本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物烟酰胺类衍生物阿帕替尼，具体涉及阿帕替尼c晶型及其制备方法和应用。
背景技术：
：烟酰胺类衍生物阿帕替尼(apatinib)，分子式为c24h23n5o，化学名称为n-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物。其作为一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等肿瘤疾病。中国发明专利cn101676267公开了上述烟酰胺类衍生物阿帕替尼(如式(i)所示)及其盐的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。但是，cn101676267并未公开式(i)化合物的固态形式，也未见其他公开报道。因此，为了促进式(i)化合物作为固态药用物质的开发，在生产、包装、储存或使用过程中保证式(i)化合物的质量和药效，需要至少一种该化合物的固态形式，尤其是需要具有优越的物理化学特性的阿帕替尼晶型，使其有利于在药物加工和药物组合物中使用。多晶型现象是指固态物质存在两种或两种以上不同的空间排列方式，从而具有多种不同物理化学性质的固体状态的现象，是化合物的固有属性。药物有效成分存在两种或两种以上不同晶型物质状态，称之为药物多晶型。同种药物不同晶型之间由于排列结构或作用方式的不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。技术实现要素：本发明提供了一种阿帕替尼的新晶型(以下称为“阿帕替尼c晶型”)，其特征在于，使用cu-kα1射线辐射，以2θ角度表示的x射线粉末衍射图谱在2θ＝5.94、11.25、11.83、15.83、17.78、19.75、20.91、22.37、23.13、27.13°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。根据本发明的阿帕替尼c晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的xrpd图谱。根据本发明的阿帕替尼c晶型是水合物，分别具有与附图2-6基本上相同的红外光谱、拉曼光谱、dsc图谱、tga图谱和动态水分吸附图谱。本发明还提供了一种制备阿帕替尼c晶型的方法，包括以下步骤：将阿帕替尼以1:50至1:1000g/ml的比例加入有机溶剂中，加热至第一温度并保持在所述第一温度搅拌，过滤，然后在第二温度挥发溶剂，将所得固体减压干燥，从而得到阿帕替尼c晶型固体。如上所述的阿帕替尼c晶型的制备方法，其中所述有机溶剂为酯类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。如上所述的阿帕替尼c晶型的制备方法，其中：所述酯类有机溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯；所述卤化烃类有机溶剂为二氯甲烷。在优选的阿帕替尼c晶型的制备方法中，所述第一温度为25至70℃，更优选为50℃；所述第二温度为20至50℃，更优选为50℃。应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法中使用的温度和所用试剂的用量进行调整，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。本发明提供的阿帕替尼c晶型是水合物，具有优良的热稳定性和高湿稳定性，可以在治疗晚期肿瘤的药物中应用。因此，本发明还提供了上述阿帕替尼c晶型在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。在某些实施方式中，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌。本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的阿帕替尼c晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。具有本发明的阿帕替尼c晶型的组合物是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能够用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌和任何其它类型的实体或液体肿瘤等疾病。附图说明图1为本发明提供的阿帕替尼c晶型的xrpd图谱；图2为本发明提供的阿帕替尼c晶型的红外光谱；图3为本发明提供的阿帕替尼c晶型的拉曼光谱；图4为本发明提供的阿帕替尼c晶型的dsc图谱；图5为本发明提供的阿帕替尼c晶型的tga图谱；图6为本发明提供的阿帕替尼c晶型的动态水分吸附图谱；图7为本发明提供的阿帕替尼c晶型与无定形的稳定性比较。具体实施方式以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。实施例1至6阿帕替尼c晶型的制备称取100mg阿帕替尼原料(购买自上海瀚香生物科技有限公司，纯度>98％)置于容器中，分别加入表1中的溶剂(分析纯)，并保持在表1中的加热温度下搅拌2h，过滤得澄清液。然后在表1中的挥发温度下挥发溶剂，得到白色固体，减压干燥，即为阿帕替尼c晶型。称量计算其收率，结果在表1中示出。表1阿帕替尼c晶型的制备实施例7通过xrpd表征阿帕替尼c晶型x射线粉末衍射(xrpd)图谱的测量，使用德国布鲁克公司d8advancex射线衍射仪，在室温下进行检测，具体采集信息如下：射线源为cu-kα1射线、扫描范围(2θ范围)从3°到40°、扫描速度为12°/分钟、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。其后的xrpd图谱均采用类似的测量方法。测定根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型的xrpd图谱，在2θ＝5.94、11.25、11.83、15.83、17.78、19.75、20.91、22.37、23.13、27.13°处具有特征cu-kα1衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2°。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15°。源于该谱图的特征x-射线衍射峰的具体列表在表2中示出。表2图1中的xrpd衍射峰列表编号2θ±0.2(°)15.94211.25311.83415.83517.78619.75720.91822.37923.131027.13根据实施例2-6所述方法制备的阿帕替尼c晶型，其xrpd图谱与附图1所示图谱基本相同。本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表阿帕替尼c晶型所显示衍射峰的详尽情况。x射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的xrpd迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。实施例8通过红外光谱表征阿帕替尼c晶型使用美国尼高利公司的nicolet-magnaft-ir750红外光谱仪，在室温下检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型的红外光谱，检测范围为：4000～350cm-1。所得红外光谱如附图2所示，在3352、2231、1655、1589、1514、1249、1137cm-1处有较强的吸收峰。检测根据实施例2-6所述方法制备的阿帕替尼c晶型，得到的红外光谱与附图2所示图谱基本相同。实施例9通过拉曼光谱表征阿帕替尼c晶型使用美国热电公司的dxr显微拉曼光谱仪，在室温下检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型的拉曼光谱，检测范围(拉曼位移)为：3500～50cm-1。所得拉曼光谱如附图3所示，在3065、2233、1665、1516、1410、1322、1250、1003、869cm-1处有较强的吸收峰。检测根据实施例2-6所述方法制备的阿帕替尼c晶型，得到的拉曼光谱与附图3所示图谱基本相同。实施例10通过dsc-tga表征阿帕替尼c晶型分别使用美国ta公司的q2000和q500热分析仪，在标准状况下测试根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型的dsc和tga图谱。dsc测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围25℃到210℃。tga测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围30℃到400℃。得到的dsc和tga图谱分别如附图4和图5所示。结果表明，本发明的阿帕替尼c晶型为水合物。检测根据实施例2-6所述方法制备的阿帕替尼c晶型，得到dsc图谱和tga图谱与上述结果基本相同。实施例11通过动态水分吸附表征阿帕替尼c晶型使用英国sms公司的动态水分吸附仪(intrinsicdvs)，检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型的动态水分吸附图谱。得到的动态水分吸附图谱在附图图6中示出。检测根据实施例2-6所述方法制备的阿帕替尼c晶型，得到的动态水分吸附图谱与附图6所示图谱基本相同。实施例12阿帕替尼c晶型与无定形的稳定性比较在室温下，将根据实施例1所述方法制备的阿帕替尼c晶型与无定形样品分别置于rh＝68％的湿度条件下，保存7天后将样品取出进行xrpd测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。测试结果的图谱总结如附图7所示。结果表明，相比于无定形原料粉末，根据本申请实施例1所述方法所制备的阿帕替尼c晶型具有优秀的湿度稳定性，在室温条件下长时间放置无转晶现象，有利于原料药和药物制剂的制备和储存。本发明的阿帕替尼c晶型稳定性优于无定形产物。如本领域技术人员已知的，不稳定的无定形会在一定条件下转变为其他晶型，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于阿帕替尼c晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。当前第1页12