新的西他列汀盐、其制备方法及其药物组合物与流程

优先权

本申请要求2011年10月14日提交的印度临时申请No.3528/CHE/2011的权益，其各自内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及西他列汀的可药用酸加成盐、特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐，其制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术：

西他列汀，(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6，8--二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，具有以下化学结构：

西他列汀是口服活性的二肽基肽酶-4(DPP-IV)酶抑制剂，其通过减慢肠降血糖素激素的失活来在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。西他列汀可作为单一疗法、作为饮食和运动的辅助物或者与二甲双胍或PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮)组合来使用。在美国，目前以商标JANUVIA^TM销售磷酸盐形式的西他列汀，认为其一水合物形式JANUVIA^TM在患有II型糖尿病的患者中改善血糖控制。

美国专利No.6,699,871(“′871专利”)公开了一类β-氨基-四氢三唑并[4，3-a]吡嗪(例如西他列汀及其盐酸盐形式)，为DPP-IV酶的有效抑制剂。该化合物的另一些可药用盐一般涵盖在′871专利的范围内。该专利还公开了用于制备西他列汀和相关化合物的方法。

美国专利No.7,326,708公开了西他列汀的磷酸二氢盐及其结晶水合物、特别是结晶一水合物及其制备方法。在专利出版物No.WO 2005/020920和WO 2005/030127中公开了无水西他列汀磷酸二氢盐的结晶多晶型物，例如I型、II型、III型和IV型。在专利出版物No.WO 2006/033848中公开了无定形西他列汀磷酸二氢盐。

专利出版物No.WO 2005/072530公开了西他列汀的结晶酸加成盐及其水合物，其中酸加成盐选自盐酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸(10-caphor sulfonic acid)。

专利出版物No.WO 2007/035198公开了西他列汀十二烷基硫酸盐的结晶无水型及其制备方法。

专利出版物No.WO 2009/085990公开了西他列汀盐(例如硫酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、草酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、二对甲苯基-L-酒石酸和乳酸)的结晶形式及其制备方法。

专利出版物No.WO 2010/000469公开了西他列汀一元、二元和三元酸加成盐的结晶形式(例如盐酸(I型和II型)、硫酸(I型和II型)、甲磺酸(I型和II型)、富马酸(I型和II型)、丙二酸、苹果酸、琥珀酸(I型、II型和III型)、乳酸、乙醇酸、马来酸(I型和II型)、柠檬酸(结晶形式和无定形形式)、天门冬氨酸和扁桃酸)以及其制备方法。

专利出版物No.WO 2010/012781(“′781出版物”)公开了西他列汀的盐，例如乙烷二磺酸、粘酸、硫氰酸和戊二酸。′781出版物还公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如粘酸(I型)、L-苹果酸(I型)、D-葡糖酸(I型)、琥珀酸(I型)、氢溴酸(I型)、硫氰酸(I型)、草酸(I型)、L-天门冬氨酸(I型)、乙烷二磺酸(I型)、焦谷氨酸(I型)、戊二酸(I型)和乙酸(I型)。

专利出版物No.WO 2010/092090公开了西他列汀的酸加成盐以及其制备方法，其中酸加成盐选自D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙烷磺酸、草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式肉桂酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸。

专利出版物No.WO 2010/117738公开了西他列汀酸加成盐的结晶形式，例如西他列汀硫酸盐(S1型、S2型、S3型、S5型、S6型、S7型和S8型)、西他列汀乙酸盐(E1型)、西他列汀二苯甲酰-D-酒石酸盐(D1型和D2型)、西他列汀富马酸盐(F1型和F2型)、西他列汀苹果酸盐(M1型和M2型)、西他列汀草酸盐(O1型和O2型)、西他列汀奎尼酸盐(Q1型)、西他列汀琥珀酸盐(U1型)、西他列汀扁桃酸盐(N1型、N2型、N3型、N4型和无定形形式)、西他列汀乳酸盐(L1型、L2型、L3型和L4型)、西他列汀马来酸盐(A1型)、西他列汀S-扁桃酸盐(N3型)、西他列汀L-苹果酸盐(I1型)、西他列汀R-(-)-扁桃酸盐(N5型和N6型)、西他列汀乳清酸盐(无定形形式)。

