本发明涉及学名为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇的式i的卡格列净(canagliflozin)的新晶型和其制备方法。
背景技术：
：卡格列净(i)是用于治疗糖尿病的sglt-2抑制剂(chao，e.c.drugsfut.2011，36(5)，351)，其通过阻断葡萄糖在肾中的再吸收和其在尿中的排泄发挥作用。选择活性物质的适当的多晶型是非常重要的，因为其影响其溶解度、化学稳定性、分离期间的纯化效果、如颗粒大小的机械特性等等，这在剂型的制备期间是重要的。所以，仍在寻找和探索新型卡格列净，目的是控制溶解度、化学稳定性、结晶期间的纯化效果或以确保适当的机械特性。mitsubishitanabe公司的专利wo2008069327a1描述和请求保护卡格列净水合物的一种晶型和其制备方法。该多晶型的特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：4.36，13.54，16.00，19.32，20.80。janssen和mitsubishi公司的下述专利wo2009035969a1描述了结晶水合物i-s的制备并且也请求保护卡格列净的四乙酰基衍生物。这里，晶型i-s的特征在于下述xrpd2θcukα衍射峰为：3.98.09.710.913.013.915.515.615.916.217.318.318.718.819.119.420.320.921.121.822.522.723.223.425.125.726.326.8。此外，已经描述了卡格列净与l-脯氨酸和柠檬酸的共晶型(wo-2012154812，janssenpharmaceutica)。scinopharm公司的专利申请wo2013064909请求保护卡格列净的五种结晶复合物形式和无定形的卡格列净。即：晶型cs1-与l-脯氨酸的复合物(1:1)、晶型cs-2-与d-脯氨酸的复合物(1:1)、晶型cs-3-与l-苯丙氨酸的复合物(1:1)、晶型cs4-通过加热(125℃)晶型cs-2获得的与d-脯氨酸的复合物(1:1)或与d-脯氨酸的另一复合物(1:1)和通过加热晶型cs-4而获得的晶型cs-5。lekpharmaceuticals公司的专利申请wo2014180872描述和请求保护卡格列净的非化学计量水合物，其通过将api在水中悬浮并且以控制的湿度在环境中干燥而制备。晶型hxa，其特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：5.4±0.2°，6.7±0.2°，13.2±0.2°，16.1±0.2°，19.6±0.2°和24.1±0.2°和晶型hxb，其特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：6.6±0.2°，7.3±0.2°，12.2±0.2°，15.4±0.2°，19.9±0.2°。crystalpharmatech公司的申请wo2015071761描述和请求保护称为b、c、d的三种晶型。晶型b特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：6.39.411.712.616.918.219.922.324.428.9。晶型c特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：6.5，9.8，13.4，16.4，17.1，19.5，19.8，23.725.226.5和最后晶型d特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：6.810.213.616.517.118.519.220.522.924.4。famingzhuanlishenqing公司的申请cn103641822a描述了一种晶型，其特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：3.86，15.46，17.30，18.80，19.10和20.26，但是从xrpd角度，其好像与来自专利wo2009035969的晶型相同。universitytianjin；qilu的另一申请cn103980261a描述了晶型a和其制备。