本发明属于医药领域，具体涉及一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺。
背景技术：
硫酸软骨素(CS)是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又称N-乙酰氨基半乳糖)二糖单位组成，通过一个似糖链接区连接到核心蛋白的丝氨酸残基上。CS是一种天然酸性粘多糖，属生物高分子化合物，CS有A、C和D的3种异构体，均是由D-葡萄糖醒酸和N-乙眈-D-氨基半乳糖硫酸醋为单位组成，只是硫酸基位置不同。CS广泛存在于人和一些动物如猪、牛、羊和鱼等软骨组织中，且通过共价键与核心蛋白相结合。CS为白色、无臭、略带咸昧的固体粉末，吸水性强，易溶于水而成粘度大的溶液，难溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其盐对热稳定。
硫酸软骨素主要是治疗风湿和类风湿疾病等骨关节炎类疾病的药物，骨关节炎(OA)是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，临床症状以关节肿痛、骨质增生及活动受限最为常见，硫酸软骨素是目前治疗OA的慢作用药物中改善症状药物的代表药物，该类药物通常可以延缓疾病的进程。此外，硫酸软骨素还具有促进冠状动脉循环、降血脂、抗凝血、抗肿瘤和心血管硬化等活性，对高血脂症、抗凝血、、抗肿瘤以及冠心病、粥样动脉硬化和心肌梗塞等心血管疾病的预防和治疗均有一定疗效。
从动物软骨中提取的硫酸软骨素一般以钠盐的形式存在，又称硫酸软骨素钠(Chondroitin Sulfate Sodium)；硫酸软骨素钠系自动物的喉骨、鼻中骨、气管等软骨组织中提取制得的硫酸化链状粘多糖的钠盐，白色或类白色粉末，分子量在10000-50000Da之间，通常制成片剂、胶囊剂或注射剂，用于治疗高血脂、冠心病、粥样动脉硬化等心血管疾病，以及关节疼痛和关节炎等骨关节疾病。
硫酸软骨素钠原料药的密度在制成剂型时，如片剂或者胶囊剂的制剂工艺中具有决定性的作用，密度过大或者过小都会影响片剂或者胶囊剂等剂型的成型，因此控制硫酸软骨素钠原料药的密度是制剂工艺中的关键部分，目前还没有相关技术解决这方面的问题。
中国专利CN 105399864A公开了一种“高纯度低分子量硫酸软骨素铀的制备工艺”，中国专利CN103214595B公开了一种“硫酸软骨素钠的制备方法”，中国专利CN103601815B公开了一种“碱解-酶解法结合絮凝沉淀法提取硫酸软骨素钠”，上述专利的制备工艺中均无涉及硫酸软骨素钠密度的控制。
鉴于上述，目前，市场上迫切需要的是一种可以克服上述缺陷，满足不同剂型对于硫酸软骨素钠原料药不同密度的需求，以避免密度过大或过小影响剂型的成型，造成企业的生产资源浪费。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种可以控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺；本发明生产工艺中通过调节沉淀用乙醇的加入顺序、浓度和沉淀温度，使硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态发生改变，从而实现了对硫酸软骨素钠原料药的密度控制。采用本发明生产工艺可以根据客户需要生产不同密度的硫酸软骨素钠原料药，制成的硫酸软骨素钠原料药纯度较高，质量较好，可以满足不同剂型的成型要求。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺，包括：
(1)取硫酸软骨素钠样品按照1:10的比例溶于水中，搅拌均匀，制成母液，分成均等体积的A组和B组，每组再均分为2份，分别记为A组的A1和A2，B组的B1和B2，调节上述溶液温度均为20℃；
(2)A组选择乙醇加入母液的沉淀方式，调节A1沉淀后乙醇浓度为68％-82％；
调节A2的沉淀温度为室温38℃-42℃，再调节A2沉淀后乙醇浓度为70％-80％；
(3)B组选择母液加入乙醇的沉淀方式，调节B1沉淀后乙醇浓度为68％-82％；
调节B2的沉淀温度为室温38℃-42℃，再调节B2沉淀后乙醇浓度为70％-80％；
(4)将沉淀后的上述溶液脱水，干燥，粉碎，过筛，得到4份不同密度的硫酸软骨素钠原料药；
(5)检测A组和B组的产品密度：
A1为0.59-0.66g/ml，A2为0.62-0.72g/ml；