专利出版物No.CN101863891(“′891出版物”)公开了西他列汀的无机盐，例如西他列汀的硫酸氢钠盐、硫酸氢钾盐、硫酸氢铯盐和硫酸氢铵盐；西他列汀的磷酸二氢钠盐、磷酸二氢钾盐、磷酸二氢铯盐和磷酸二氢铵盐。′891出版物还公开了西他列汀的复合盐，例如西他列汀硫酸盐或磷酸盐与氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇、葡萄糖胺、精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸的复合物。

专利出版物No.WO 2011/018494公开了西他列汀的富马酸盐及其制备方法，其中西他列汀与富马酸的比率为1∶0.6至1∶1.3。

同一药用活性部分的不同盐形式在其物理特性(如熔点、溶解度等)上不同。这些特性可明显地影响药用特性，例如溶出速率和生物利用度。另外，多晶现象(不同晶体形式的存在)是一些分子和分子复合物的特性。单一分子可产生多种具有不同晶体结构和物理特性的多晶型物，这些物理特性如熔点、热行为(例如通过热重量分析(“TGA”)或差示扫描量热计(“DSC”)测量的)、x射线衍射图(XRPD)、红外线吸收指纹和固态NMR光谱。这些技术中的一种或更多种可用于区分化合物的不同多晶型。

开发新的药用产品之多晶型和溶剂化物可提供具有期望加工特性(如容易操作、容易加工、贮存稳定性和容易纯化)的材料，或者作为促进转变成其他多晶型的期望中间晶体形式。新的可药用化合物之多晶型和溶剂化物或其盐还可提供改进药用产品表现特征的机会。其通过例如提供具有不同特性(例如，更好的加工或操作特征、改进的溶出谱或改进的货架期)的产品扩大了材料库，使得制剂科学家可用于制剂最佳化。

鉴于前述，期望提供新的西他列汀盐形式。另外，期望具有用于产生这些西他列汀盐形式的可靠方法。此外，多种西他列汀盐形式可用于制备改进的药物组合物。

技术实现要素：

现已发现了新的西他列汀酸加成盐形式；特别是可获得西他列汀的抗氧化酸加成盐，其与这种化合物的目前已知形式相比具有改进的特性。在一个方面中，所述改进的特性选自：提高的溶解度、提高的溶出、提高的生物利用度、提高的剂量响应、降低的吸湿性、降低的多样性、更期望的形态学或本文中描述的另一些特性。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了西他列汀的可药用酸加成盐，特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐，或者其水合物或溶剂化物。

根据第二个实施方案，本发明提供了西他列汀的酸加成盐，其中所述酸为抗氧化酸并且选自肉桂酸及其衍生物，例如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、绿原酸等；苯甲酸及其衍生物，例如对羟基苯甲酸、香草酸、丁香酸、原儿荼酸、4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸等；和奎尼酸。

根据第三个实施方案，本发明还提供了酸加成盐，特别是以盐之多晶型物、共晶或共晶之多晶型物的形式存在的西他列汀的抗氧化酸加成盐。

根据第四个实施方案，本发明提供了用于制备西他列汀酸加成盐的方法，包括：a)提供包含西他列汀碱和抗氧化酸的混合物，以及b)分离所述西他列汀酸加成盐；其中所述抗氧化酸选自肉桂酸及其衍生物，例如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、绿原酸等；苯甲酸及其衍生物，例如对羟基苯甲酸、香草酸、丁香酸、原儿荼酸、4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸等；和奎尼酸。

根据第五个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含通过本发明的方法制备的西他列汀酸加成盐形式。

附图说明

并入本说明书中并且构成其一部分的附图举例说明了本发明的数个实施方案，并且与说明书一起用来解释本发明的原理。

图1是西他列汀咖啡酸盐I型的特征性粉末x射线衍射(XRD)图。

图2是西他列汀咖啡酸盐II型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图3是西他列汀咖啡酸盐III型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图4是西他列汀咖啡酸盐IV型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图5是西他列汀咖啡酸盐V型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图6是西他列汀咖啡酸盐VI型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图7是西他列汀咖啡酸盐无定形形式的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图8是西他列汀阿魏酸盐I型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图9是西他列汀阿魏酸盐II型的特征性粉末x射线衍射(XRD)图。

