本申请要求申请号为62/382,828，2016年9月2日提交的美国临时专利申请；申请号为62/327,130，2016年4月25日提交的美国临时专利申请；和申请号为62/244,176，2015年10月20日提交的美国临时专利申请的优先权。上述申请中的每个申请的内容通过引用全部结合与本文中。本发明部分针对用于细胞内递送或用于增强细胞内递送一或更多种肽或蛋白质(例如，抗体)的化合物。
背景技术：
：治疗肽及蛋白质(例如，抗体)以治疗各种疾病的以有用及有前景的药物靶标呈现。蛋白质及肽治疗比基于传统小分子的药物具有数个优点。在一个实例中，蛋白质及肽治疗通常负责执行传统治疗方法无法模仿的特异性生物功能。不同于大多数小分子药物，在活体内蛋白质及肽通常耐受性良好且通常不会干扰非靶向生物过程。尽管有这样的优点，治疗肽及蛋白质(例如，抗体)受限于其对细胞内区室的有限进入。另外，即使在实现细胞内进入的实例中，肽及蛋白质(例如，抗体)仍会经部分降解，从而导致对靶标识别的不完全呈现。考虑到肽及蛋白质(例如，抗体)的治疗潜能，及对抗疾病的持续需求，用于完整肽及蛋白质(例如，抗体)的递送或增强完整肽及蛋白质(例如，抗体)的递送的方式仍为有吸引力的研究领域。技术实现要素：现已发现本文描述的化合物及其药学上可接受的组合物在细胞内有效地递送完整抗体。参见例如，图14a、图14b、图15a及图15b。这些化合物包括具有式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中x、q、ba、r1、r、t、l及at中的每一个如本文定义及描述。还提供使用所公开的化合物来治疗本文所述的一种或多种疾病及病症的方法。附图说明本专利或本申请档案含有至少一个彩色绘制的附图。经请求并支付必要费用，由专利局提供具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。图1显示化合物752(其中at为抗vegfr2igg的式i的化合物)的sds-page特征。图2显示化合物752(其中at为抗vegfr2igg的式i的化合物)的质谱数据。图3说明使用化合物802(其中at为帕尼单抗(panitumumab；)的式i的化合物)抑制人乳腺癌细胞系中配体诱导的egfr磷酸化。图4说明使用化合物802(其中at为帕尼单抗的式i的化合物)抑制人癌细胞中egfr-下游抗凋亡基因的mrna表达。图5说明化合物850(其中at为抗ctla4igg的式i的化合物)的sdspage特征。图6为显示克隆st1a5(“1a5”)、st3g12(“3g12”)及st5g12(5g12”)的表达的经考马斯蓝染色的sdspage。图7为显示用以评估stat3克隆st1a5、st3g12及st5g12结合至u251恶性胶质母细胞瘤细胞中的细胞抗原的elisa分析的结果的图。图8a为显示评估抗stat3抗体st1a5、st3g12及st5g12结合至mda-mb-435细胞中的细胞抗原的细胞结合分析的结果的图。mfi是指检测到的平均荧光强度。图8b为显示评估抗stat3抗体st1a5、st3g12及st5g12结合至u251细胞中的细胞抗原的细胞结合分析的结果的图。图9为显示评估裸抗stat3st3g12抗体(st3g12)及化合物901a(其中at为st3g12的式i的化合物)结合至u251细胞中的细胞抗原的细胞结合分析的结果的图。图10为显示用以评估未经修饰(未经修饰的st3g12)及具有化合物950的抗stat3st3g12抗体结合至人igg的elisa分析的结果的图。图11为显示用以评估未经修饰及具有化合物901a的抗stat3st3g12抗体结合至重组人stat3蛋白的elisa分析的结果的图。图12a为显示为测定人包皮成纤维细胞(hff)、正常人星形胶质细胞(nha)、正常结肠成纤维细胞(ccd-18co)、正常乳腺上皮细胞(mcf-10a)、胶质母细胞瘤(u251)、三阴性乳腺癌(mda-mb-468)、三阴性乳腺癌(hcc1954)及er+乳腺癌(mcf-7)中的stat3总水平及磷酸化stat3(磷酸化stat3)水平而实施的elisa分析的结果的图。图12b为显示图12a中测试的细胞中的磷酸化stat与总stat的比率(比率p/tstat3)的图。图13a为显示测定化合物901a对mcf-10a细胞中stat3磷酸化的影响的实验结果的图。图13b为显示测定化合物901a对mcf7细胞中stat3磷酸化的影响的实验结果的图。实验过程与图13a中描述的实验过程相同。图14a为显示化合物901a在mda-mb-468细胞中聚集的时间进程的实验结果的图。该结果显示化合物901a在肿瘤细胞中的聚集延长。图14b为显示在mcf-10a细胞中进行的与图14a中描述相同的实验的图。该结果显示在6小时后，化合物901a的聚集减少。图14c为显示用以表明化合物901a的修饰不影响其对人igg的结合亲和力而实施的elisa实验的结果的图。superblock是指用于elisa分析中的阻断缓冲剂。图14d为显示用以表明化合物901a的修饰不影响其对人igg的结合亲和力而实施的elisa实验的结果的图。图15a显示其中mda-mb-468三阴性乳腺癌细胞经含于比例渐增的人血清(1％、5％、10％及20％)中的10ug/ml化合物901a治疗的显微图像。图15b为聚集于u251细胞中的化合物901a的显微图像。图15c为mcf10a人正常乳腺上皮细胞摄取化合物901a的显微图像。图15d为mda-mb-468人乳腺癌细胞中的化合物901a的显微图像。图15e为u251细胞中的化合物901内化的共焦显微图像。图16a为显示温度对化合物901a在u251细胞中的内化的影响的图。图16b为显示温度对化合物901a在mda-mb-468细胞中的内化的影响的图。图17a为显示为测定mda-mb-480细胞中化合物901a的细胞摄取而实施的时间过程分析的结果的图。图17b为显示为测定mcf-10a细胞中化合物901a的细胞摄取而实施的时间过程分析的结果的图。图18为显示化合物901a使用胞吞作用独立机制进入mda-mb-438(stat3高)肿瘤细胞的图。图19为显示网格蛋白抑制剂pitstop2(ps2；30um或60um)或窖蛋白抑制剂filipin(0.5ug/ml或1.0ug/ml)对mcf-10a细胞中的化合物901a介导的摄取的影响的图。图20为显示在mda-mb-468乳腺癌细胞中进行的与图19中相同实验的结果的图。图21a为显示用以测定化合物901a的进入是否依赖于温度而实施的实验的结果的图。图21b为显示用以测定化合物901a的进入是否依赖于温度而实施的实验的结果的图。图22为显示用以测试抗stat3抗体结合物是否可阻断il-26诱导的il-10细胞因子及抗凋亡基因bcl2l1及birc5的mrna表达的结果图。图23显示化合物912(其中at为抗kras的式i的化合物)的sds-page特征。图24显示抗kras抗体及化合物912的hplc–hic(疏水相互作用色谱)。图25显示化合物901a(其中at为抗stat3iggst3g12的式i的化合物)的sds-page特征。图26显示抗stat3iggst3g12及化合物901a和904a的hplc–hic(疏水相互作用色谱)。图27显示化合物920(其中at为西妥昔单抗(cetuximab)的式i的化合物)的sds-page特征。图28显示抗西妥昔单抗(anti-cetuximab)及化合物920的hplc–hic(疏水相互作用色谱)。具体实施方式1.化合物的一般描述在某些实施例中，本发明提供式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中各ba独立地选自腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胞嘧啶(c)及胸腺嘧啶(t)；x为o或s；各r1独立地选自氢及经荧光团取代的(c1-c6)烷基；q为12至35的整数；r为1至10的整数；t为1至10的整数；l为-ch2-r2-*；r2为经选自以下的1或2个基团取代的-(c1-c6)烷基：c(＝o)nra、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)rd、＝nore、-nra、-nrarb、-orb、-s(o)krb、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-s(o)2nra、-c(＝o)orb、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)rb、-c(＝o)nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)orb、-oc(＝o)nrarb、phenyl、-oc(＝o)nra、-nrac(＝o)nrarb、-nrac(＝o)nra、-nra(c＝s)nrarb、-nra(c＝s)nra、及-c(＝o)rb；k为0、1或2；各ra独立地为氢或任性地经rf取代的(c1-c6)烷基；各rb独立地为任性地经rf或-c(＝o)rf取代的(c1-c6)烷基；rd为-[(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基]vc(＝o)nh；re为-[(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基]pc(＝o)；各rf独立地为其中波浪键是指与由ra定义的(c1-c6)烷基或各由rb定义的(c1-c6)烷基或羰基连接的连接点；rg为(c1-c6)烷基或-[(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基]wc(＝o)nh；环a为其中虚线键是指与rf的三唑基连接的连接点，并且波浪键是指与由ra定义的(c1-c6)烷基或各由rb定义的(c1-c6)烷基或羰基连接的连接点；p为1至10的整数；v为1至10的整数；w为2至12的整数；*是指与at连接的连接点；及at为抗体。