸碱金属盐选自KHCO3、或NaHCO3；所述头孢替安碱金属盐选自头孢替安钾盐、或头孢替安钠盐；所述第一溶剂为水与甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或异丙醇的混合溶剂，优选地，为水与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂；而且，所述混合溶剂中水与甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、或异丙醇的体积比为1：5～20，最优选1：8～12；所述第一溶剂的体积与盐酸头孢替安的质量的比为1.0～8.0L/kg，优选地为2.0-4.0L/kg；所述步骤(3)成盐是在乙酸乙酯中进行的；而且，所述的盐酸为氯化氢乙酸乙酯溶液。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(1)中所述的酸式碳酸碱金属盐为粉碎后的酸式碳酸碱金属盐；盐酸头孢替安：酸式碳酸碱金属盐的摩尔比为1:3～10，优选地，为1:4～5。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，将步骤(1)得到的头孢替安碱金属盐反应液直接用于步骤(2)的成酯反应，不需要进行进一步的后处理、纯化等操作。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(2)中酯化反应的反应温度为-30～0℃，优选-10～-20℃，最优选-13～-17℃。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(2)的酯化反应是在保险粉存在下进行的，保险粉与1-碘乙基环已基碳酸酯的重量比为1：5～20，优选地为，1：8～12。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(2)的酯化反应，在反应结束后，进一步地包括后处理的操作，例如向该反应液中加入还原剂水溶液与有机溶剂1的混合溶剂，萃取，收集有机层；向该有机层加入盐酸水溶液，加有机溶剂1萃取，收集盐酸水溶液层；再用碱水溶液调节pH值至中性，加有机溶剂1萃取，收集有机层；然后加入结晶溶剂进行结晶，经过滤、有机溶剂2洗涤、干燥等处理后，得到头孢替安酯。这里，所述的还原剂水溶液可选自硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐中的一种或几种的混合水溶液，优选还原剂水溶液的浓度为0.1～2g/L，更优选0.5～0.7g/L；所述碱水溶液可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、或氢氧化钾的水溶液，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液，更优选碳酸氢钾的水溶液；所述碱水溶液的浓度为10重量％～20重量％，优选15重量％；所述有机溶剂1可以为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷，其中优选为二氯甲烷；所述结晶溶剂可选自石油醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，其中优选异丙醚与乙酸乙酯的混合溶剂，更优选地，乙酸乙酯与异丙醚的体积比为1：2；所述的有机溶剂2可以选自苯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、或乙酸乙酯，其中优选苯或甲苯，更优选甲苯。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(3)中氯化氢乙酸乙酯溶液的浓度为10重量％～30重量％，优选15重量％～20重量％；成盐的反应时间为0.5～3h，优选地为1.5～2h。氯化氢乙酸乙酯溶液的用量以头孢替安酯计为0.52kg/kg-2.1kg/kg，优选地，为0.65kg/kg-1.05kg/kg。在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，步骤(3)在成盐反应后，还包括加入水，搅拌分液，收集水相，冻干。这里，所述加入水的体积为20倍体积(相比头孢替安酯的质量)。所述冻干条件为：冷冻温度选择-20～-50℃,优选-30～-40℃，升华温度优选-10～15℃，优选梯度升华，更优选第一次升华温度-10℃，第二次升华温度0℃，第三次升华温度5℃，解析干燥温度选择10～45℃，优选梯度升温。在本发明的实施方案中，本发明提供的一种头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，其中，其中，1-碘乙基环已基碳酸酯可采用下列方法制备：1-氯乙基环已基碳酸酯与碘化钠反应，得到1-碘乙基环已基碳酸酯；这里，1-氯乙基环已基碳酸酯与碘化钠的摩尔比为1：1～3，更优选的比例为1：1.2～1.6。