本发明属于医药领域，特别是涉及一种奥格列汀中间体制备方法。
背景技术：
奥格列汀由默沙东研发，于2015年9月28日获日本医药器械综合机构(PMDA)批准上市，奥格列汀为超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制。奥格列汀为每周给药一次的DPP-4抑制剂口服降糖药，改善了用药依从性。
其结构如下：
吡咯并吡唑环结构作为奥格列汀重要的结构单元，如何简便、安全、高效的合成至关重要，目前公布的主流路线如下：
此路线用到高温、高沸点溶剂，并且在合成吡唑环时，产生的低沸点副产物容易着火，存在安全隐患。路线总收率不到30％，收率较低。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种奥格列汀中间体制备方法，用于解决现有技术中存在的诸多问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种奥格列汀中间体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)的制备方法，反应路线如下：
包括如下步骤：
步骤(1)：将1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮和碱溶解于溶剂中，加入氯甲酸乙酯，0℃至25℃下反应6-12小时，反应完成后调节pH为6.7-7.4，萃取，干燥，浓缩得到中间体1；
步骤(2)：中间体1与水合肼在20-78℃下反应得到中间体2；
步骤(3)：中间体2溶解在溶剂中，20-78℃下反应得到中间体3；
步骤(4)：中间体3溶解在溶剂中，分批加入还原剂，20-78℃反应得到中间体4；
步骤(5)：中间体4溶解在溶剂中，加入脱水剂，20-110℃反应得到吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)，打浆提纯。
优选地，步骤(1)所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠中的一种，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。
优选地，步骤(1)所用碱为氢化钠，溶剂为DMF；反应温度为0-5℃。
优选地，步骤(2)和步骤(3)所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
优选地，步骤(2)和步骤(3)所用溶剂为乙醇；步骤(2)反应温度为20-25℃；步骤(3)反应温度为78℃。
优选地，步骤(4)所用还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化锂中的一种；反应温度为20至65℃；所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
优选地，步骤(4)所用还原剂为硼氢化钠，溶剂为甲醇。反应温度为20-30℃。
优选地，步骤(5)所用脱水剂选自对甲苯磺酸、浓硫酸、60％硫酸中的一种；所用溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种。
优选地，步骤(5)所用溶剂为甲苯，脱水剂为对甲苯磺酸，反应温度为110℃。
如上所述，本发明的奥格列汀中间体制备方法，具有以下有益效果：
本发明提供一种奥格列汀中间体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯的高效简便制备方法，路线尽管有5步，但有两步可以一锅法完成，总收率接近50％。本发明所述制备方法操作简便，收率较高，产生三废较少，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
中间体1的制备：
1000ml四口瓶中加入Boc-吡咯烷酮120g，DMF600ml，搅拌降温至0-5℃，加入氢化钠26g，搅拌下缓慢滴加70.5g氯甲酸乙酯,40min滴加完成。0-5℃反应2h,TLC检测反应完成后，缓慢加入3L冰水中，用稀盐酸调节pH＝7后乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体1。收率85％。
中间体3的制备：
1000ml四口瓶中加入上述得到的中间体1，乙醇500ml，20-25℃搅拌下加入水合肼45ml。20-25℃搅拌3h，TLC检测反应完成后，升温至回流温度78℃继续反应4h，反应完成后，反应液浓缩，加入石油醚500ml搅拌析晶。得到中间体3固体。收率88％。
MS(ESI):226.1185(M+H)+
1HNMR(600MHz，CHCl3)δ(ppm):1.42(s,9H)，3.75-3.85(m,2H)，3.37-3.55(m,2H)，3.21(q,1H)，12.34(s,1H)
中间体4的制备：
1000ml四口瓶中加入126g中间体3，甲醇500ml，20-30℃加入硼氢化钠25g后继续反应4h，TLC检测反应完成后，加入氯化铵的饱和溶液继续搅拌1小时，浓缩甲醇后，二氯甲烷萃取，浓缩得到油状物中间体4。用甲醇：水＝1:5重结晶得到中间体4精品108g，收率85％。
MS(ESI):228.1345(M+H)+
式1的制备：
500ml四口瓶中加入100g中间体4，500ml甲苯，对甲苯磺酸10g，110℃反应3h，TLC检测反应完成后，浓缩，加入石油醚500ml，0-5℃打浆2h得到黄色固体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)，收率78％，纯度99％。
MS(ESI):209.1166(M+H)+
1HNMR(600MHz，CHCl3)δ(ppm):1.43(s,9H)，4.82(s,2H)，4.22(s,2H)，7.49(s,1H)，12.51(s,1H)。
实施例2
中间体1的制备：
1000ml四口瓶中加入Boc-吡咯烷酮120g，乙腈600ml，搅拌降温至0-5℃，加入氢氧化钠30g，搅拌下缓慢滴加70.5g氯甲酸乙酯，40min滴加完成。15℃反应2h，TLC检测反应完成后，缓慢加入3L冰水中，用稀盐酸调节pH＝7.4后乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体1。收率78％。
中间体3的制备：
1000ml四口瓶中加入上述得到的中间体1，甲醇500ml，22℃搅拌下加入水合肼45ml。22℃搅拌3h，TLC检测反应完成后，升温至60℃继续反应6h，反应完成后，反应液浓缩，加入石油醚500ml搅拌析晶。得到中间体3固体。收率84％。
中间体4的制备：
1000ml四口瓶中加入126g中间体3，乙醇500ml，65℃加入三乙酰氧基硼氢化钠44g后继续反应6h，TLC检测反应完成后，加入氯化铵的饱和溶液继续搅拌1小时，浓缩乙醇后，二氯甲烷萃取，浓缩得到油状物中间体4。用甲醇：水＝1:5重结晶得到中间体4精品108g，收率83％。
式1的制备：
500ml四口瓶中加入100g中间体4，500ml二甲苯，浓硫酸8g，20℃反应10h，TLC检测反应完成后，浓缩，加入石油醚500ml，0-5℃打浆2h得到黄色固体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)，收率74％，纯度99.1％。
实施例3
中间体1的制备：
1000ml四口瓶中加入Boc-吡咯烷酮120g，四氢呋喃600ml，搅拌降温至20℃，加入碳酸钾52g，搅拌下缓慢滴加70.5g氯甲酸乙酯，40min滴加完成。℃反应2h，TLC检测反应完成后，缓慢加入3L冰水中，用稀盐酸调节pH＝6.7后乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到中间体1。收率82％。
中间体3的制备：
1000ml四口瓶中加入上述得到的中间体1，乙腈500ml，24℃搅拌下加入水合肼45ml。24℃搅拌3h，TLC检测反应完成后，升温至回流温度78℃继续反应4h，反应完成后，反应液浓缩，加入石油醚500ml搅拌析晶。得到中间体3固体。收率83％。
中间体4的制备：
1000ml四口瓶中加入126g中间体3，甲醇500ml，20-30℃加入硼氢化锂18g后继续反应8h，TLC检测反应完成后，加入氯化铵的饱和溶液继续搅拌1小时，浓缩甲醇后，二氯甲烷萃取，浓缩得到油状物中间体4。用甲醇：水＝1:5重结晶得到中间体4精品108g，收率83％。
式1的制备：
500ml四口瓶中加入100g中间体4，500ml乙醇，60％硫酸11g，100℃反应4h，TLC检测反应完成后，浓缩，加入石油醚500ml，0-5℃打浆2h得到黄色固体吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸叔丁酯(式1)，收率76％，纯度99.3％。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。