2.化合物及定义术语腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胞嘧啶(c)及胸腺嘧啶(t)是指具有下列结构的dna核碱基：术语“荧光团”意为能够一经激发即可再发光的荧光化学化合物(在r1处的取代基)。若存在，则式i的化合物上的荧光团基元应不显著减损化合物的细胞内化性质。在一个方面中，该荧光团意欲充当用于活体外观察的分子探针。因此，在一个方面中，该荧光团无意促进式i的化合物的治疗性质。荧光团包括(但不限于)基于香豆素的染料(例如，羟基香豆素、胺基香豆素、甲氧基香豆素)、基于荧光素的染料(例如，荧光素及羧基荧光素)、基于so3的结合系统(例如，alexa350、alexa405、alexa488、alexa532、alexa546、alexa555、alexa568、alexa594、alexa647、alexa680、alexa750、texas5)、硼系统(例如，)及四甲基若丹明(tetramethylrhodamine)。术语“抗体”以最广泛意义使用且包括单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、可结合抗原的抗体片段(包括fab'、f'(ab)2、fv、单链抗体、双抗体)及包含前述的重组肽(只要其显示所需生物活性及抗原结合特异性即可)。在一个实施例中，抗体为全长或完整抗体。全长抗体包含由二硫键相互连接的四条多肽链(两条重(h)链及两条轻(l)链)及其多聚体(例如，igm)。各重链包含重链可变区(缩写为hcvr或vh)及重链恒定区。该重链恒定区包含三个结构域：ch1、ch2及ch3。各轻链包含轻链可变区(缩写为lcvr或vl)及轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个结构域(cl1)。该vh及vl区可进一步细分为高变区(称为互补决定区(cdr))，高变区穿插有更保守的区域，称为框架区(fr)。各vh及vl由三个cdr及四个fr组成，自胺基端至羧基端以下列顺序设置：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。在不同实施例中，抗体的fr可与人生殖系列序列相同或可经天然或人工修饰。本文公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体仅其空间设置不同的化合物。非对映异构体为含有两个或更多个经不对称取代的碳原子的立体异构体。如本文使用，位于列举基团开始或末端的连字符(“-”)指定列举基团连接至所定义的基团之点。例如，-so2-(c1-c3)烷基-nh(c1-c3)烷基(意为该基团经由磺酰基连接)。当通过结构命名或绘示所公开的化合物的立体化学时，应了解包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应进一步了解相对于所有其他立体异构体，经命名或绘示的立体异构体的立体异构纯度为至少60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、99wt％或99.9wt％纯。在此情况中，立体异构纯度通过使以名称或结构涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来测定。当所公开的化合物为通过结构命名或绘示而非指示立体化学时，应了解该名称或结构涵盖一种无其他立体异构体的立体异构体、立体异构体的混合物或其中一或更多种立体异构体相对于其他立体异构体富集的立体异构体混合物。例如，该名称或结构可涵盖一种无其他非对映异构体的立体异构体、立体异构体的混合物或其中一或更多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的立体异构体混合物。预期本文的化合物的药学上可接受的盐。就医学中的用途而言，本文描述的化合物的盐指无毒性“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。术语“药学上可接受的载体”是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒性载体、佐剂或赋形剂。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括(但不限于)适用于药学应用的有机或无机载体、辅料或稀释剂。如本文使用，术语“受试对象”及“患者”可交换使用，且意为需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等等)及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等等)。通常，该受试对象为需要治疗的人。根据本文描述，如本文使用，术语“治疗(treatment、treat、treating)”是指逆转、缓解、延迟疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制疾病或病症或其一或多种症状的进展。在一些实施例中，治疗是在已发展出一或多种症状后给药(即，医疗性治疗)。在其他实施例中，治疗是在没有症状的情况下给药。例如，治疗可在症状发作前向易感个体给药(例如，根据症状的历史及/或根据基因或其他易感因素)，即，预防性治疗。治疗也可在症状已经解决后持续，例如为了预防或延迟其复发。如本文使用的术语“有效量”是指当向受试对象给药时，足够有效治疗疾病的本文所公开的化合物的量。治疗有效量将取决于化合物的相对活性及取决于治疗中的受试对象及疾病病症、该受试对象的体重及年龄、疾病症状的严重性、给药方式等等而变化，其可由本领域技术人员轻易地确定。3.例示性化合物的描述在第一实施例中，本发明提供式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所述。在第二实施例中，式i中的r2为经以下基团取代的-(c1-c6)烷基：-c(＝o)nra、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)rd、＝nore、-nra、-nrarb、-orb、-s(o)krb、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-s(o)2nra、-c(＝o)orb、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)rb、-c(＝o)nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)orb、-oc(＝o)nrarb、-oc(＝o)nra、-nrac(＝o)nrarb、-nrac(＝o)nra、-nra(c＝s)nrarb、-nra(c＝s)nra或-c(＝o)rb，其中剩余变量如上文针对式i所述。在第三实施例中，式i中的r2为经以下基团取代的-(c1-c6)烷基：-c(＝o)nra、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)rd、＝nore、-nra、-nrarb、-orb、-s(o)2nrarb、-s(o)2nra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrarb、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)orb、-nrac(＝o)nrarb、-nrac(＝o)nra或-c(＝o)rb，其中剩余变量如上文针对式i及第二实施例所述。在第四实施例中，式i中的r2为-(c1-c6)烷基-nrac(＝o)rd、-(c1-c6)烷基-nrac(＝o)rb或-(c1-c6)烷基(＝no)re，其中剩余变量如上文针对式i及第二或第三实施例所述。在第五实施例中，式i中的rd为-[(c1-c4)烷基-o-(c1-c4)烷基]vc(＝o)nh，其中剩余变量如上文针对式i及第二、第三或第四实施例所述。在第六实施例中，式i中的re为-[(c1-c4)烷基-o-(c1-c4)烷基]pc(＝o)，其中剩余变量如上文针对式i及第二、第三、第四或第五实施例所述。