晶型a特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：3.7，3.9，7.7，7.9，11.5，13.1，13.5，14.3，15.5，17.3，18.8，19.3，20.3，22.5，22.7，23.2和23.4。jiangsuhansohpharmaceutical公司的申请cn103965267a0描述了卡格列净和l-苯丙氨酸的共晶混合物的制备(优先权cn201312806820130124)。faming的申请cn103936725a(20140723)(优先权cn2014112912720140401)描述了晶型c和其制备方法。晶型c特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：3.4，6.5，12.7，15.8，19.8，24.3，24.8和29.1。suzhoujinranpharmaceuticaltechnologycoltd公司的专利申请cn103936726a(优先权cn2014115571220140418)描述和请求保护晶型iii和iv和它们的制备方法。晶型iii-与辛醇的复合物特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：6.61，3.92和19.68和晶型iv-通过用正庚烷冲洗晶型iii、过滤和在减压下干燥而制备的无水合物，其特征在于xrpd2θcukα衍射峰为：17.40，15.35和14.91。chongqingpharmresinstco公司的专利申请cn104119323(a)描述和请求保护一种无定形和其制备的方法。该无定形特征在于dsc(差示扫描量热仪)吸热峰在53-63℃范围内的温度并且在红外光谱中的特征吸收峰在约832cm-1和809cm-1的波长处。famingzhuanlishenqing公司的专利申请cn104230907a描述和请求保护一种晶型和其用途。cadila公司的专利申请wo2014195966(a2)描述和请求保护一种稳定的无定形和其制备的方法以及该api的固体溶液和其制备的方法。提到了用于制备固体溶液的具体聚合物(hpmc-as，hpmc，甲基丙烯酸的共聚物，pvp)。zentiva公司的另一专利申请czpv2014-634描述和请求保护卡格列净和环糊精的复合物以及它们的制备方法。从化学和多晶型稳定性角度，这些复合物可有利地用于稳定无定形卡格列净。β-环糊精、改性的β-环糊精和γ-环糊精主要用于卡格列净的复合。技术实现要素：本发明的目的是活性药物成分(api)卡格列净的新稳定晶型，称为x-c，其特征在于用cukα辐射测量的x-射线粉末图中的这些特征衍射：3.3；10.1；18.0和20,8±0.2°2-θ。该晶型也显示了更多的特征性衍射：4.0；6.7；11.4；16.2；17.3；19.5和20.2±0.2°2-θ。从制备高纯度卡格列净角度，该晶型尤其有利的，并且展示用于生产药物制剂的良好的化学稳定性以及适当的溶解度。本发明的另一目的是直接从使用相应的四乙酰基衍生物的zemplén反应(zemplén，g.；kuntz，a.chem.ber.1924，57b，1357)制备的粗卡格列净制备溶液制备该晶型的方法。也请求保护通过从纯形式的醚溶剂或添加醇和/或饱和的烃重结晶卡格列净来制备晶型x-c。具体实施方式根据本发明的多晶型x-c特征在于表1中呈现的xrpd图。表1：卡格列净的晶型x-c的xrpd-特征衍射峰位置[°2th.]晶面间距离[a]＝0.1nm相对强度[％]2.5634.49423.83.3326.508100.04.0321.92678.16.7013.18320.010.068.78325.211.387.77122.412.447.1078.513.496.5598.014.805.9813.615.785.61221.616.185.47430.716.875.25216.417.325.11632.718.044.91537.418.484.79826.319.514.54630.720.174.39937.520.844.25944.521.534.1249.522.064.02612.623.133.8439.924.143.68410.924.893.5746.625.893.4398.527.183.2786.327.833.2046.228.903.0873.0本发明的另一目的是多晶型x-c的制备方法，其中结晶或无定形卡格列净溶于选自环戊基甲醚、叔丁基甲醚的适当的醚溶剂或2-甲基四氢呋喃，也可能添加c1-c5饱和脂肪族直链或支链醇并且将获得的溶液冷却和/或在热状态下，添加选自庚烷、环己烷、己烷的抗溶剂，并且然后将溶液冷却以及分离结晶产物。