本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种适合药用的依鲁替尼及其制剂。
背景技术：
B细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)和巨球蛋白血症(WM)。传统治疗包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨和苯达莫司汀等细胞毒药物。这些传统药物虽可缓解症状，但均不能有效延长患者生存时间。而且某些患者对化疗反应差，复发患者还会出现化疗药物不良反应明显增加以及抗肿瘤疗效降低等。
分子靶向治疗新药依鲁替尼(ibrutinib)(式1)为Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，与细胞毒化疗药物不同，其精确定位于快速生长的癌细胞，可避免对正常细胞的伤害，降低传统化疗药物的脱发、胃肠道反应和骨髓抑制等毒副作用。依鲁替尼作为MCL和CLL治疗药物先后于2013年11月和2014年2月获得美国食品药品管理局(FDA)批准。2015年1月FDA再次批准了依鲁替尼扩大适应证的申请，即用于治疗WM。
依鲁替尼化合物具有多种晶型。专利申请CN104736178A公开了依鲁替尼3种无水合物晶型(分别为晶型A、晶型B、晶型C)和3种溶剂合物晶型(分别为MIBK溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F)，其中，使用结晶溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇、硝基甲烷、10％水性丙酮或10％水性异丙醇对无定形依鲁替尼结晶可获得依鲁替尼A晶型。依鲁替尼A晶型X射线粉末衍射(XRPD)图在2-θ值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰。
通过对各种结晶溶剂的研究发现，甲醇、水混合溶剂具有更优的杂质去除效果，能获得高纯度的依鲁替尼A晶型，结晶产物HPLC纯度在99％以上。且甲醇价格低廉，适合于工业化生产。但是，用甲醇、水混合溶剂结晶得到的依鲁替尼样品外观不佳，易形成较大的硬块，水分不易去除，过分提高烘干温度或者延长时间会影响依鲁替尼的稳定性；且这些较大硬块烘干后溶解性能差。
CN104327085A公开了一种使用异丙醇或丙酮和正庚烷的混合结晶溶剂制备的高溶解度依鲁替尼晶型，与专利WO2013184572A1的晶型A相比，CN104327085的晶型溶解度在pH5.0的人工肠液中从0.1mg/L提高到0.15mg/L，在pH1.8的人工胃液中从0.36mg/L提高到0.5mg/L。CN104327085A的新晶型X射线粉末衍射图在2-θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰，和CN104736178A的A晶型特征峰完全不同，实际上是两种不同的依鲁替尼晶型。
技术实现要素：
经过大量研究发现，依鲁替尼用甲醇、水混合溶剂结晶只产生一种晶型，而用丙酮、正庚烷混合溶剂结晶可产生两种不同晶型。发明人出乎预料地发现，优化丙酮、正庚烷混合溶剂的结晶工艺参数，特别是所述丙酮、正庚烷混合溶剂和依鲁替尼的比例为5ml/g～50ml/g，能够得到和CN104736178A具有相同特征峰的依鲁替尼A晶型。虽然本发明A晶型和CN104327085A的晶型是不同的两种晶型，但是本发明的A晶型外观好，颗粒均匀，易溶解，溶解性显著高于甲醇、水混合溶剂的结晶产物。并且，丙酮、正庚烷混合溶剂不含水，结晶易烘干。
本发明提供一种适合药用依鲁替尼的制备方法，其制备方法包括如下步骤：
(1)先用甲醇、水混合溶剂结晶；
(2)再用丙酮、正庚烷混合溶剂结晶，所述丙酮、正庚烷混合溶剂和依鲁替尼的比例是5ml/g～50ml/g；
(3)干燥去除结晶溶剂，获得适合药用的依鲁替尼。
所述步骤(1)中所述甲醇、水体积比优选为1:1～10:1，更优选为1:1～4:1；
所述步骤(1)中所述甲醇、水混合溶剂和依鲁替尼的比例优选为1ml/g～100ml/g,更优选为5ml/g～50ml/g；
所述步骤(2)中所述丙酮、正庚烷体积比优选为1:1～1:10，更优选为1:1～1:4；
所述干燥方式优选为常压干燥或减压干燥，更优选为真空干燥。
所述真空干燥温度优选为10℃～70℃，更优选为20℃～60℃，更优选25℃～50℃。
进一方面，本发明提供一种适合药用依鲁替尼的制备方法，其制备方法包括如下步骤：
(1)取依鲁替尼粗品，加入体积比为1:1～4:1甲醇、水混合溶剂，充分搅拌后过滤得到固体，真空烘干；
(2)取经烘干后的依鲁替尼加入体积比1:1～1:4丙酮、正庚烷混合溶剂，充分搅拌后过滤得到固体，所述丙酮、正庚烷混合溶剂和依鲁替尼的比例是5ml/g～50ml/g；
(3)真空烘干去除结晶溶剂，获得适合药用的依鲁替尼。
进一方面，本发明依鲁替尼的制备方法包括如下步骤：
(1)取依鲁替尼粗品，加入体积比为1:1～4:1甲醇、水混合溶剂，充分搅拌后过滤得到固体，25℃～50℃真空烘干；