在第七实施例中，式i中的rg为-[(c1-c4)烷基-o-(c1-c4)烷基]vc(＝o)nh，其中剩余变量如上文针对式i及第二、第三、第四、第五或第六实施例所述。在第八实施例中，式i中的ra独立地选自氢及(c1-c6)烷基，其中剩余变量如上文针对式i及第二、第三、第四、第五、第六或第七实施例所述。在第九实施例中，式i中的rb为经rf或-c(＝o)rf取代的(c1-c6)烷基，其中剩余变量如上文针对式i及第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施例所述。在第十实施例中，式i中的p为1至6的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例所述。可替代地，式i中的p为1至4的整数，其中剩余alternatively上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施例所述。在第十一实施例中，式i中的v为1至6的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。可替代地，式i中的v为1至4的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施例所述。在第十二实施例中，式i中的w为2至10的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例所述。可替代地，式i中的w为2至8的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例所述。在另一替代中，式i中的w为2至4的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施例所述。在第十三实施例中，式i中的rf为其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一或第十二实施例所述。在第十四实施例中，环a为其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例所述。在第十五实施例中，式i中的荧光团(若存在)为荧光素，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十四实施例所述。在第十六实施例中，式i的化合物为式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施例所述。在第十七实施例中，式i的化合物为式iia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例所述。可替代地，式i的化合物为式iia’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施例所述。在第十八实施例中，式i的化合物为式iib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三或第十八实施例所述。在第十九实施例中，式i的化合物为式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第八、第十、第十一或第十五实施例所述。可替代地，式i的化合物为式iii’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第八、第十、第十一或第十五实施例所述。在另一替代中，式i的化合物为式iiia’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第八、第十、第十一或第十五实施例所述。在第二十实施例中，式i的化合物为式iiia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五第八、第十、第十一或第十九实施例所述。在第二十一实施例中，式i的化合物为式iv的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。可替代地，式i的化合物为式iv”的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。在另一替代中，式i的化合物为式iv’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。在另一替代中，式i的化合物为式iv”’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。在另一替代中，式i的化合物具有式iva’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。在另一替代中，式i的化合物为式iva”的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二或第十五实施例所述。在第二十二实施例中，式i的化合物为式iva的化合物：或其药学上可接受的盐，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第六、第十、第十一、第十二、第十五或第二十一实施例所述。在第二十三实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的x为s，其中剩余变量如上文针对描述式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施例所述。在第二十四实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的r为2至6的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施例所述。可替代地，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的r为3至5的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施例所述。在另一替代中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的r为4，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施例所述。在第二十五实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的t为1至6的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。可替代地，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的t为2至4的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。在另一替代中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的t为3，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三或第二十四实施例所述。在第二十六实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的q为15至30的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施例所述。可替换地，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的q为15至25的整数，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或二十五实施例所述。在另一替代中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的q为17，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四或第二十五实施例所述。在第二十七实施例中，在式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的3’端处开始的硫代磷酸寡核苷酸序列为tccatgagcttcctgatgct，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五或第二十六实施例所述。在第二十八实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的at选自同型类别或子类，诸如igg(例如，igg1、igg2、igg3、igg4)、igm、igd、iga(例如，iga1及iga2)及ige抗体，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六或二十七实施例所述。在第二十九实施例中，仅一个荧光团存在，若可获得，则其位于本文所述的化合物或式中的任何一个上，即，若r为1或大于1，则仅一个r1为经荧光团取代的(c1-c6)烷基。在某些实施例中，本文使用的抗体可对细胞内抗原具有特异性。