反应溶剂可以为丙酮、乙腈、或二氯甲烷，其中优选乙腈，且反应溶剂中加入无水氯化钙为催化剂，氯化钙优选分子筛状，无水氯化钙的投料比相比于1-氯乙基环已基碳酸酯为0.2～1.0kg/kg，其中优选0.33kg/kg；后处理的萃取溶剂可以为石油醚、环已烷、正庚烷、或甲基叔丁基醚，其中优选石油醚。与现有技术相比，本发明提供的头孢替安酯二盐酸盐的制备方法，既提高了产品的产率、反应效率，同时，产品质量高，杂质少，产品质量符合原料药要求。附图说明图1表示的是本发明的实施例1制备的头孢替安酯二盐酸盐产品的HPLC检验结果。图2表示的是本发明的实施例2制备的头孢替安酯二盐酸盐产品的HPLC检验结果。图3表示的是本发明的实施例3制备的头孢替安酯二盐酸盐产品的HPLC检验结果。图4表示的是本发明的实施例4制备的头孢替安酯二盐酸盐产品的HPLC检验结果。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案，这些实施例不构成对本发明保护范围的限定。同时，在本发明的教导下，根据现有技术进行的优选仍属于本发明的保护范围。HPCL检测方法：高效液相仪器型号：Agilent1260型高效液相色谱仪色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，3.9×150mm，5μm；流动相A：0.1mol/L磷酸二氢钾-乙腈-冰醋酸(72：28：1)流动相B：乙腈-0.1mol/L磷酸二氢钾-冰醋酸(60：40：1)按下表进行线性梯度洗脱检测波长：254nm流速：0.7mL/min进样量：10μL测定法：取本品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A溶解并定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液(临用新制)。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至头孢替安酯两峰保留时间较小峰保留时间的3倍。纯度以面积归一化法计。实施例1(1)1－碘乙基环已基碳酸酯(以下简称为碘酯)的制备向10L的干燥反应釜中，加入无水乙腈3.29L，无水碘化钠947g，水浴条件下控制温度20～25℃,搅拌下缓慢加入分子筛状无水氯化钙313g，加毕后搅拌20min，升温至45～50℃，快速滴加1-氯乙基环己基碳酸酯947g，反应1.0h(分别于30min和1h取样监测，用GC检测中控)停止反应，反应液避光，控制20～25℃减压浓缩至无液体滴出。取石油醚4.48L，降温至0～5℃,然后将冷确后的石油醚加入到上述浓缩液中，将溶液转移到10L反应釜中，控温0～5℃缓慢加入冷的纯化水2.12kg，加毕，搅拌15min，静置分层，水层用石油醚2.46L萃取一次，合并两次的醚层，加入25％硫代硫酸钠溶液4.07kg，控温0～10℃搅拌30min，反应液颜色完全消失，静置分层，分去下层水相，加入6.5％碳酸氢钠溶液2.54kg，搅拌15min，静置分去下层水相。有机相于20～25℃避光减压蒸除石油醚，得到淡黄色油状物约1.05kg。加10％的二氯甲烷，-20℃避光冷冻保存备用。(2)头孢替安酯的制备于1L三口瓶中，加入纯化水2.4g，碳酸氢钾14.8g(用粉碎机粉碎成粉末状)，DMAC50mL，搅拌并控温30～35℃，缓缓加入盐酸头孢替安20g，加毕，控制温度30～35℃，反应2h。将反应液降温至-13℃～-17℃，加入保险粉1.9g，搅拌3～5min，控制温度-13～-17℃左右，快速搅拌下加入60％的碘酯33.3g(以实际的纯度计算，碘酯的纯投料量为20g)，控制温度-13℃～-17℃反应60min，进行如下处理。向2L三口瓶中，加入纯化水260g、亚硫酸氢钠1.58g、乙酸乙酯400mL，降温至0±3℃，将1L三口瓶中的反应液加入该溶液中。控温0～5℃，搅拌10min，静置分去水层。控制乙酸乙酯相的温度0～5℃，滴加1.77％盐酸水溶液430mL，调pH＝1～2，搅拌15min，静置分层，收集下层水相，用乙酸乙酯460mL洗涤三次(即每次用乙酸乙酯163mL洗涤)，静置分层，收集下层水。降温至0±2℃，加入20％氯化铵水溶液140g、加入二氯甲烷350mL，控温0±2℃，快速搅拌下，滴加15％碳酸氢钾溶液170g，调节pH至6.7～7.0，静置分层，收集有机相，水相用0～5℃的二氯甲烷120mL反萃，合并有机相，加入0.7％氯化钠水溶液500g，搅拌10min，静置分层，收集有机相降温至0～-5℃，加入无水硫酸镁15g，搅拌60min，抽滤(漏斗中垫硅藻土)，少许冷的二氯甲烷洗涤滤饼，滤液于10～20℃减压蒸馏至3倍体积(约60mL)。将上述浓缩的二氯甲烷相转移至1L三口瓶中，降温至0～5℃，分批加入0～5℃乙酸乙酯60mL(3V)，控温搅拌30min，先加入0～5℃异丙醚60mL(3V)，搅拌60min析晶，再次加入异丙醚60mL(3V)，降温-15～-20℃，缓慢搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量冷异丙醚淋洗，收集滤饼。常温减压干燥，得孢替安酯粗品固体15.3g收率65.8％，纯度：96.2％异构体杂质：1.56％。