本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种左卡尼汀的制备方法。
背景技术：
左卡尼汀又称L-肉碱、维生素BT，化学名：化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基丙铵氢氧化物内盐，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。左卡尼汀的化学结构式如下所示：
左卡尼汀是脂肪酸转运到细胞线粒体的唯一载体，因而左卡尼汀最重要的功能是促进脂肪酸的β-氧化，降低血清胆固醇及甘油三酯的含量，提高机体耐受力，可用于治疗慢性肾功能衰歇、心肌病、冠心病等，其还可作为慢性肝病的辅助治疗药物，对内毒素血症和肝脏损伤有一定保护作用。
左卡尼汀可通过提取法、发酵法或者不对称合成法制备合成，其中不对称合成法是最有效的生成方法，现已有多条路线报道，主要有γ-氯乙酰乙酸乙酯不对称催化氢化，3-溴丙烯不对称双羟基化等，但均收率及产品纯度较低，工业上最常用的制备路线是以环氧氯丙烷为原料，手性salen-Co催化拆分，再经胺化、水解得到产品，但该路线存在催化剂昂贵及拆分后的对映异构体无法利用，产品光学纯度低等不足。
有鉴于此，有必要对现有技术中左卡尼汀的制备方法予以改进，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于公开一种左卡尼汀的制备方法，用以降低制备成本，提高产品的光学纯度，克服现有的制备方法中无法对生成的对映异构体消旋化的缺陷。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种左卡尼汀的制备方法，包括以下步骤：
S1、三甲胺加入到甲醇中，降温至0～5℃，控温内温不高于10℃，滴加浓盐酸调pH值为6～7，升温至40～50℃，滴加一定比例的环氧氯丙烷，保温反应4～5h，反应液减压浓缩，残渣使用重结晶试剂进行重结晶，得中间体Ⅰ；
S2、中间体Ⅰ加入到甲醇溶液中，升温至50℃，全溶后加入NaCN，保温反应4～5h，抽滤后的滤饼使用重结晶试剂进行重结晶以得中间体Ⅱ；
S3、在有机试剂中按照一定比例一次加入有机酸、五氯苯酚及催化剂搅拌反应，抽滤后的滤饼使用有机溶剂洗涤，浓缩得到五氯苯酚酯；
S4、在甲苯溶液中，加入五氯苯酚酯、中间体Ⅱ、一定比例的脂肪酶CALB和酸性树脂，将体系放入摇床，于50～60℃反应，反应液抽滤浓缩，加入重结晶试剂进行重结晶以得中间体Ⅲ；
S5、中间体Ⅲ加入10倍体积的有机溶剂中，加入碱，低温搅拌反应，待中间体Ⅲ消失，保持低温缓慢滴加0.1Mol的HCl溶液至pH值为2～3，滴加完毕后，升温至80～85℃反应5～6h，抽滤后的滤饼用有机溶剂洗涤后，使用10倍体积的水溶解，通过强碱型阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱液浓缩后使用重结晶试剂进行重结晶。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、苹果酸、苯甲酸或者枸橼酸。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S3中的催化剂选自DCC、DMAP、EDCI、HOBT或者浓硫酸。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中五氯苯酚酯与中间体Ⅱ的摩尔比为1:1～10:1；所述脂肪酶CALB与中间体Ⅱ的摩尔比为0.5:1～5:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中五氯苯酚酯与中间体Ⅱ的摩尔比为2:1～4:1；所述脂肪酶CALB与中间体Ⅱ的摩尔比为0.5:1～1:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1、步骤S2、步骤S4及步骤S5中的重结晶试剂选自甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S4中的重结晶试剂选自乙醇与水所组成的混合物，所述乙醇与水的摩尔比为4:1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S5中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠或者甲醇钠。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S5中的强碱型阴离子交换树脂柱包括苯乙烯型离子交换树脂柱或者丙烯酸型离子交换树脂柱。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：在本发明中，环氧氯丙烷为原料，对现有合成路线进行优化，采用脂肪酶CALB为拆分试剂，酸性树脂对生成的对映异构体消旋化，顺利的解决了现有工艺的不足，产品的收率较高，且目标产物的光学纯度高。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。TLC检测：薄层色谱检测。
本实施方式所述的一种左卡尼汀的制备方法，包括以下步骤S1至步骤S5。
首先，执行步骤1：中间体Ⅰ的合成。
在150ml三颈瓶加入50ml三甲胺和20ml甲醇，降温至0～5℃，控温内温不高于10℃，滴加浓盐酸调pH值为6～7，升温至40～50℃，滴加23.5g环氧氯丙烷，保温反应4～5h，反应液减压浓缩，残渣使用重结晶试剂，例如甲醇进行重结晶，以得中间体Ⅰ42.3g。
该步骤S1的化学反应方程式如下所示：
然后，执行步骤S2、中间体Ⅱ的合成。
在150ml三颈瓶加入中间体Ⅰ和75ml甲醇，升温至50℃，全溶后加入14g氰化钠(NaCN)，保温反应4～5h，TLC检测反应完成，反应液在真空抽滤装置中抽滤，滤饼在重结晶试剂进行重结晶，例如甲醇中进行重结晶，以得31.2g中间体Ⅱ。
该步骤S2的化学反应方程式如下所示：
然后，执行步骤S3、五氯苯酚酯的制备。
在250ml三颈瓶加入150ml二氯甲烷，50ml乙酸，263g五氯苯酚，滴加3～5滴浓硫酸(浓度为98wt％)，室温(23℃)搅拌，TLC检测反应过程，反应结束后，反应液抽滤，并使用有机溶剂，例如四氢呋喃洗涤，浓缩得到五氯苯酚酯302g。
该步骤S3的化学反应方程式如下所示：
然后，执行步骤S4、中间体Ⅲ的制备。
在150ml三颈瓶加入80ml甲苯，按照一定比例加入62g五氯苯酚酯和31.2g中间体Ⅱ、100ml脂肪酶CALB和酸性树脂，将体系放入摇床，于50～60℃反应，TLC检测反应结束，反应液抽滤，浓缩，加入重结晶试剂(例如甲醇或者丙酮)重结晶得25.8g中间体Ⅲ。
该步骤S4的化学反应方程式如下所示：
最后，执行步骤S5、终品左卡尼汀的合成。
在250ml三颈瓶加入25.8g中间体Ⅲ和100ml四氢呋喃，机械搅拌，加入氢氧化锂7g，于室温(23℃)条件下搅拌反应，TLC检测中间体Ⅲ消失，保持低温缓慢滴加0.1Mol的HCl溶液至pH值为2～3，滴加完毕后，升温至80～85℃反应5～6h，抽滤，滤饼有机溶剂洗涤后，使用10倍体积的水溶解，通过强碱型阴离子交换树脂柱除去氯离子，过柱液浓缩后使用重结晶试剂进行重结晶，得白色晶体即为15.6g左卡尼汀。该重结晶试剂由乙醇与水组成。
该步骤S5的化学反应方程式如下所示：
在本步骤中，该重结晶试剂中乙醇与水的摩尔比为4:1。
经检测，本制备方法所最终制得的左卡尼汀的物理常数为：[α]D20-31.80(c 10H2O)。4.12(1H,m)，3.35(9H,s)，3.58(2H，d)，2.45(2H,d)。m/z：160.23[M-1]。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。