B1为0.70-0.90g/ml，B2为0.75-0.96g/ml。
其中，所述步骤(2)中，A1沉淀后乙醇浓度优选68％-72％和78％-82％。
其中，所述步骤(2)中，A1沉淀后乙醇浓度优选68％、70％、72％、78％、80％和82％。
其中，所述步骤(2)中，A2的沉淀温度优选室温38℃、40℃和42℃。
其中，所述步骤(2)中，A2沉淀后乙醇浓度优选70％和80％。
其中，所述步骤(3)中，B1沉淀后乙醇浓度优选68％-72％和78％-82％。
其中，所述步骤(3)中，B1沉淀后乙醇浓度优选68％、70％、72％、78％、80％和82％。
其中，所述步骤(3)中，B2的沉淀温度优选室温38℃、40℃和42℃。
其中，所述步骤(3)中，B2沉淀后乙醇浓度优选70％和80％。
一种如上所述的控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺在生产不同密度的硫酸软骨素钙中的应用。
本发明的原理是：
本发明的生产工艺，通过调节沉淀用乙醇的加入顺序、浓度以及沉淀温度，来改变硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态，从而得到不同密度硫酸软骨素钠原料药，实现控制硫酸软骨素钠原料药密度的目的。
当需要密度较大的硫酸软骨素钠原料药时，采用母液加入乙醇的沉淀方式，得到的产品外观均呈现颗粒状，并可根据不同的密度需要，来设定不同的沉淀温度和醇沉的乙醇浓度，当温度在室温20℃，乙醇浓度为68％-82％时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.7-0.9；当温度在室温38℃-42℃，乙醇浓度为70％-80％时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.75-0.96；沉淀温度越高密度越大。
当需要密度稍小的硫酸软骨素钠原料药时，采用乙醇加入母液的沉淀方式，得到的产品外观均呈现蓬松絮状，并可根据不同的密度需要，来设定不同的沉淀温度和醇沉的乙醇浓度，当温度在室温20℃，乙醇浓度为68％-82％时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.59-0.66；当温度在室温38℃-42℃，乙醇浓度为70％-80％时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.62-0.72；沉淀温度越高密度越大。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺，通过调节沉淀用乙醇的加入顺序、乙醇浓度和沉淀温度，使硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态发生改变，从而实现了对硫酸软骨素钠原料药的密度控制。
采用本发明生产工艺可以根据客户需要生产不同密度的硫酸软骨素钠原料药，制成的硫酸软骨素钠原料药纯度较高，质量较好，可以满足不同剂型的成型要求。
本发明工艺设计合理，步骤简单，操作方便，易于控制，成本低廉，通过生产不同密度的硫酸软骨素钠原料药，提高了制剂成型过程的成品率，减少了企业生产过程中的物料浪费，提高了原料药的利用率，节约了企业的生产成本，增加了企业的经济收益。本发明符合目前大经济环境下促进制造业节能减排、低碳环保、绿色健康的时代要求，有利于该技术的广泛推广应用。本发明适用于工业化大规模生产，可广泛用于硫酸软骨素钠原料药的密度控制。
附图说明
图1示例性地示出了本发明制备方法的流程示意图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明的技术方案包含但不限于下述实施例的内容。
本发明提供了一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺，如图1所示，包括如下步骤：
Ⅰ、取硫酸软骨素钠样品按照1:10的比例溶于水中，搅拌均匀，制成母液，分成均等体积的A组和B组，每组再均分为2份，分别记为A组的A1和A2，B组的B1和B2，调节上述溶液温度均为20℃；
Ⅱ、当需要密度稍小的硫酸软骨素钠原料药时采用A组，A组选择乙醇加入母液的沉淀方式，调节A1沉淀后乙醇浓度为68％-82％；
调节A2的沉淀温度为室温38℃-42℃，再调节A2沉淀后乙醇浓度为70％-80％；将沉淀后的上述溶液经脱水，干燥，粉碎，过筛，