细胞内抗原包括例如在细胞的细胞质及/或细胞核中发现的抗原。细胞内抗原的实例包括(但不限于)受体(例如，细胞质受体，诸如过氧化物酶体增殖物激活受体，及细胞核受体，诸如类固醇激素受体、芳烃受体)、转录因子(例如，sp1、ap-1、c/ebp、热休克因子、atf/creb、c-myc、1-oct、nf-1、stat3)、细胞因子(例如，白介素、干扰素、促红细胞生成素、血小板生成素、集落刺激因子)、生长因子(egf、hgf、bmp、vegf)、酶(例如，蛋白酶、激酶、磷酸酶)、信使(例如，激素，诸如抗利尿激素、卵泡刺激素、黄体生成素或神经递质，诸如生长抑素或p物质)、信号通路的成员(例如，mapk通路、wnt通路、hedgehog通路、维甲酸通路、tgfβ通路、jak-stat通路、camp依赖性通路)、载体蛋白(例如，电子载体，诸如氧化还原酶、nadph氧化酶)或结构蛋白(例如，肌动蛋白、微管蛋白)。在一个实施例中，本发明的细胞内靶标为信号转导子和转录激活子(stat)蛋白家族的成员。stat蛋白涉及免疫系统的发育及功能且在维持免疫耐受性及肿瘤监督中发挥作用。来自stat家族的细胞内靶标的实例包括(但不限于)stat1、stat2、stat3、stat4、stat5(stat5a及stat5b)及stat6，包括其同系物。在另一实施例中，本发明的细胞内靶标为血管内皮生长因子(vegf)的成员(诸如，例如，vegfr2)、细胞毒性t-淋巴细胞相关蛋白4(ctla4)或肝细胞生长因子受体(cmet)蛋白家族。wo2013/149219、pct/us2016/017713及wo2013/192594中分别公开了可用于本文所述的式中的at的例示性vegf2、ctla4及cmet特异性抗体，其各自通过引用并入本文中。在又另一实施例中，本发明的细胞内靶标为ras基因家族的成员，诸如，例如，kras。申请号为62/407982，2016年10月13日提交的美国临时申请中公开了可用于本文所述的式中的at的例示性kras特异性抗体。在一个实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的at为对stat3具有特异性的抗体，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八实施例或第二十九实施例所述。在另一实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的at为抗stat3抗体，抗stat3抗体包括重链可变区及轻链可变区，所述重链可变区包括如seqidno:1中所述的氨基酸序列(或与seqidno:1至少95％、96％、97％、98％或99％相同的序列)，所述轻链可变区包括如seqidno:2中所述的氨基酸序列(或与seqidno:2至少95％、96％、97％、98％或99％相同的序列)，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八实施例或二十九实施例所述。在另一实施例中，式i、ii、iia、iia’、iib、iii、iii’、iiia、iiia’、iv、iv’、iv”、iv”’、iva’、iva”及iva中的at为抗stat3抗体，该抗stat3抗体包括重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包括如seqidno:3中所述的氨基酸序列(或与seqidno:3至少95％、96％、97％、98％或99％相同的序列)，该轻链可变区包括如seqidno:4中所述的氨基酸序列(或与seqidno:4至少95％、96％、97％、98％或99％相同的序列)，其中剩余变量如上文针对式i及第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八实施例或第二十九实施例所述。下文描述抗人stat3抗体st1a5及st3g12的氨基酸序列。st1a5及st3g12两者均为人抗体。4.一般合成方法的描述可根据下列一般反应方案及实例或其修改来制备式i的化合物。本领域技术人员根据下列反应方案会轻易了解用于制备本文所述的化合物的其他方法。在第三十实施例中，用于形成具有式i的化合物的第一处理方法：其中l为-ch2-r2-*；r2为-(c1-c6)烷基-nrac(＝o)rb；ra为氢或(c1-c6)烷基；rb为经rf或-c(＝o)rf取代的(c1-c6)烷基；rf为环a为其中虚线键是指与rf的三唑基连接的连接点并且波浪键是指与各由rb定义的(c1-c6)烷基或羰基连接的连接点；并且rg为(c1-c6)烷基或-[(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基]wc(＝o)nh；包括使具有式100的化合物：其中x2为-ch2(c1-c6)烷基-nrac(＝o)rb；ra为氢或(c1-c6)烷基；rb为经r40或-c(＝o)r40取代的(c1-c6)烷基；并且r40为其中波浪线是指与由rb定义的(c1-c6)烷基或羰基连接的连接点；与具有式at-y的化合物反应，其中y为-rgn3；并且其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中定义。在第三十一实施例中，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的ra为氢；并且rb为经-c(＝o)rf取代的(c1-c6)烷基，其中剩余变量如上文在第三十实施例中定义。在第三十二实施例中，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的rg为-[(c1-c3)烷基-o-(c1-c3)烷基]wc(＝o)nh，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中及在第三十或第三十一实施例中定义。在第三十三实施例中，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的w为2至10的整数，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中及在第三十、三十一或第三十二实施例中定义。可替换地，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的w为2至8的整数，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中及在第三十、第三十一或第三十二实施例中定义。在另一替代中，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的w为2至4的整数，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中及在第三十、第三十一或第三十二实施例中定义。在第三十四实施例中，用于形成式i的化合物的第一处理方法中的具有式at-y的化合物(其中y为-rgn3)可通过用-r4n3处理如本文定义的at来制备，其中r4为-[(c1-c3)烷基-o-(c1-c3)烷基]wc(＝o)o-lg并且lg为离去基团，诸如五氟苯基、四氟苯基、活性酯(例如，nhs酯、硫代nhs酯)等等，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中及在第三十、第三十一、第三十二或第三十三实施例中定义。在第三十五实施例中，用于形成具有式i的化合物的第二处理方法：其中l为-ch2-r2-*；r2为-(c1-c6)烷基-nrac(＝o)rd；rd为-[(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基]vc(＝o)nh；ra为氢或(c1-c6)烷基；包括使具有式110的化合物：其中x1为–c(o)五氟苯基或–c(o)四氟苯基；与at反应，其中剩余变量如上文在针对式i的第一实施例中定义。范例中提供了化合物的特定实例。药学上可接受的盐及这些化合物的中性形式包括于本文中。5.用途、制剂及给药药学上可接受的组合物在某些实施例中，本发明提供治疗患有本文定义的疾病或病症的患者(例如，人)的方法，其包括将有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐或组合物给药至患者的步骤。可以与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的所提供化合物的量将取决于待治疗的患者及特定给药模式而变化。本文描述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻本文所述的疾病及症状中的一种或多者的严重性的任何给药量及任何给药途径来给药。用于任何特定患者的特定用量及治疗方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、综合健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断及治疗中的特定疾病的严重性。