(2)取经烘干后的依鲁替尼加入体积比1:1～1:4丙酮、正庚烷混合溶剂，充分搅拌后过滤得到固体，所述丙酮、正庚烷混合溶剂和依鲁替尼的比例是5ml/g～50ml/g；
(3)25℃～50℃真空干燥去除结晶溶剂，获得适合药用的依鲁替尼。
结晶过程中可加入活性炭脱色，但非必要；结晶过程中还可以加入晶种，但非必要。
本发明提供一种适合药用依鲁替尼的制备方法，通过增加丙酮和正庚烷混合溶剂结晶步骤，改进了甲醇、水混合溶剂结晶产物在水分和溶解度方面的不足，得到具有高纯度和高溶解度的依鲁替尼。所述两步结晶步骤的顺序非常重要，前后颠倒后不能得到本发明适合药用的依鲁替尼。
本发明还可有效去除依鲁替尼中的杂质。在本发明的单步丙酮、正庚烷混合溶剂结晶工艺条件下，得到的A晶型HPLC纯度只有95％。使用甲醇、水混合溶剂能够有效去除依鲁替尼粗品中的水溶性盐类和有机杂质，然后使用丙酮和正庚烷混合溶剂有效去除水分，最后真空干燥去除残留结晶溶剂。本发明获得的依鲁替尼纯度可达到99.5％以上，且单杂小于0.1％。
本发明提供了一种适合药用的依鲁替尼。与现有技术公开的A晶型依鲁替尼相比，本发明的依鲁替尼杂质含量低，因而药物稳定性好，安全性高；且本发明的高纯度依鲁替尼溶解度高，有利于提高药效，减少载药量。本发明的高纯度依鲁替尼制备工艺简单，成本低廉，对药物的优化和开发具有重要价值。所述制备方法简单、有效，适合大规模工业化生产，具有较大的商业应用价值。
另一方面，本发明提供了一种依鲁替尼制剂，所述制剂由治疗有效量的所述高纯度依鲁替尼与一种或多种药用辅料混合制成。
附图说明
图1为本发明样品的XRPD图
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1
依鲁替尼如在中国专利申请CN101610676B中所述方法制备。将101g 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和330g聚合物连接三苯膦(TPP)(polymerlab)与5L四氢呋喃(THF)混合在一起。向所得混合物中依次加入3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200g；2.0当量)、偶氮二甲酸二异丙酯(99mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物以去除树脂，并浓缩反应混合物，然后用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体(55g)。将上述中间体(48.3g)用1L的4N HCl/二噁烷溶液处理1小时，然后浓缩至干。残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(42mL)，接着加入丙烯酰氯(10mL)。2小时后终止该反应。该反应混合物用5％(重量)柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到依鲁替尼粗品，HPLC纯度为90％。
实施例2
取依照实施例1制备的依鲁替尼粗品20g，搅拌下溶解于200ml甲醇，溶解后搅拌下逐滴加入100ml水，加完后保持搅拌3h，过滤得到固体，45℃真空烘干。烘干的依鲁替尼固体含有较大的团块物，溶解性不好。
实施例3
取依照实施例1制备的依鲁替尼粗品10g加入100ml丙酮和100ml正庚烷，室温下搅拌4h，过滤得到固体，50℃真空干燥4h，得到A晶型的依鲁替尼，所述依鲁替尼颗粒小而均匀，溶解性好。
实施例4
取依照实施例1制备的依鲁替尼粗品20g，搅拌下溶解于200ml甲醇，溶解后搅拌下逐滴加入100ml水，加完后保持搅拌3h，过滤得到固体，45℃真空烘干。
取经烘干后的依鲁替尼10g加入50ml丙酮和100ml正庚烷，室温下搅拌4h，过滤得到固体，30℃真空干燥4h，得到A晶型的高纯度依鲁替尼，HPLC纯度为99.6％，且所有杂质均低于0.1％。
实施例5
取依照实施例1制备的依鲁替尼粗品15g，搅拌下溶解于400ml甲醇，溶解后搅拌下逐滴加入100ml水，加完后保持搅拌4h，过滤得到固体，30℃真空烘干。
取经烘干后的依鲁替尼10g加入25ml丙酮和25ml正庚烷，室温下搅拌3h，过滤得到固体，室温真空干燥6h，得到A晶型的依鲁替尼，样品HPLC纯度为99.7％，且所有杂质均低于0.1％。
实施例6
取依照实施例1制备的依鲁替尼粗品30g，搅拌下溶解于100ml甲醇，溶解后搅拌下逐滴加入100ml水，加完后保持搅拌3h，过滤得到固体，50℃真空烘干。
取经烘干后的依鲁替尼5g加入50ml丙酮和200ml正庚烷，室温下搅拌4h，过滤得到固体，50℃真空干燥8h，得到A晶型的依鲁替尼，样品HPLC纯度为99.7％，且所有杂质均低于0.1％。
实施例7
按实施例2～6得到的依鲁替尼样品进行X射线粉末衍射，图谱均在2-θ值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰，和专利申请CN104736178A的晶型A一致。实施例3样品图谱详见附图1。