取头孢替安酯粗品20g加入至0～5℃甲苯40mL中(2V)，控制温度，搅拌3h，抽滤，滤饼用少量异丙醚淋洗，收集滤饼，用0～5℃40mL的异丙醚打浆洗涤两次。抽滤，滤饼于25℃真空抽干3h。利用快速水分测定仪测定至样品干燥失重小于10％(利用快速水分测定仪测定)，得头孢替安酯游离碱精品。(3)头孢替安酯二盐酸盐的制备于2L三口瓶中，加入660mL乙酸乙酯，降温至0～-5℃，控制温度0～-5℃，加入头孢替安酯游离碱精制品33g，控制温度0～-5℃，搅拌30min助溶。降温至-10℃～-5℃，控制温度10℃～-5℃滴加20.g25％的HCl-乙酸乙酯溶液，加样完成后，升温至0～-5℃，搅拌2h，加入0～5℃的纯化水660mL，加毕，搅拌10min，静置分层，收集水相，抽滤，冻干,得到白色固体32.3g，收率88.6％，纯度98.5％，异构体杂质含量1.17％，其它单杂均小于0.2％，成盐率98.5％，符合日本药典标准。冻干条件温度(℃)时间(min)持续时间(min)真空度(mbra)冷冻控制-3530240一次升华：-10203000.22二次升华：057200.22三次升华：5606000.22解析干燥10103000.1215153000.1235203000.12实施例2头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的合成外，其他与实施例1相同。称量7.48g粉碎后的无水碳酸氢钾置于100mL三口瓶中，加入2.4g纯化水，25mLDMAC，搅拌，升温至30～35℃，加入10.0g盐酸头孢替安，加样完成后，控温30～35℃反应1h，降温-13℃～-17℃，加入0.95g保险粉，滴加12.3g纯度为61％的碘酯，反应1h后取样HPLC检测。实施例3头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的合成外，其他与实施例1相同。于1L三口瓶中，加入纯化水2.4g，碳酸氢钾14.8g(用粉碎机粉碎成粉末状)，DMAC120mL，搅拌并控温30～35℃，缓缓加入盐酸头孢替安20g，加毕，控制温度30～35℃，反应2h。将反应液降温至-13℃～-17℃，加入保险粉1.9g，搅拌3～5min，控制温度-13～-17℃左右，快速搅拌下加入60％的碘酯33.3g(以实际的纯度计算，碘酯的纯投料量为20g)，控制温度-13℃～-17℃反应60min，进行如下处理。向2L三口瓶中，加入纯化水260g、亚硫酸氢钠1.58g、乙酸乙酯400mL，降温至0±3℃，将1L三口瓶中的反应液加入该溶液中。控温0～5℃，搅拌10min，静置分去水层。控制乙酸乙酯相的温度0～5℃，滴加1.77％盐酸水溶液430mL，调pH＝1～2，搅拌15min，静置分层，收集下层水相，用乙酸乙酯460mL洗涤三次(既每次用乙酸乙酯163mL洗涤)，静置分层，收集下层水。降温至0±2℃，加入20％氯化铵水溶液140g、加入二氯甲烷350mL，控温0±2℃，快速搅拌下，滴加15％碳酸氢钾溶液170g，调节pH至6.7～7.0，静置分层，收集有机相，水相用0～5℃的二氯甲烷120mL反萃，合并有机相，加入0.7％氯化钠水溶液500g，搅拌10min，静置分层，收集有机相降温至0～-5℃，加入无水硫酸镁15g，搅拌60min，抽滤(漏斗中垫硅藻土)，少许冷的二氯甲烷洗涤滤饼，滤液于10～20℃减压蒸馏至3倍体积(约60mL)将上述浓缩的二氯甲烷相转移至1L反应釜中，降温至0～5℃，分批加入0～5℃乙酸乙酯60mL，控温搅拌30min，先加入0～5℃异丙醚60mL，搅拌60min析晶，再次加入异丙醚60mL，降温-15～-20℃，缓慢搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量冷异丙醚淋洗，收集滤饼。常温减压干燥，得固体7.1g收率30.5％，纯度：96.7％异构体杂质：1.72％。实施例4头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的合成外，其他与实施例1相同。于1L三口瓶中，碳酸氢钾14.8g(用粉碎机粉碎成粉末状)，DMAC20mL，搅拌并控温30～35℃，缓缓加入盐酸头孢替安20g，加毕，控制温度30～35℃，反应2h。将反应液降温至-13℃～-17℃，加入保险粉1.9g，搅拌3～5min，控制温度-13～-17℃左右，快速搅拌下加入60％的碘酯33.3g(以实际的纯度计算，碘酯的纯投料量为20g)，控制温度-13℃～-17℃反应60min，进行如下处理。2L三口瓶中，加入纯化水260g、亚硫酸氢钠1.58g、乙酸乙酯400mL，降温至0±3℃，将1L三口瓶中的反应液加入该溶液中。控温0～5℃，搅拌10min，静置分去水层。控制乙酸乙酯相的温度0～5℃，滴加1.77％盐酸水溶液430mL，调pH＝1～2，搅拌15min，静置分层，收集下层水相，用乙酸乙酯460mL洗涤三次(既每次用乙酸乙酯163mL洗涤)，静置分层，收集下层水。