化合物及药学上可接受的组合物的用途本文所述的化合物及组合物用于一种或多种抗体的细胞内递送或增强一种或多种抗体的细胞内递送。因此，应该认识到，本发明提供可经抗体(例如，式i中的at)治疗的疾病或病症的治疗方法。这些疾病及病症包括例如自体免疫疾病、发育障碍、发炎性疾病、代谢失调、心血管疾病、肝病、肠病、传染病、内分泌疾病、神经障碍。在某些实施例中，本文描述的化合物及组合物用于治疗有需要的受试对象的癌症或其他肿瘤症状。例示性癌症类型包括例如肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、顶端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸粒细胞白血病、急性红白血病、急性成淋巴细胞白血病(all)、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓系白血病(aml)、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤样瘤、腺鳞癌、巨核细胞白血病、脂肪组织肿瘤、慢性骨系白血病(cml)、肾上腺皮质癌、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、成人t细胞白血病/淋巴瘤、年轻型骨髓单核细胞性白血病(jmml)、侵袭性nk细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软部肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤(atypicalteratoidrhabdoidtumor)、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、b细胞幼淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤(brennertumor)、棕色肿瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt'slymphoma)、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨肿瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、迪格斯病(degosdisease)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺瘤、内胚窦瘤、肠病相关性t细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、甲状腺滤泡状癌、节细胞神经瘤、胃肠道癌、生殖细胞肿瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞纤维胚细胞瘤、骨巨细胞瘤、神经胶质肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、颗粒细胞肿瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、恶性血液病、肝母细胞瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤(leydigcelltumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、malt淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘带b细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、髓样乳腺癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、麦克尔氏(merkel)细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒管混合瘤、黏液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、黏液样脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节型黑素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、嗜酸细胞腺瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤(pancoasttumor)、甲状腺乳头状癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体t淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰脏癌、咽喉癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、雷特氏转化(richter'stransformation)、直肠癌、肉瘤、施万瘤病(schwannomatosis)、精原细胞瘤、支持细胞肿瘤(sertolicelltumor)、性索间质肿瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里病(sezary'sdisease)、小肠癌、鳞状癌、胃癌、t细胞淋巴瘤、睪丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)、沃辛瘤(warthin'stumor)及维尔姆斯瘤(wilms'tumor)。在一个实施例中，该癌症为胰脏癌。在另一实施例中，该癌症为肺癌，诸如，例如，小细胞肺癌。在另一实施例中，在一个实施例中，本文所述的化合物及组合物用于治疗实体瘤。在一些方面中，经本文所述的化合物或组合物治疗的癌症选自黑色素瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、乳腺、胰脏、卵巢、前列腺、肺、肝、结肠、结肠直肠、胃、头、颈及肾。在一个实施例中，该癌症为血液癌。在又另一实施例中，该血液癌选自aml、all、cml、cll、毛细胞白血病、cmml、jmml、巨核细胞白血病及大颗粒淋巴细胞白血病。在一个实施例中，当本文所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症为具有kras突变的癌症。在一个方面中，该kras突变为g12d突变。在另一实施例中，当本文所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症选自胰脏癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、食管癌、肝癌、肾癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、子宫癌、肝癌及血液癌。在另一实施例中，当本文所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症为胰脏癌。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症为肺癌。在一个方面中，该肺癌为非小细胞肺癌。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物903)时，该癌症为结肠直肠癌。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症为前驱病变(precursorlesion)。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗kras(例如，化合物910、911、912及913)时，该癌症为转移性的。在一个实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症为具有组成性stat3活性的癌症。在一个实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症为实体瘤。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症选自黑色素瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、乳腺、胰脏、卵巢、前列腺、肺、肝、结肠、结肠直肠、胃、头、颈及肾。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症为血液癌。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症选自急性骨系白血病(aml)、急性成淋巴细胞白血病(all)、慢性骨系白血病(cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、毛细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、年轻型骨髓单核细胞性白血病(jmml)、巨核细胞白血病及大颗粒淋巴细胞白血病。