图10是西他列汀阿魏酸盐III型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图11是西他列汀阿魏酸盐IV型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图12是西他列汀阿魏酸盐V型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图13是西他列汀阿魏酸盐无定形形式的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图14是西他列汀香豆酸盐I型的特征性粉末x射线衍射(XRD)图。

图15是西他列汀香豆酸盐II型的特征性粉末x射线衍射(XRD)图。

图16是西他列汀香豆酸盐III型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图17是西他列汀香豆酸盐IV型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图18是西他列汀香豆酸盐V型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图19是西他列汀香豆酸盐VI型的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

图20是西他列汀香豆酸盐无定形形式的特征性粉末X射线衍射(XRD)图。

具体实施方式

本发明通过提供新的西他列汀酸加成盐形式或者其水合物或溶剂化物；特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐或者其水合物或溶剂化物以及其制备方法来满足本领域的需要。

本发明人鉴定了新的西他列汀酸加成盐形式，特别是抗氧化酸加成盐。这些盐形式可以是溶剂化物、水合物、盐之多晶型物、共晶或共晶之多晶型物的形式。

出乎意料地发现，当使得西他列汀和选定的抗氧化酸组分能够形成盐形式时，与游离形式(包括游离碱、水合物、溶剂化物等)的西他列汀相比，所得盐形式特别关于以下方面可产生西他列汀的改进的特性：溶解度、溶出、生物利用度、稳定性、峰值浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、加工性、更长的持久治疗血浆浓度、吸湿性、形式多样性(包括多晶现象和晶体习性)的降低、形态或晶体特性的改变等。例如，西他列汀的盐形式是特别有利的，其中原始西他列汀在水中是不溶的或微溶的。赋予西他列汀的盐形式特性也是有用的，因为可改进西他列汀的生物利用度并且可改进西他列汀的血浆浓度和/或血清浓度。

用于本发明的抗氧化酸不仅旨在形成西他列汀的可药用盐形式，而且其本身可有利地用于治疗用途，例如，抗氧化酸可通过抵抗由自由基造成的损害来稳定身体的代谢。与具有之前提及的文献中描述的非抗氧化酸的西他列汀盐形式相比，关于西他列汀的治疗活性，西他列汀的抗氧化酸盐更有效。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了西他列汀的可药用酸加成盐或者其水合物或溶剂化物，特别是西他列汀的抗氧化酸加成盐或者其水合物或溶剂化物。

根据本发明，西他列汀与抗氧化酸化合物的比率可以是化学计量的或非化学计量的。例如，西他列汀∶抗氧化酸的1∶1、1.5∶1、1∶1.5、2∶1和1∶2比率是可接受的。

在另一个实施方案中，抗氧化酸化合物选自本领域中已知的至少一种抗氧化酸化合物。例如，抗氧化酸包括，但不限于肉桂酸及其衍生物，例如对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、绿原酸等；苯甲酸及其衍生物，例如对羟基苯甲酸、香草酸、丁香酸、原儿荼酸、4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸等；和奎尼酸。

在一个实施方案中，本发明提供了西他列汀咖啡酸盐或者其水合物或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶形式的西他列汀咖啡酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙醇合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙醇合物(I型)，其特征在于基本根据图1的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐异丙基醚溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐异丙基醚溶剂化物(II型)，其特征在于基本根据图2的x射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐丙酮溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐丙酮溶剂化物(III型)，其特征在于基本根据图3的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐四氢呋喃(THF)溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐THF溶剂化物(IV型)，其特征在于基本根据图4的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙腈溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙腈溶剂化物(V型)，其特征在于基本根据图5的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙酸乙酯溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀咖啡酸盐乙酸乙酯溶剂化物(VI型)，其特征在于基本根据图6的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀咖啡酸盐。