有利地在例如干燥氮的惰性气氛下进行溶解和蒸馏。为了减少产物的热负荷，也应优选地在减压下进行蒸馏操作。在根据本发明的优选实施方式中，在回流条件下，将卡格列净溶于环戊基甲醚，并且通过共沸蒸馏去除其中包含的水，以及接着通过添加正庚烷使溶液稀释，并且然后在添加或不添加晶型x-c的种晶的情况下冷却至实验室温度。然后，使用熟知的技术分离结晶产物。在根据本发明另一优选的实施方式中，在添加或不添加叔丁醇的情况下，在回流条件下，将卡格列净溶于叔丁基甲醚，并且通过共沸蒸馏去除其中包含的水，以及接着在添加或不添加晶型x-c的种晶的情况下，将溶液冷却至实验室温度。使用熟知的技术分离结晶产物。本发明的另一目的是从粗卡格列净溶液制备多晶型x-c方法，所述粗卡格列净溶液通过在zemplén条件下，将式ii的四乙酰基衍生物脱乙酰化而获得(zemplén，g.；kuntz，a.chem.ber.1924，57b，1357)，该方法由下述组成：调整ph，通过蒸馏用不与水混溶的醚(来自环戊基甲醚、叔丁基甲醚或2-甲基四氢呋喃的组)替换溶剂，用水冲洗并且共沸干燥。如此制备的溶液，可能添加适当的抗溶剂(来自正庚烷、正己烷或环己烷基)或助溶剂(来自直链或支链c1-c5醇类组(例如叔丁醇))，接着在添加或不添加晶型x-c的种晶的情况下冷却，见图表1。然后分离分开的晶体并且使用标准程序干燥。图表1：图1：卡格列净的晶型x-c的x-射线粉末图。分析方法的列表xrpd的测量参数：使用x′pertprompdpanalytical衍射仪测量衍射图，使用辐射cukα激发电压：45kv，阳极电流：40ma，测量范围：2-40°2θ，增量：0.01°2θ。为了测量，使用平坦粉末样品，其放置在si板上。对于设置主要的光学装置，使用样品的照射面积为10mm的可编程发散斜缝、0.02弧度soller狭缝和1/4抗漫射狭缝。对于设置第二光学装置，使用具有探测狭槽的最大开孔的x′celerator检测器、0.02弧度soller狭缝和5.0mm抗漫射狭缝。化学纯度的hplc测定：柱ascentisexpressc18，探测215.0nm：实施例实施例1：在氮气氛下，将结晶卡格列净半水合物(5.53g，hplc99.60％)的环戊基甲醚(cpme，100ml)悬液加热至沸腾，机械搅拌，并且通过蒸馏在大气压下浓缩获得的溶液-通过蒸馏去除12ml的cpme-h2o共沸混合物。然后，将溶液冷却至85℃并且接着搅拌下缓慢添加庚烷(30ml)，并且接着将获得的溶液在约3小时内缓慢冷却至实验室温度；在40℃的温度时，添加多晶型x-c的种子(在相同的溶剂系统中提前制备)。将获得的晶体的浓悬液搅拌1小时，然后过滤出晶体，用庚烷(2x25ml)冲洗，在玻璃熔块上吸气预干燥(0.5h)，并且然后在真空干燥器中干燥(90℃/18kpa/20h)。获得了量为4.57g的多晶型x-c的淡黄色晶体(产率83％，hplc99.70％，残留的溶剂：cpme0.17％，庚烷0.043％)，熔点为94.5-98.3℃。实施例2：在氮气氛下，搅拌的同时将卡格列净半水合物(1.0g，hplc99.60％)的叔丁基甲醚(mtbe，45ml)悬液加热至沸腾，并且通过蒸馏去除17ml的mtbe-h2o共沸混合物，接着在回流条件下添加叔丁醇(3ml)，以及在搅拌的同时将获得的溶液缓慢冷却至实验室温度，并且进一步搅拌两天。接着，将获得的晶体过滤以及暴露于吸气1h，然后将它们在真空干燥器(50℃/18kpa)中干燥。获得了量为0.61g的白色晶体物质-多晶型x-c(61％产率，hplc99.86％，残留的溶剂：2.63％的mtbe，1.20％的叔丁醇)。实施例3：将四乙酸盐ii(5g，hplc99.52％)悬浮在100ml的meoh中并且在氮气氛下，将悬液在冰浴中搅拌冷却至3℃。