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症为前驱病变。在另一实施例中，当文本所述的化合物或组合物中的at为抗stat3(例如，如在化合物900、900a、901、901a、902、902a、903、903a、904、904a、905及905a中的st1a5、st3g12、st5g12)时，该癌症为转移性的。范例如下列实例所绘示，在某些例示性实施例中，根据下列一般程序制备该化合物。应该认识到，尽管该一般方法绘示了本文某些化合物的合成，但下列的一般方法及本领域技术人员已知的其他方法可施用至本文所述的所有化合物。合成方法的一般描述非线性结合法向埃彭多夫管(eppendurftube)中的1.0ml抗体(at)溶液(pbs中的浓度为4mg/ml至8mg/ml，ph7.4)添加含于有机溶剂(诸如dmso)中的过量(例如，5.0当量)化合物200，其中(f)4或5表示4或5个氟原子。参见下文方案1。最终混合物中的最终有机溶剂(例如，dmso)含量为约6％(v/v)。将该管放置于旋转轮上并在约4℃下旋转约8小时。将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)并用pbs清洗约3至5次以提供化合物250及251。方案1：向埃彭多夫管中的化合物250和251的1.0ml混合物(pbs中的浓度为2至8mg/ml，ph7.4)添加含于pbs中的过量(例如，5.0当量)化合物300。变量ba、q、r1、r及l如针对式i定义，除rfa置换变量rf且为任选的经取代的炔烃外。将该管放置于旋转轮上并在室温下旋转8至10小时。参见下文方案2。添加第二批过量(例如，5.0当量)化合物300并再混合8小时。在反应后，将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)并用pbs清洗一次。使用色谱系统在蛋白a柱上纯化产物(化合物350及351)以移除未经反应的材料。任选地进一步纯化样品。在一替代中，在其中rfa置换变量rf且为任选地经取代的炔烃的实例中，向埃彭多夫管中的化合物250及251的1.0ml混合物(100mm磷酸钾中的浓度为2至8mg/ml，ph7.0)添加过量(例如，5.0当量)含于磷酸钾缓冲剂中的化合物300，接着添加含于磷酸盐缓冲剂中的2.5μlcuso4(0.10mm)+5.0μl的0.50mmthpta(三(3-羟丙基三唑基-甲基)胺)、25μl的氨基胍(磷酸盐缓冲剂中为5mm)及25μl抗坏血酸钠(磷酸盐缓冲剂中的5mm)的预混合溶液。将该管放置于旋转轮上并在室温下旋转3至5小时。参见下文方案2。在反应后，将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)中并用pbs清洗两次。使用缓冲edta(乙二胺四乙酸)的溶液渗析来进一步移除铜离子。使用色谱系统在蛋白a柱上纯化产物(化合物350及351)以移除未经反应的材料。任选地进一步纯化该样品。波浪线表示来自300与250的反应的化合物350的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。方案2：线性结合法向埃彭多夫管中的1.0ml化合物400(pbs中浓度为4mg/ml至8mg/ml，ph7.0)溶液添加含于有机溶剂(例如，dmso)中的过量(例如，10.0当量)化合物450。参见下文方案3。ba、q、r1、r及t如上文针对式i定义及(f)4或5表示4或5个氟原子。最终混合物中的有机溶剂(例如，dmso)含量为约6％(v/v)。将该管放置于旋转轮上并在室温下旋转2至3小时。通过lc/ms监测该反应。在反应完成后，通过hplc/lc-ms纯化该产物。在纯化后，产物(化合物500)任选地经缓冲剂交换至pbs(ph7.4)。方案3：向埃彭多夫管中的1.0ml抗体(at)溶液(pbs中的浓度为4mg/ml至8mg/ml，ph7.4)添加含于pbs中的过量(例如，3.0当量)化合物500。参见下文方案4。将该管放置于旋转轮上并在室温下旋转4小时。然后添加另一过量(例如，3.0当量)化合物500并混合6小时。将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)中并用pbs清洗2次。在管柱上进一步纯化结合物以提供产物(化合物550及551)。波浪线表示化合物551的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。方案4：式i的化合物的制备vegfr2抗体结合物向埃彭多夫管中的1.0mlvegfr2抗体溶液(pbs中的浓度为4至8mg/ml，ph7.4)中添加含于dmso中的5.0当量化合物600(bp-21862，broadpharm，sandiego，ca)。参见下文方案5。最终混合物中的dmso含量为约6％(v/v)。将该管放置于旋转轮上并在4℃下旋转8小时。将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)中并用pbs清洗3至5次以提供产物(化合物650及651)。方案5：向埃彭多夫管中的1.0ml化合物650及651溶液(pbs中的浓度为2至8mg/ml，ph7.4)中添加含于pbs中的5.0当量化合物700(通过固相合成制得，trilinkinc，sandiego，ca)。将该管放置于旋转轮上并在室温下旋转8至10小时。添加第二批5.0当量化合物700并再混合8小时。将该混合物转移至15ml离心过滤器(75k截止)中并用pbs清洗一次。使用akta纯化色谱系统在蛋白a柱上纯化产物750及751以移除额外的寡核苷酸。使用akta纯化色谱系统在gehitrap丁基hp柱上纯化该产物(化合物750及751)以移除未经修饰的抗体。波浪线表示化合物750的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。方案6：还分别制备750(化合物752)及751(化合物753)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。化合物752经由分别显示于图1及2中的sds-page及质谱法表征。帕尼单抗抗体结合物除使用帕尼单抗作为抗体(at)外，还遵循上文阐述的程序，制备了化合物800及801。波浪线表示化合物800的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。还制备了800及801的非荧光素版本，即，其中r1为氢。还分别制备800(化合物802)及801(化合物803)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。ctla4抗体结合物还遵循上文阐述的程序，制备了产物(化合物850及851)，其中at为ctla4。波浪线表示该化合物的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。还制备850及851的非荧光素版本，即，其中r1为氢。图5显示化合物850的sdspage特征。还分别制备了850(化合物852)及851(化合物853)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。抗stat3抗体结合物还遵循上文阐述的程序，制备了产物化合物900、901、902、903、904及905，其中at分别为st1a5、st3g12及st5g12。波浪线表示该化合物的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。还分别制备了900(化合物900a)、901(化合物901a)、902(化合物902a)、903(化合物903a)、904(化合物904a)及905(化合物905a)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。例如，整体绘制的化合物901为抗kras抗体结合物还遵循上文阐述的程序，制备了化合物910及911，其中at为如申请号为62/407982，2016年10月13日提交的美国临时申请中所述的人抗kras克隆g12d。波浪线表示化合物910的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。还制备910(化合物912)及911(化合物913)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。西妥昔单抗抗体结合物还遵循上文阐述的程序，制备了化合物922及923，其中at为西妥昔单抗波浪线表示该化合物的对称的另一半(为清晰起见未显示)的连接点。还分别制备922(化合物921)及923(化合物920)的非荧光素版本，即，其中r1为氢。生物分析帕尼单抗抗体结合物递送与未经修饰的帕尼单抗相比，使用化合物802治疗人癌细胞有效阻断了egf诱导的egfr磷酸化。