在又一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图7的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了西他列汀阿魏酸盐或者其水合物或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶形式的西他列汀阿魏酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐乙腈溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐乙腈溶剂化物(I型)，其特征在于基本根据图8的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐(II型)，其特征在于基本根据图9的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐(III型)，其特征在于基本根据图10的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐异丙基醚溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐异丙基醚溶剂化物(IV型)，其特征在于基本根据图11的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀阿魏酸盐(V型)，其特征在于基本根据图12的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀阿魏酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图13的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了西他列汀香豆酸盐或者其水合物或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶形式的西他列汀香豆酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐乙腈溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐乙腈溶剂化物(I型)，其特征在于基本根据图14的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐(II型)，其特征在于基本根据图15的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐THF溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐THF溶剂化物(III型)，其特征在于基本根据图16的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐异丙醇溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐异丙醇溶剂化物(IV型)，其特征在于基本根据图17的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐乙醇溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐乙醇溶剂化物(V型)，其特征在于基本根据图18的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了结晶西他列汀香豆酸盐(VI型)，其特征在于基本根据图19的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀香豆酸盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了无定形形式的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图20的X射线衍射(XRD)图。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备西他列汀酸加成盐的方法，包括：a)提供包含西他列汀碱和抗氧化酸的混合物，以及b)分离西他列汀酸加成盐。

在本发明的另一个实施方案中，通过使固态或溶液的肉桂酸、对香豆酸、阿魏酸、芥子酸、咖啡酸、绿原酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、香草酸、丁香酸、原儿荼酸、4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸或奎尼酸与西他列汀游离碱在溶剂中的溶液进行混合来制备西他列汀肉桂酸盐、西他列汀香豆酸盐、西他列汀阿魏酸盐、西他列汀芥子酸盐、西他列汀咖啡酸盐、西他列汀绿原酸盐、西他列汀苯甲酸盐、西他列汀对羟基苯甲酸盐、西他列汀香草酸盐、西他列汀丁香酸盐、西他列汀原儿荼酸盐、西他列汀4-(4-苯氧基苯甲酰基)苯甲酸盐或西他列汀奎尼酸盐；然后分离西他列汀酸加成盐。

可通过任何已知的方法制备用于本发明的西他列汀游离碱，例如可如美国专利No.6,699,871中公开的合成西他列汀游离碱。

形成西他列汀游离碱的溶液的步骤可包括将任何形式的西他列汀游离碱(包括水合物、溶剂化物等)溶于合适的溶剂。合适的溶剂包括，但不限于水，低级醇，酮，酯，醚，C_5-7线性、支链或环状饱和或不饱和烃，腈，卤代烃，或者其混合物。

优选地，合适的溶剂包括，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃(THF)、异丙基醚(IPE)、叔丁基甲基醚、乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、环己烷、己烷、庚烷等，以及其混合物。

可使用由溶液形成西他列汀酸加成盐的任何条件，借此例如通过使溶液经受加热、使溶液冷却以沉淀、结晶、溶剂沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥、搅拌薄膜蒸发器(ATFE)等来浓缩形成的西他列汀酸加成盐。

在一个可替换的实施方案中，在固相中使西他列汀游离碱与抗氧化酸化合物混合。在该步骤中可使用用于混合的任何合适的设备，包括可市购的固体混合器。

这可涉及将两种固体一起研磨或磨碎或者使一种或两种组分熔化然后使得它们重结晶。成粒液(granulating liquid)的使用可改进或可阻碍固体形成。可用于形成西他列汀酸加成盐的工具的非限制性实例可包括，例如挤出机或研钵及研杵。另外，使西他列汀游离碱与抗氧化酸化合物接触还可涉及使西他列汀游离碱溶解并添加抗氧化酸化合物，或者使抗氧化酸化合物溶解并添加西他列汀游离碱。可将结晶条件施用于西他列汀游离碱和抗氧化酸化合物。这可能需要改变溶液的特性如pH或温度，以及可要求一般通过移除溶剂(通常通过使溶液干燥)来浓缩溶质。随着时间的增加，溶剂移除导致了西他列汀游离碱和抗氧化酸化合物二者的浓缩，从而以促进结晶。例如，蒸发、冷却、共升华或添加抗溶剂可用于使固体形式结晶。在另一个实施方案中，使包含西他列汀游离碱和抗氧化酸化合物的浆体用于形成固体形式。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于制备西他列汀酸加成盐的方法，其中酸加成盐是咖啡酸，所述方法包括：a)提供在合适的溶剂中包含西他列汀碱和咖啡酸的溶液，以及b)分离西他列汀咖啡酸盐。