得到的A组成品外观均呈现蓬松絮状，当有不同的密度需要时，可以通过设定不同的沉淀温度和醇沉的乙醇浓度来调整，当选择温度在室温20℃，乙醇浓度为68％-82％的A1时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.59-0.66；当选择温度在室温38℃-42℃，乙醇浓度为70％-80％的A2时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.62-0.72；沉淀温度越高密度越大；
Ⅲ、当需要密度较大的硫酸软骨素钠原料药时采用B组，B组选择母液加入乙醇的沉淀方式，调节B1沉淀后乙醇浓度为68％-82％；
调节B2的沉淀温度为室温38℃-42℃，再调节B2沉淀后乙醇浓度为70％-80％；将沉淀后的上述溶液经脱水，干燥，粉碎，过筛，
得到的B组成品外观均呈现颗粒状，当有不同的密度需要时，可以通过设定不同的沉淀温度和醇沉的乙醇浓度来调整，当选择温度在室温20℃，乙醇浓度为68％-82％的B1时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.7-0.9；当选择温度在室温38℃-42℃，乙醇浓度为70％-80％的B2时，硫酸软骨素钠原料药的密度为0.75-0.96；沉淀温度越高密度越大，乙醇的沉淀浓度越低密度越大。
优选地，所述步骤Ⅱ中，A1沉淀后乙醇浓度优选68％-72％和78％-82％。
更加优选地，所述步骤Ⅱ中，A1沉淀后乙醇浓度优选68％、70％、72％、78％、80％和82％。
更加优选地，所述步骤Ⅱ中，A2的沉淀温度优选室温38℃、40℃和42℃。
更加优选地，所述步骤Ⅱ中，A2沉淀后乙醇浓度优选70％和80％。
更加优选地，所述步骤Ⅲ中，B1沉淀后乙醇浓度优选68％-72％和78％-82％。
更加优选地，所述步骤Ⅲ中，B1沉淀后乙醇浓度优选68％、70％、72％、78％、80％和82％。
更加优选地，所述步骤Ⅲ中，B2的沉淀温度优选室温38℃、40℃和42℃。
更加优选地，所述步骤Ⅲ中，B2沉淀后乙醇浓度优选70％和80％。
更加优选地，所述步骤Ⅰ中，硫酸软骨素钠样品的取量在4kg以上。
一种如上所述的控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺在生产不同密度的硫酸软骨素钙中的应用。
实施例1
一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺，包括：
T1、取硫酸软骨素钠样品12kg按照1:10的比例溶于水中，搅拌均匀，制成母液，记为A组，按体积均分成12份，分别记为A11，A12，A13，A21，A22，A23，A31，A32，A33，A41，A42，A43，调节各溶液均为20℃；
T2、上述各溶液选择乙醇加入母液的沉淀方式，调节A11的沉淀后乙醇浓度为68％，A12的沉淀后乙醇浓度为70％，A13的沉淀后乙醇浓度为72％，A21的沉淀后乙醇浓度为78％，A22的沉淀后乙醇浓度为80％，A23的沉淀后乙醇浓度为82％，A31的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到室温高38℃，A32的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到40℃，A33的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到42℃，A41的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到38℃，A42的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到40℃，A43的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到42℃；
T3、将沉淀后的各溶液经脱水，干燥，粉碎过筛后检测其密度；
T4、上述产品均呈蓬松絮状，经检测：上述产品的密度如表1所示：
表1、A组产品密度测定结果表
T5、通过上述密度检测可以得出结论，采取乙醇加入母液的沉淀方式得到的产品密度相对较小，沉淀乙醇的浓度越低密度越大，沉淀温度越高密度越大，因此可以通过调节沉淀的乙醇加入顺序、浓度和沉淀温度来改变硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态，从而实现了对硫酸软骨素钠原料药的密度控制。