该数据(例如，图4)进一步显示化合物802下调bcl2l1(涉及癌细胞增殖的egfr调节基因中的一种)的mrna表达。将化合物802用于磷酸化elisa分析中以测定用不同剂量的指定抗体治疗的mda-mb-468三阴性乳腺癌细胞中的磷酸化egfr的水平。图3显示化合物802抑制人乳腺癌细胞中配体诱导的egfr磷酸化。使细胞饥饿18小时，及然后用不同量的指定化合物/抗体治疗一小时。将50ng/ml的egf添加至细胞中，保持10min，以诱导配体诱导的egfr磷酸化。通过基于elisa的分析(duoset,r&d)测量磷酸化egfr水平。箭头(图3)是指增加的化合物/抗体浓度。图4显示化合物802有力抑制人癌细胞中egfr-下游抗凋亡基因的mrna表达。图显示用20μg/ml指定化合物/抗体治疗18小时的mda-mb-468细胞的bcl2l1(bcl-xl)的mrna水平(mrna/18s)。细胞用对bcl2l1基因具有特异性的荧光标记rna探针或具有加扰序列(scrambledsequence)的对照探针(emdmillipore，smartflarerna检测探针)再培养18小时。非结合物的stat3抗体结合表达并纯化三种抗stat3抗体(即，st1a5、st3g12、st5g12)。命名1a5、3g12及5g12分别是指st1a5、st3g12及st5g12，且自始至终可交换使用。在酶联免疫吸附法(elisa)分析中测试抗体克隆st1a5、st3g12、st5g12的结合以评估候选抗stat3抗体与细胞靶标的结合。将u251恶性胶质母细胞瘤细胞接种于96孔板中过夜。细胞用多聚甲醛(pfa)固定并用triton试剂透化，然后用抗体候选者的连续稀释物培养一小时。培养后，清洗细胞并用结合辣根过氧化物酶(hrp)的抗人igg培养30分钟。在酶标仪上量测化学发光。使用贝伐单抗(avastin)(抑制血管内皮生长因子a(vegf-a)的单克隆抗体)作为阴性对照。图7显示了结果，且证实抗stat3抗体st1a5、st3g12及st5g12对stat3的敏感性及特异性。接着，使用mda-mb-435乳腺癌细胞及u251细胞在细胞结合分析中测试候选抗stat3抗体与细胞靶标的结合。将该细胞接种于96孔板中过夜，然后用pfa固定并用甲醇透化。细胞用抗stat3抗体候选者st1a5、st3g12及st5g12的连续稀释物培养一小时30分钟。培养后，清洗该细胞并用结合藻红蛋白(pe)的抗人igg培养30分钟。在intellicyte高通量流式细胞分析仪上测量荧光。图8a及图8b显示的结果证实该分析对stat3具有特异性和敏感性。图8a显示抗stat3抗体st1a5、st3g12及st5g12与mda-mb-468细胞(乳腺癌细胞系)中的细胞抗原的结合，并且图8b显示抗stat3抗体st1a5、st3g12及st5g12在u251细胞(胶质母细胞瘤)中的结合。使用贝伐单抗(avastin)(抑制血管内皮生长因子a(vegf-a)的单克隆抗体)作为阴性对照。如图8a及图8b中显示，该抗stat3抗体st5g12及st3g12均结合stat3，并且st5g12为尤其有力的结合子。与抗体st5g12及st3g12相比，st1a5抗体不显示stat3与mda-mb-468及u251细胞中的细胞抗原的强结合。在u251细胞中评估裸抗stat3st3g12抗体(st3g12)相对于化合物901的细胞结合。将细胞提升、透化并用含于pbs+/-2％胎牛血清(fbs)中的量渐增的裸抗stat抗体及化合物901a培养。在室温下45分钟后，将细胞清洗两次并用结合藻红蛋白(pe)的抗人igg在室温下黑暗中培养20分钟。然后清洗细胞并通过高通量流式细胞仪(htfc)分析。图9中显示的结果用于评估抗体与u251细胞中的细胞抗原的结合。如图9所述，裸抗stat3抗体(st3g12)的结合明显低于化合物901a的结合。就化合物901a而言，在各细胞系中检测到相对于裸抗体的较高结合，其独立于stat3的表达水平。接着，测定裸抗stat3抗体及化合物901a的结合亲和力。使用biacoret200以测量抗stat抗体及化合物901a对人stat3的亲和力。使用标准nhs/edc偶合方法，将抗人fc抗体(ge，br-1008-39)固定于cm5传感器芯片上至约1000ru。以10ul/min的流速捕获抗体(约10ug/ml)60秒。将重组人stat3-gst2倍连续稀释于流动缓冲剂(hbs-ep+，以100nm起)中。所有测量以30ul/min的流速进行。表面用3mmgcl2(来自人抗体试剂盒)再生60秒。使用1:1(langmuir)结合模型来拟合数据。下表2中显示抗stat3抗体(st3g12)及化合物901a(在表2中标记为st3g12-ps)的结果。表2名称ka(1/ms)kd(1/s)rmax(ru)kd(m)chi2抗stat35.97e43.22e-41745.39e-93.06抗stat3-ps4.94e51.1e-473.12.22e-103.6如表2中显示，化合物901a改善抗体对stat3的亲和力。表2中的数据是指当与未经修饰的抗stat3抗体相比时，化合物901a以更大亲和力结合抗原(kd越小，则抗体对其抗原的亲和力越大)。在该分析中未观察到未经修饰的抗stat3抗体或化合物901a与gst蛋白的结合，表明抗原-抗体相互作用速率中的差异有助于差别结合亲和力。还在elisa分析中测试未经修饰的抗体及化合物901a的结合以评估未经修饰并具有化合物901a的抗stat3st3g12抗体对人igg及对重组人stat3蛋白的结合。图10及图11显示了结果。化合物901a显示比未经修饰的st3g12抗体略低的结合。然而，ec50是相同的。考虑到这些结果，化合物901a可能干扰检测。使用未经修饰的抗cmet(未经修饰的(h8a2))及对照化合物950(其为在at处以c-met置换st3g12的化合物901a(参见wo2013/192594))作为对照。抗stat3抗体聚集及内化图12a及图12b显示了各种测试细胞系中的相对stat3水平。图12a显示了人包皮成纤维细胞(hff)、正常人星形胶质细胞(nha)、正常结肠成纤维细胞(ccd-18co)、正常乳腺上皮细胞(mcf-10a)、胶质母细胞瘤(u251)、三阴性乳腺癌(mda-mb-468)、三阴性乳腺癌(hcc1954)及er+乳腺癌(mcf-7)中的stat3总水平及磷酸化stat3(磷酸化stat3)水平。通过流式细胞仪使用抗体对磷酸化stat3来测定磷酸化stat3水平。所用对照为单独的一级抗体，单独的二级抗体及同型匹配对照igg。图12b显示这些细胞中磷酸化stat3对总stat3的比率。正常乳腺上皮细胞(mcf-10a)及er+乳腺癌细胞(mcf-7)用裸st3g12抗体及化合物901a处理以确定对stat3磷酸化的影响。细胞用抗体预处理过夜，然后用各种浓度(10ng/ml或40ng/ml)的il-6刺激20分钟。il-6为stat3活化子。然后裂解细胞并将蛋白裂解物进行elisa以确定磷酸化状态。图13a中针对mcf-10细胞所显示的结果及图13b中针对mcf-7细胞所显示的结果证实裸st3g12抗体或化合物901a对stat3磷酸化影响很小至无影响。这些结果表明化合物901a不干扰stat3磷酸化位点。“os-aip”是指结合寡糖的细菌aip蛋白，其用作对照。具有高水平stat3活性(stat3高)(参见图12a)的mda-mb-468三阴性乳腺癌细胞用含于比例渐增的人血清(1％、5％、10％及20％)中的10ug/ml化合物901a在37℃下处理90分钟以诱导stat3活化。然后将细胞固定、透化并用抗人iggalexa546染色。发现化合物901a在mda-mb-468细胞中聚集，且看见聚集随着血清浓度增加而增加。在u251胶质母细胞瘤细胞系(其也具有高水平stat3活性，如图12a所述)中重复相同实验。将u251细胞用含于比例渐增的人血清(1％、5％、10％及20％)中的10ug/ml化合物901a在37℃下处理90分钟。然后将细胞固定、透化并用抗人iggalexa546染色。发现化合物901在u251细胞中聚集，且看见聚集随着血清浓度(数据未显示)增加而增加。图12a及图12b描述了mcf-10a(具有低水平stat3活性(stat3低)的人正常乳腺上皮细胞系)。还根据上文方案测试此细胞系。发现化合物901a随血清浓度(1％、5％、10％及20％血清)(数据未显示)增加而在mcf-10a细胞中聚集。进行时间进程实验，其显示mda-mb-468细胞(stat3高)中的化合物901a聚集。将细胞接种于96孔板中过夜。在0.5、2、4、6、8及24小时的指示持续时间添加20ug/ml化合物901a-alexa488抗体。经抗体培养指示时间后，固定细胞并使用incucyte成像。图14a面板(i)及面板(ii)显示抗体的聚集随时间增加而增加。面板(ii)图显示将来自面板(i)的数据归一化为细胞计数。图14b面板(i)及面板(ii)显示在mcf-10a细胞(stat3低)中进行的相同实验。来自使用stat3低mcf-10a细胞进行的实验的结果类似于来自stat3高mda-mb-468细胞的结果，这显示化合物901a的聚集随时间增加而增加。