用于形成西他列汀咖啡酸盐的合适的溶剂选自正如上所述的任何合适的溶剂；优选地，合适的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、乙酸乙酯、IPE及其混合物。

可通过在约30℃至约回流温度(优选约45℃至约75℃)的温度下加热混合物来形成溶液。可通过任何已知的技术分离西他列汀咖啡酸盐，该技术例如使溶液冷却以沉淀、结晶、溶剂沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥、搅拌薄膜蒸发器(ATFE)等。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于制备西他列汀酸加成盐的方法，其中酸加成盐是阿魏酸，所述方法包括：a)提供在合适的溶剂中包含西他列汀碱和阿魏酸的溶液，以及b)分离西他列汀阿魏酸盐。

用于形成西他列汀阿魏酸盐的合适的溶剂选自正如上所述的任何合适的溶剂；优选地，合适的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、IPE及其混合物。

可通过在约35℃至约回流温度(优选约45℃至约75℃)的温度下加热混合物来形成溶液。可通过任何已知的技术分离西他列汀阿魏酸盐，该技术例如使溶液冷却以沉淀、结晶、溶剂沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥、搅拌薄膜蒸发器(ATFE)等。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于制备西他列汀酸加成盐的方法，其中酸加成盐是香豆酸，所述方法包括：a)提供在合适的溶剂中包含西他列汀碱和香豆酸的溶液，以及b)分离西他列汀香豆酸盐。

用于形成西他列汀香豆酸的合适的溶剂选自正如上所述的任何合适的溶剂；优选地，合适的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、THF、IPE及其混合物。

可通过在约35℃至约回流温度(优选约45℃至约75℃)的温度下加热混合物来形成溶液。可通过任何已知的技术分离西他列汀香豆酸盐，该技术有例如使溶液冷却以沉淀、结晶、溶剂沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥、搅拌薄膜蒸发器(ATFE)等。

本发明提供了由X射线粉末衍射(XRD)图和/或熔点表征的本发明的西他列汀酸加成盐形式的特征。可通过以下测量X射线粉末衍射：装配有Cu-阳极([λ]＝1.54埃)的X射线粉末衍射仪，在30kV、15mA下操作X射线源并且将Ni过滤器用于除去K-β辐射。使用NIST SRM640c Si标准进行2-θ校准。使用以下仪器参数分析样品：测量范围＝3～45°2θ；步长＝0.020°；并且扫描速度＝5°/分钟。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的西他列汀酸加成盐形式；特别是具有至少一种可药用载体或另一些赋形剂的西他列汀抗氧化酸加成盐。药物组合物可用于治疗II型糖尿病。本发明还提供了作为药物(优选地用于治疗II型糖尿病)的如上所述的西他列汀酸加成盐形式。

本发明还提供了包含根据本发明制备的西他列汀酸加成盐形式的药物组合物，将其配制用于口服施用或肠胃外施用。因此，在制备药物组合物中用作起始材料的未配制的本发明西他列汀酸加成盐形式的D50和D90粒径通常小于500微米，优选小于约300微米，更优选小于200微米。

可将本领域已知的任何磨碎、研磨、微粉化或其他粒径减小的方法用于使本发明的西他列汀酸加成盐形式形成上述任何期望的粒径范围。

可以以例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂和栓剂或其组合形式来体现根据本发明的西他列汀酸加成盐形式。根据本发明的药物组合物可适合用于本发明的西他列汀盐的立即释放或修饰释放(modified release)。可以以增加成丸性(pelletibility)或调节分解或吸收的目的例如对固体药物组合物进行包衣。

除非另有所指，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域之技术人员一般理解的相同涵义。尽管与本文中描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是描述了优选的方法和材料。

除非另有所述，否则任何词语如“包括”、“包含”、“含有”等的使用意指“包括但不限制”并且不应被解释为将词语之后的任何通常陈述限于紧跟词语的特定或类似的条款或事件。本发明的实施方案不是相互排斥的，而可以以多种组合实施。

出于本发明的目的，以下定义了下列术语。

术语“组合物”包括，但不限于，粉末、悬液、乳剂和/或其混合物。术语组合物旨在涵盖以特定量包含特定成分的产品，以及直接或间接由以特定量之特定成分的组合物产生的任何产品。“组合物”可包含单一化合物或化合物的混合物。