实施例2
一种控制硫酸软骨素钠密度的生产工艺，包括：
S1、取硫酸软骨素钠样品60kg按照1:10的比例溶于水中，搅拌均匀，制成母液，记为B组，按体积均分成12份，分别记为B11，B12，B13，B21，B22，B23，B31，B32，B33，B41，B42，B43，调节各溶液均为20℃；
S2、上述各溶液选择母液加入乙醇的沉淀方式，调节B11的沉淀后乙醇浓度为68％，B12的沉淀后乙醇浓度为70％，B13的沉淀后乙醇浓度为72％，B21的沉淀后乙醇浓度为78％，B22的沉淀后乙醇浓度为80％，B23的沉淀后乙醇浓度为82％，B31的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到38℃，B32的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到40℃，B33的沉淀后乙醇浓度为70％，沉淀温度调整到42℃，B41的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到38℃，B42的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到40℃，B43的沉淀后乙醇浓度为80％，沉淀温度调整到42℃；
S3、将沉淀后的各溶液经脱水，干燥，粉碎过筛后检测其密度；
S4、上述产品均呈颗粒状，经检测：上述产品的密度如表2所示：
表2、B组产品密度测定结果表
S5、通过上述密度检测可以得出结论，采取母液加入乙醇的沉淀方式得到的产品的密度较大，沉淀乙醇的度数越低密度越大，沉淀温度越高密度越大，因此可以通过调节沉淀的乙醇加入顺序、浓度和沉淀温度来改变硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态，从而实现了对硫酸软骨素钠原料药的密度控制。
实施例3
某客户分别需要100kg密度为0.60±0.05g/ml和0.80±0.05g/ml的硫酸软骨素钠原料药用于制备胶囊和片剂，根据该客户要求生产硫酸软骨素钠的工艺如下：
1.将硫酸软骨素钠样品250kg溶于2500L水中，搅拌均匀；
2.用泵转移1250L母液至预先盛有乙醇的沉淀罐A中，调节乙醇浓度为80％，沉淀温度为20℃；
3.将剩余的1250L母液转移至另一沉淀罐B中，加入乙醇并调节乙醇浓度为75％，沉淀温度为20℃。
4.将A、B两沉淀罐中物料经抽滤，脱水，干燥得硫酸软骨素钠原料药；其中A产品重量121kg，B产品重量119kg；
5.检测A、B两沉淀罐的产品密度，经检测，A罐的产品密度0.62g/ml，B罐的产品密度0.78g/ml，均满足了该客户对于原料药的密度要求。
实施例4
某客户分别需要150kg密度为0.70±0.05g/ml和0.90±0.05g/ml的硫酸软骨素钠原料药用于制备胶囊和片剂，根据该客户要求生产硫酸软骨素钠的工艺如下：
1.将硫酸软骨素钠样品350kg溶于3500L水中，搅拌均匀；
2.用泵转移1750L母液至预先盛有乙醇的沉淀罐A中，调节乙醇浓度为70％，沉淀温度为40℃；
3.将剩余的1750L母液转移至另一沉淀罐B中，加入乙醇并调节乙醇浓度为72％，沉淀温度为40℃。
4.将A、B两沉淀罐中物料经抽滤，脱水，干燥得硫酸软骨素钠原料药；其中A产品重量169kg，B产品重量161kg；
5.检测A、B两沉淀罐的产品密度，经检测，A罐的产品密度0.70g/ml，B罐的产品密度0.89g/ml，均满足了该客户对于原料药的密度要求。
本发明上述实施例通过调节沉淀用乙醇的加入顺序、浓度以及沉淀温度，来改变硫酸软骨素钠原料药精制沉淀时的结晶状态，从而得到不同密度硫酸软骨素钠原料药，实现控制硫酸软骨素钠原料药密度的目的。采用本发明生产工艺可以根据客户需要生产不同密度的硫酸软骨素钠原料药，制成的硫酸软骨素钠原料药纯度较高，质量较好，可以满足不同剂型的成型要求。本发明生产工艺设计合理，步骤简单，操作方便，易于控制原料药的密度，成本低廉，通过不同密度的控制，减少了企业生产过程中的物料浪费，提高了产品制剂生产中的成品率，降低了企业的生产成本，提高了企业的经济效益；可适用于工业化大规模生产。
对于本领域的普通技术人员而言，具体实施例只是对本发明进行了示例性描述，本发明具体实现方式不受上述方式的限制。本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。