然后，滴加meona的meoh溶液(25％wt.，2.3ml，1.0当量)。将搅拌的反应混合物进一步冷却0.5h并且然后使其加热至实验室温度(下文rt，23℃)。在rt下搅拌3.5小时，输入物质消失了(hplc分析)并且获得了溶液。将50ml的10％柠檬酸添加至反应混合物并且将反应混合物在旋转真空蒸发器(rve，40℃/20mbar)上浓缩。meoh蒸发之后，将cpme(70ml)添加至浓缩物并且将混合物用70ml的水冲洗两次，并且将有机相用mgso4干燥和过滤。在氮气氛搅拌下，将溶液加热至80℃并且向其缓慢滴加庚烷(30ml)，以及使溶液缓慢冷却至rt过夜。17小时之后，将分离的晶体吸气并且用25ml的庚烷冲洗，以及在真空干燥器(50℃/20kpa)中干燥24小时。获得了2.57g的卡格列净i的白色晶体多晶型x-c(产率70％，hplc99.4％，24干燥之后残留的溶剂：0.31％的庚烷，0.82％的cpme)。将晶体进一步干燥另外一天(hplc99.5％，残留的溶剂：0.27％的庚烷，0.73％的cpme)。实施例4：在n2下，将200ml的meoh和10g的四乙酸盐ii置入容量1l的反应器中，并且将搅拌的悬液冷却至0℃。然后，滴加4.6ml的meona的meoh溶液(25％wt.溶液)，并且将反应混合物在0℃温度下搅拌0.5小时。然后，将反应混合物在0.5小时内缓慢加热至rt。在rt下搅拌2小时之后，输入物质消失(hplc分析)并且获得了溶液。将150ml的10％柠檬酸和150ml的cpme添加至反应混合物。接着，将反应混合物加热至70℃，并且通过蒸馏去除250ml的溶剂。将100ml的水和100ml的cpme添加至残渣，并且将混合物搅拌10分钟。接着，将水相分开，并且在搅拌下，将有机cpme相用100ml的水冲洗20分钟。然后，为了更好的分离相，将混合物加热至40℃。分开水相，并且将另外100ml的cpme添加至有机相。之后，将有机相通过在减压下共沸蒸馏干燥(45℃混合物温度/20kpa)。通过蒸馏去除了约100ml的溶剂。然后，用30ml的cpme稀释溶液并且加热至80℃，以及滴加64ml的庚烷，直到实现轻微浑浊。通过添加1ml的cpme使浑浊透明，并且添加晶型x-c的数个种晶，以及将溶液在0.5小时内冷却至rt，并且搅拌16小时，以及滤出分开的晶体并且用庚烷(2x30ml)冲洗和在真空干燥器(50℃/20kpa)中干燥24小时。获得了量为6.15g的卡格列净i的白色晶体多晶型x-c(产率79％，hplc99.7％，残留的溶剂：0.65％的庚烷、1.5％的cpme)。继续干燥(24小时)提供了纯度为99.6％的产品，hplc，残留的溶剂：0.57％的庚烷，1.4％的cpme，熔点98.7-99.8℃。实施例5：将卡格列净(5g，hplc99.60％)溶于40ml的cpme中并且通过在大气压下共沸蒸馏而干燥(通过蒸馏去除约30ml)，以及缓慢冷却至rt并且实验室温度下继续搅拌3天。接着，将晶体的浓悬液用16ml的cpme稀释并且搅拌24小时，然后晶体吸气并且在真空干燥器中干燥(50℃/20kpa，2天)。获得了量为4.50g的卡格列净i的白色结晶体多晶型x-c(产率90％，hplc99.70％，残留的溶剂：0.52％cpme，熔点95.7-97.2℃)。实施例6：将卡格列净(5g，hplc99.60％)溶于50ml的2-methf中并且在氮气氛下通过在大气压下共沸蒸馏而干燥(通过蒸馏去除约20ml)，以及缓慢冷却至rt并且在实验室温度下继续搅拌16小时。在浴中，将溶液加热至80℃并且向其搅拌添加正庚烷(26ml)，直到出现轻微浑浊，其通过添加2-methf(1ml)而去除，并且搅拌下将溶液缓慢冷却至实验室温度。在约35℃的温度时，添加种晶，并且在氮下搅拌混合物3天。接着，用10ml的2-methf和10ml的正庚烷稀释晶体的浓悬液，并且晶体吸气，用正庚烷(30ml)冲洗以及吸气干燥3天。接着，在真空干燥器中继续干燥(80℃/10-15kpa，22小时)。获得了量为4.39g的卡格列净i的白色结晶体多晶型x-c(产率88％，hplc99.70％，残留的溶剂：0.25％的正庚烷，0.05％的2-methf)。当前第1页12