本文中使用的术语“共晶”意指在室温下由两种或更多种独特固体构成的结晶物质，各固体包含特有的物理特征，例如结构、熔点和熔化热。

参照某些优选的实施方案对本发明进行了描述，另一些实施方案从说明书的考虑对本领域技术人员而言将变得显而易见。参照详细描述本发明的组合物制备和使用方法的以下实施例来进一步解释本发明。将对本领域技术人员而言显而易见的是，可在不背离本发明的范围下对材料和方法进行多种修改。

实施例

实施例1：西他列汀咖啡酸盐I型的制备

在25℃至35℃的温度下将4gm咖啡酸和40ml乙醇装入圆底烧瓶中。在同一温度下搅拌4小时，然后将西他列汀游离碱(4.86gm)添加至所得澄清溶液。在同一温度下搅拌48小时，然后将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。产量：3.86gm。

XRPD在图1中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.027(3H，t，J＝7.02Hz)，3.41(2H，q，J＝7.01Hz)

DSC：130.63℃、144.38℃、178.56℃。

实施例2：西他列汀咖啡酸盐II型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和咖啡酸(0.88gm)溶于甲醇(20ml)中，然后使溶液冷却至室温。将异丙基醚(120ml)缓慢地添加至所得澄清溶液中并在同一温度下搅拌14小时。将沉淀的固体滤出并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。产量：1.65gm。

XRPD在图2中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.01(12H，d，J＝6.06Hz)，3.57(2H，m，J＝6.02Hz)

DSC：126.13℃、141.12℃、166.41℃。

实施例3：西他列汀咖啡酸盐III型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和咖啡酸(0.88gm)溶于丙酮(80ml)中，然后在室温下使反应物料静置24小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。

产量：1.53gm。

XRPD在图3中示出。

1H NMR(DMSO d6)：62.09(6H，s)

DSC：150.11℃、181.59℃。

实施例4：西他列汀咖啡酸盐IV型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和咖啡酸(0.88gm)溶于四氢呋喃(120ml)中，然后在室温下使反应物料静置10小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。

产量：1.45gm。

XRPD在图4中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.73(4H，m)，3.56(4H，m)

实施例5：西他列汀咖啡酸盐V型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和咖啡酸(0.88gm)溶于乙腈(160ml)中，然后在室温下使反应物料静置24小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。

产量：1.58gm。

XRPD在图5中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ2.05(3H，s)

DSC：110.37℃、132.35℃、143.74℃。

实施例6：西他列汀咖啡酸盐VI型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和咖啡酸(0.88gm)溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后在室温下使反应物料静置24小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。

产量：1.62gm。

XRPD在图6中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，4.04(2H，q)

DSC：138.46℃、154.95℃、185.57℃。

实施例7：西他列汀咖啡酸盐无定形形式的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(0.5gm)和咖啡酸(0.22gm)溶于甲醇(5.0ml)中，然后使溶液冷却至室温。将异丙基醚(30ml)缓慢地添加至所得澄清溶液中并搅拌2小时。将沉淀的固体滤出并在50℃至55℃下干燥12小时，以获得标题化合物。

产量：0.42gm。

XRPD在图7中示出。

实施例8：西他列汀阿魏酸盐I型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和阿魏酸(0.95gm)溶于乙腈(16ml)中，然后在室温下使反应物料静置48小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。产量：1.45gm。

XRPD在图8中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ2.05(3H，s)

DSC：110.35℃、151.29℃。

通过TGA的重量损失：3.310％。

实施例9：西他列汀阿魏酸盐II型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(4.0gm)和阿魏酸(1.90gm)溶于乙酸乙酯(32ml)中，然后在室温下使所得澄清溶液静置48小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。产量：3.48gm。

XRPD在图9中示出。

DSC：99.39℃、163.58℃。

通过TGA的重量损失：0.964％。

实施例10：西他列汀阿魏酸盐III型的制备

将阿魏酸(2.0gm)溶于乙醇(10ml)中，然后将西他列汀游离碱(1.9gm)添加至澄清溶液中并搅拌15分钟。将额外的乙醇(10ml)添加至半沉淀的反应物料中并在室温下继续搅拌48小时。将沉淀的固体滤出并在70℃至75℃下干燥24小时，以获得标题化合物。产量：1.37gm。