降温至0±2℃，加入20％氯化铵水溶液140g、加入二氯甲烷350mL，控温0±2℃，快速搅拌下，滴加15％碳酸氢钾溶液170g，调节pH至6.7～7.0，静置分层，收集有机相，水相用0～5℃的二氯甲烷120mL反萃，合并有机相，加入0.7％氯化钠水溶液500g，搅拌10min，静置分层，收集有机相降温至0～-5℃，加入无水硫酸镁15g，搅拌60min，抽滤(漏斗中垫硅藻土)，少许冷的二氯甲烷洗涤滤饼，滤液于10～20℃减压蒸馏至3倍体积(约60mL)将上述浓缩的二氯甲烷相转移至1L三口瓶中，降温至0～5℃，分批加入0～5℃乙酸乙酯60mL，控温搅拌30min，先加入0～5℃异丙醚60mL，搅拌60min析晶，再次加入异丙醚60mL，降温-15～-20℃，缓慢搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量冷异丙醚淋洗，收集滤饼。常温减压干燥，得固体5.34g收率23.0％，纯度：97.35％异构体杂质：1.61％。对比例1头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的合成外，其他与实施例1相同。称量7.48g粉碎后的无水碳酸氢钾置于100mL三口瓶中，加入25mLDMAC，搅拌，升温至30～35℃，加入10.0g盐酸头孢替安，加样完成后，控温30～35℃反应1h，降温-13℃～-17℃，加入0.95g保险粉，滴加12.3g纯度为61％的碘酯，反应1h后取样检测。原药剩余82.8％，产物含量16.6％，原料药大部分未反应完全。对比例2头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于100mL三口瓶中，加入8.6g头孢替安酯，降温-10℃～-15℃，加入100mL异丙醚，滴加9.0g20％的异丙醚-HCl溶液，保持-10℃～-5℃反应2h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体8.3g，收率87.4％，进行氯含量测量，其氯含量为1.73％，换算为成盐率即只成盐18.8％。对比例3头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于100mL三口瓶中，加入8.6g头孢替安酯，降温-10℃～-15℃，加入100mL乙酸乙酯，滴加9.0g20％的异丙醚-HCl溶液，保持-10℃～-5℃反应2h，加入200mL异丙醚，搅拌2h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体8.4g，收率88.4％，进行氯含量测量，其氯含量为2.31％，换算为成盐率即只成盐25％。对比例4头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于100mL三口瓶中，加入8.6g头孢替安酯，降温-10℃～-15℃，加入100mL丙酮，滴加9.0g20％的异丙醚-HCl溶液，保持-10℃～-5℃反应2h，加入200mL异丙醚，搅拌2h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体8.5g，收率89.5％，进行氯含量测量，其氯含量为3.96％，换算为成盐率即只成盐43％。对比例5头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于100mL三口瓶中，加入8.6g头孢替安酯，降温-10℃～-15℃，加入86mL丙酮，50mL无水乙醇，滴加9.0g20％的异丙醚-HCl溶液，保持-10℃～-5℃反应2h，加入200mL异丙醚，搅拌2h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体8.7g，收率91.6％，进行氯含量测量，其氯含量为8.41％，换算为成盐率即只成盐91.2％。对比例6头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于100mL三口瓶中，加入10g头孢替安酯，降温-10℃～-15℃，加入100mL乙酸乙酯，搅拌20min，加入2.95g31.5％的HCl-EtOH，加入50mL无水乙醇，控温-10℃～-5℃反应两小时，加入200mL异丙醚，搅拌2h，抽滤，室温真空干燥，得到白色固体9.3g，收率84.2％，进行氯含量测量，其氯含量为8.85％，换算为成盐率即只成盐96％。对其溶残进行测定，乙酸乙酯溶残为1.7％，乙醇的溶残为1.8％，溶残超标。对比例7头孢替安酯二盐酸盐的制备，除下列头孢替安酯的成盐外，其他与实施例1相同。于2L三口瓶中，加入660mL乙酸乙酯，降温至0～-5℃，控制温度0～-5℃，加入头孢替安酯游离碱33g，控制温度0～-5℃，搅拌30min助溶。降温至-10℃～-5℃，控制温度10℃～-5℃通入氯化氢气体，控温0～-5℃，搅拌2h，加入200mL异丙醚，搅拌2h，加入0～5℃的纯化水660mL，加毕，搅拌10min，静置分层，收集水相，抽滤，冻干，得到淡黄色固体32.0g，收率87.8％，纯度95.5％，异构体杂质含量2.7％，除异构体外的其它最大单杂0.7％，杂质含量超标，产品外观也不合格，氯含量9.65％，即成盐率105％。当前第1页1 2 3