图14c及图14d显示用以表明st3g12抗体经ps寡聚体修饰不影响其结合亲和力而实施的elisa实验的结果。未经修饰的st3g12是指未经修饰的抗stat3抗体(图14c)。superblock是指用于elisa分析中的阻断缓冲剂。图14d显示用以表明抗体的修饰不影响其结合亲和力而实施的elisa实验的结果。未经修饰的st3g12是指未经修饰的抗stat3抗体。superblock是指用于elisa分析中的阻断缓冲剂。具有高水平stat3活性(stat3高)的mda-mb-468三阴性乳腺癌细胞用含于比例渐增的人血清(1％、5％、10％及20％)中的10ug/ml化合物901a在37℃下处理90分钟，以诱导stat3活化。然后将细胞固定、透化并用抗人iggalexa546染色。图15a中的结果显示聚集于mda-mb-468细胞中的化合物901a，并且看见聚集随血清浓度增加而增加。化合物的细胞摄取实施实验以证实化合物901a渗透细胞。简而言之，将之前清洗过的玻璃盖玻片用胶原蛋白在37℃下涂覆2小时。将100,000个u251细胞接种于盖玻片上。移除培养基，并且用fluorobrite冲洗细胞一次。接着，在37℃下添加20ug/ml指定抗体，历时2小时。将细胞固定于4％pfa中历时15分钟，然后用0.1％tritonx透化15分钟。细胞用3％bsa阻断30分钟及添加1:250gah-alexafluor488，历时1小时。接着，添加200x小麦胚芽凝集素alexafluor555(wga555)及1:1000dapi，历时30分钟。细胞用pbs清洗3次并且安装延长黄金抗褪色。使用显微镜，发现从所有经化合物901a及化合物901处理的样品中观察到细胞渗透。阴性对照(未经修饰的st3g12抗体)显示无内化。结果显示于图15a、图15b及图15e(至化合物901)中的显微图像中。在图15b中，将u251细胞用含于比例渐增的人血清(0％及20％)中的10ug/ml化合物901a抗体在37℃下处理90分钟。在图15e中，红色荧光是指浆膜；蓝色荧光是指细胞核并且绿色荧光是指化合物901。图15c显示15a中描述的，但在具有额外渐增血清浓度的mcf-10a人正常乳腺上皮细胞中的相同实验的结果。图15d显示经5ug/ml及10ug/ml的化合物901a处理的mda-mb-468人乳腺癌细胞的显微图像。在不同实验中，显示化合物901a一经stat3活化即内化于细胞中并围绕细胞核重新分布。将mcf-10a细胞(5,000个细胞/孔)在无血清情况下或用20％人血清培养过夜以诱导stat3活化。将10ug/ml化合物901a添加至细胞中，历时2小时。通过结合至alexa546的抗人igg染色的细胞的evos显微而使细胞内抗体可视化。图16a及图16b显示温度对化合物901a的内化的影响。图16a显示温度对化合物901a在u251细胞中内化的影响。将u251细胞用浓度为10ug/ml的具有alexaflournhs488标记的化合物901a培养。结果显示为绿色目标的数量，其对应于在4℃及37℃下随时间而使抗体结合物内化的细胞的数量。图16b显示温度对化合物901a在mda-mb-468细胞中的内化的影响的图。将mda-mb-468细胞用浓度为10ug/ml的的具有alexaflournhs488标记的化合物901a培养。结果显示为绿色目标的数量，其对应于在4℃及37℃下随时间而使化合物901a内化的细胞的数量。还实施时间进程分析以测定化合物901a的细胞摄取。以5000个细胞/孔的浓度将mda-mb-480(stat3高)及mcf-10a(stat3低)细胞接种于96孔板中。二十四小时后，将20ug/ml经alexa488标记的化合物901a添加至细胞中，历时下列的持续时长：0.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时及24小时。然后固定细胞并使用incucyte成像。图17a显示聚集于mda-mb-436细胞中的化合物901a。图17b显示聚集于mcf-10a细胞中的化合物901a。在两个细胞系中，聚集在6小时时达成峰值。接着，研究化合物901a如何进入细胞中的机制。将mda-mb-468(stat3高)及mcf-10a(stat3低)细胞以5,000个细胞每孔接种于96孔板中过夜。细胞用网格蛋白抑制剂pitstop2(60um)或窖蛋白抑制剂filipin(1ug/ml)处理30分钟。再历时30分钟添加20ug/ml化合物901a-alexa488抗体。单独使用赋形剂作为对照。然后固定细胞并用incucyte成像。图18显示化合物901a使用胞吞作用独立机制进入mda-mb-438(stat3高)肿瘤细胞中。在mcf-10a细胞中检验窖蛋白及网格蛋白依赖性化合物901a介导的摄取。网格蛋白介导的胞吞作用通过具有形态学上特征性包衣的小囊泡介导，形态学上特征性包衣由主要与胞浆蛋白网格蛋白相关联的蛋白质复合体组成。胞膜窖是最常报告的经非网格蛋白包覆的浆膜芽，其存在于许多但并非所有细胞类型的表面上。胞膜窖由胆固醇结合蛋白窖蛋白(vip21)及在胆固醇及糖脂中富集的双分子层组成。网格蛋白介导的胞吞作用及胞膜窖两者将细胞外分子运输至细胞内。将每孔5,000个细胞接种于96孔板中过夜。细胞用网格蛋白抑制剂pitstop2(30um或60um)或窖蛋白抑制剂filipin(0.5ug/ml或1.0ug/ml)预处理30分钟。再历时30分钟添加20ug/ml化合物901a-alexa488抗体。固定细胞并用incucyte成像。仅使用dmso及抗体作为对照。如图19面板(i)中显示，使用浓度为30um及60um的网格蛋白抑制剂ps2进行处理抑制了化合物901a摄取，而使用浓度为0.5ug/ml的窖蛋白抑制剂(filipin)进行处理具有较小影响，并且在1.0ug/ml浓度下具有更大影响。图19面板(ii)显示经归一化至细胞计数的数据。图20显示在mda-mb-468(stat3高)细胞中进行的相同实验的结果。化合物901进入细胞内的温度依赖性实施实验以确定化合物901a的进入是否依赖于温度。接种10,000个u251细胞。将化合物901在37℃或4℃下以20ug/ml浓度培养选定时间，然后固定于4％pfa中。细胞用0.1％tritonx透化，然后用3％bsa阻断，并且用1:250alexa488gahigg处理。接着清洗细胞并成像。图21a及图21b显示了结果。图21a显示在4℃下抑制化合物901a，其中随时间增加，绿色目标计数不增加。就化合物901a在37℃下而言，绿色目标计数增加直至240min。在240min后，仍具有楔形或者平台。图21b比较来自图21a中描述的实验的240分钟时间点(“37℃1”及“4℃1”)和在240分钟时间点(“37℃2”及4℃2”))的第二实验。4c下的信号保持大约相同，但在37℃信号中观察到大提升。阻断colo205中的il-26-stat3通路实施实验以测试化合物901a是否可阻断il-26诱导的il-10细胞因子及抗凋亡基因bcl2l1及birc5的表达。简而言之，将colo205细胞以100k/孔接种于12孔板中。细胞用50ug/mlps-oprf(使用抗oprf细菌蛋白的抗体(其结合至ps)作为对照)、未经修饰的st3g12、化合物901a或1umjak抑制剂托法替尼在37℃下预培养90分钟。细胞用2.5ug/mlil-26(0.1％人血清载体蛋白)刺激过夜。过夜刺激后，从细胞中提取rna并逆转录成cdna，接着进行rtpcr。图22中显示结果。如图22中所示，il-26刺激il-10、bcl2l1(bcl-xl)及birc5(survivin)的表达，其由化合物901a显著逆转。尽管我们已描述许多实施例，但应明白我们的基本实例可变更以提供利用本发明的化合物及方法的其他实施例。因此，应明白本发明的范围由随附权利要求书而非由已通过实例表示的特定实施例来定义。整个本申请中所引用的所有参考文献(包括文献参考、已发布的专利、已公开的专利申请及共待决的专利申请)的内容通过全文引用明确并入本文中。除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科技术语符合本领域技术人员通常已知的含义。序列表<110>索伦托治疗有限公司<120>细胞内递送化合物<130>126036-06320<150>62/382,828<151>2016-09-02<150>62/327,130<151>2016-04-25<150>62/244,176<151>2015-10-20<160>5<170>siposequencelisting1.0<210>1<211>127<212>prt<213>homosapiens<400>1gluvalglnleuvalgluserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrglytyr202530tyrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet354045glytrpileasnproasnserglyglythrasntyralaglnlysphe505560glng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