XRPD在图10中示出。

DSC：76.02℃、159.33℃。

通过TGA的重量损失：2.763％。

实施例11：西他列汀阿魏酸盐IV型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和阿魏酸(0.95gm)溶于甲醇(12ml)中，然后使所得溶液冷却至室温。将异丙基醚(120ml)添加至澄清溶液中并搅拌12小时。将沉淀的固体过滤并在70℃至75℃下干燥12小时，以获得标题化合物。产量：1.21gm。

XRPD在图11中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.01(12H，d，J＝6.03Hz)，3.57(2H，m，J＝6.02Hz)

DSC：158.56℃。

通过TGA的重量损失：2.15％。

实施例12：西他列汀阿魏酸盐V型的制备

在60℃下将西他列汀游离碱(0.25gm)和阿魏酸(0.12gm)溶于乙酸乙酯(2m1)中，然后在室温下使所得溶液静置30小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体滤出并吸干，以获得标题化合物。产量：0.31gm。

DSC：93.47℃、188.42℃。

实施例13：西他列汀阿魏酸盐无定形形式的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(0.5gm)和阿魏酸(0.25gm)溶于甲醇(3ml)中，然后使溶液冷却至室温。将异丙基醚(25ml)添加至澄清溶液中并搅拌2小时。将沉淀的固体过滤并使得吸干30分钟，以获得标题化合物。产量：0.42gm。

XRPD在图12中示出。

实施例14：西他列汀香豆酸盐I型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和香豆酸(0.80gm)溶于乙腈(15ml)中，然后使溶液经6小时冷却至-10℃至-5℃。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。产量：1.62gm。

XRPD在图13中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ2.05(3H，s)

DSC：104.05℃、170.98℃。

通过TGA的重量损失：2.427％。

实施例15：西他列汀香豆酸盐II型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和香豆酸(0.80gm)溶于甲醇(12ml)中，然后使溶液冷却至室温。将异丙基醚(240ml)添加至所得澄清溶液中并搅拌14小时。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。产量：2.05gm。

XRPD在图14中示出。

1H NMR(DMSOd6)：δ1.01(12H，d，J＝6.03Hz)，3.57(2H，m，J＝6.02Hz)

DSC：170.35℃。

通过TGA的重量损失：0.3096％。

实施例16：西他列汀香豆酸盐III型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和香豆酸(0.80gm)溶于四氢呋喃(100ml)中，然后在室温下使所得溶液静置18小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。

产量：2.12gm。

XRPD在图15中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.73(4H，m)，3.56(4H，m)

DSC：141.71℃、180.16℃。

通过TGA的重量损失：4.783％。

实施例17：西他列汀香豆酸盐IV型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(0.25gm)和香豆酸(0.10gm)溶于异丙醇(4ml)中，然后在室温下使所得溶液静置48小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥4小时，以获得标题化合物。产量：0.14gm。

XRPD在图16中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.01(6H，d，J＝6.09Hz)，3.57(1H，m，J＝6.02Hz)

DSC：143.50℃、158.76℃。

通过TGA的重量损失：0.35％。

实施例18：西他列汀香豆酸盐V型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(0.25gm)和香豆酸(0.10gm)溶于乙醇(2ml)中，然后在室温下使所得溶液静置48小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥4小时，以获得标题化合物。产量：0.12gm。

XRPD在图17中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.03(3H，t，J＝7.02Hz)，3.41(2H，q，J＝7.01Hz)

DSC：146.46℃、176.51℃、204.57℃。

通过TGA的重量损失：0.55％。

实施例19：西他列汀香豆酸盐VI型的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(2.0gm)和香豆酸(0.80gm)溶于乙酸乙酯(32ml)中，然后在室温下使所得反应溶液静置2小时以缓慢蒸发溶剂。将沉淀的固体过滤并在50℃至55℃下干燥6小时，以获得标题化合物。

产量：2.01gm。

XRPD在图18中示出。

DSC：170.78℃、200.34℃。

通过TGA的重量损失：0.68％。

实施例20：西他列汀香豆酸盐无定形形式的制备

在60℃至65℃下将西他列汀游离碱(0.5gm)和香豆酸(0.20gm)溶于甲醇(3ml)中，然后使所得溶液冷却至室温。将异丙基醚(60ml)添加至所得澄清溶液中并搅拌2小时。将沉淀的固体过滤并吸干20分钟，以获得标题化合物。产量：0.38gm。

XRPD在图19中示出。

1H NMR(DMSO d6)：δ1.01(12H，d，J＝6.03Hz)，3.57(2H，m，J＝6.02Hz)

通过TGA的重量损失：6.67％。

应理解，可对本文中公开的实施方案进行多种修改。因此，上文中的描述不应被解释为限制，而仅作为优选实施方案的示例。例如，上述的和作为操作本发明之最佳方式实施的功能仅出于举例说明的目的。本领域技术人员可以实施其他安排和方法而不脱离本发明的范围和精神。此外，本领域技术人员可以在所附说明书的范围和精神内考虑其他改变。

以下实施方案对应于原申请的权利要求书：

1.西他列汀抗氧化酸盐或者其溶剂化物或水合物，其中所述抗氧化酸选自包含咖啡酸、阿魏酸和对香豆酸的组。

2.根据实施方案1所述的西他列汀盐，其中所述盐为结晶形式或无定形形式。

3.用于制备西他列汀抗氧化酸盐或者其溶剂化物或水合物的方法，其包括：

a)提供包含西他列汀和抗氧化酸的混合物，以及

b)分离所述西他列汀抗氧化酸盐。

4.根据实施方案3所述的方法，其还包括：

a)在合适的温度下将任何形式的西他列汀溶解于合适的溶剂中，

b)加入抗氧化酸，

c)任选地将溶液冷却以沉淀或将溶液浓缩，

d)分离所述西他列汀抗氧化酸盐。

5.根据实施方案3所述的方法，其中所述抗氧化酸为咖啡酸、阿魏酸或对香豆酸。

6.根据实施方案4所述的方法，其中所述合适的溶剂选自包含水，低级醇，酮，酯，醚，C_5-7线性、支链或环状饱和或不饱和烃，腈，卤代烃，或者其混合物的组。

7.根据实施方案4所述的方法，其中所述合适的溶剂选自包含甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、异丙基醚(IPE)、乙腈等及其混合物的组。

8.根据实施方案4所述的方法，其中所述合适的温度为约30℃至回流温度。

9.根据实施方案4所述的方法，其中所述分离通过过滤进行。

10.西他列汀咖啡酸盐或者其溶剂化物或水合物。

11.命名为I型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图1的X射线衍射(XRD)图。

12.命名为II型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图2的x射线衍射(XRD)图。

13.命名为III型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图3的X射线衍射(XRD)图。

14.命名为IV型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图4的X射线衍射(XRD)图。

15.命名为V型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图5的X射线衍射(XRD)图。

16.命名为VI型的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图6的X射线衍射(XRD)图。

17.无定形的西他列汀咖啡酸盐，其特征在于基本根据图7的X射线衍射(XRD)图。

18.西他列汀阿魏酸盐或者其溶剂化物或水合物。

19.命名为I型的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图8的X射线衍射(XRD)图。

20.命名为II型的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图9的x射线衍射(XRD)图。

21.命名为III型的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图10的X射线衍射(XRD)图。

22.命名为IV型的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图11的X射线衍射(XRD)图。

23.命名为V型的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图12的X射线衍射(XRD)图。

24.无定形的西他列汀阿魏酸盐，其特征在于基本根据图13的X射线衍射(XRD)图。

25.西他列汀香豆酸盐或者其溶剂化物或水合物。

26.命名为I型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图14的X射线衍射(XRD)图。

27.命名为II型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图15的X射线衍射(XRD)图。

28.命名为III型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图16的X射线衍射(XRD)图。

29.命名为IV型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图17的X射线衍射(XRD)图。

30.命名为V型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图18的X射线衍射(XRD)图。

31.命名为VI型的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图19的X射线衍射(XRD)图。

32.无定形的西他列汀香豆酸盐，其特征在于基本根据图20的X射线衍射(XRD)图。

33.药物组合物，其包含治疗有效量的一种或更多种根据实施方案1至32所述的西他列汀盐。

34.治疗II型糖尿病的方法，包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或更多种根据实施方案1至32所述的西他列汀盐。