技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种制备4-环丙亚甲基苯硼酸的方法。
背景技术：
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4-环丙亚甲基苯硼酸是制备新型治疗糖尿病药物的重要分子片段，同时也是重要的有机合成医药、农药中间体，广泛应用于suzuki交叉偶联反应，是制备4-环丙亚甲基联苯类化合物的关键中间体。因此，开发一种高效益、低成本的4-环丙亚甲基苯硼酸合成工艺具有重要意义。
现阶段，制备4-环丙亚甲基苯硼酸的方法主要以溴苯和4-氯丁酰氯为原料[schliemann:buege：reppel:phanmazie:vol.35:nb,3:(1980):p140-143]，在低温条件下，先傅克酰基化反应，再常温环合，然后经过高温还原，最后格式硼酸化，反应完毕后经水解制备得4-环丙亚甲基苯硼酸。原料溴苯价格较高，而且收率低，不适合大规模工业化生产4-环丙亚甲基苯硼酸。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料价廉易得、产物收率高、工艺条件稳定、适用于规模化生产的制备4-环丙亚甲基苯硼酸的方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种制备4-环丙亚甲基苯硼酸的方法，以氯苯作为初始原料，先经傅克酰基化反应生成4-氯丁酰基氯苯，再经环合反应生成4-环丙甲酰基氯苯，然后经还原反应生成4-环丙亚甲基氯苯，最后经格氏硼酸化反应制得4-环丙亚甲基苯硼酸。
反应方程式如下：
一种制备4-环丙亚甲基苯硼酸的方法，具体制备步骤如下：
(1)傅克酰基化反应：氮气保护下，向反应器中加入氯苯和4-氯丁酰氯，并降温至-5℃分批加入催化剂，反应结束后将反应液加入冰水中，分层，水层用芳香烃类溶剂萃取，合并有机层，有机层浓缩至干，再用油泵回收氯苯，残余为4-氯丁酰基氯苯；
(2)环合反应：氮气保护下，向乙醇中分批加入氢氧化钠，溶清后降温到20℃以下滴加4-氯丁酰基氯苯，滴毕后保温反应，反应结束后将反应液于60℃下减压蒸馏至无溶剂，并加水和烷烃类溶剂萃取分层，有机层浓缩至干，即得4-环丙甲酰基氯苯；
(3)还原反应：向反应器中加入4-环丙甲酰基氯苯、醇类溶剂和85％水合肼，升温至回流反应，反应结束后降温至90℃以下，再加入氢氧化钾，升温至回流蒸水，待无水蒸出时降温，然后加入芳香烃类溶剂萃取，有机层浓缩至干，并用油泵减压精馏，即得4-环丙亚甲基氯苯；
(4)格氏硼酸化反应：氮气保护下，向反应器中投入镁条、醚类溶剂和碘，并滴加少量4-环丙亚甲基氯苯，升温到30-40℃引发格氏反应后再滴加剩余4-环丙亚甲基氯苯，滴毕后于45℃保温反应，格氏反应结束后降温至-5℃滴加硼酸酯，滴毕自然升至常温反应，硼酸化反应结束后在0-20℃下滴加水和酸终止反应，ph值调至1-3，然后将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，向剩余物中加水，回流处理，水解反应结束后冷却至0-10℃，抽滤得产物粗品，粗品经烷烃类溶剂重结晶，于50-70℃烘干，即得4-环丙亚甲基苯硼酸。
所述步骤(1)中催化剂选自三氯化铝；氯苯、酰基化试剂与催化剂的重量比为1:1.5-6:0.2-0.4，优选1:5:0.2；芳香烃类溶剂选自苯或甲苯，优选甲苯。
所述步骤(2)中烷烃类溶剂选自正己烷或环己烷，优选正己烷。
所述步骤(3)中醇类溶剂选自乙二醇或丙三醇，优选乙二醇；芳香烃类溶剂选自苯或甲苯，优选甲苯。
所述步骤(4)中醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃；硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯，优选硼酸三甲酯；酸选自乙酸、盐酸或硫酸，优选盐酸；硼酸酯、镁条与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.0-1.5:1.0-1.5:1，优选1.2:1.1:1。
本发明的有益效果是：本发明以价廉易得的氯苯作为起始原料，显著降低制备成本，经傅克酰基化反应、环合反应、还原反应、格氏硼酸化反应制得产物4-环丙亚甲基苯硼酸，总摩尔收率最高能达到35％以上，在低成本的基础上保证了产物的生成量，从而适用于工业化生产。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
(1)傅克酰基化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，在氮气保护下加入原料氯苯1000g，4-氯丁酰氯1000g，降温到-5℃，搅拌下分批加入三氯化铝1042g，反应完毕，将体系加入10l冰水中，正己烷萃取分层，有机层浓缩至干，再用油泵回收氯苯，残余为4-氯丁酰基氯苯。
(2)环合反应：20l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，在氮气保护下加入乙醇6720g，搅拌下分批加入氢氧化钠1440g，溶清后降温到20℃以下滴加4-氯丁酰基氯苯，滴毕保温反应过夜。将体系在60℃减压蒸馏至无溶剂，加水和正己烷萃取分层，有机层浓缩至干得4-环丙甲酰基氯苯677g，摩尔收率51％。
(3)还原反应：10l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，加入乙二醇2830g，85％水合肼640g，4-环丙甲酰基氯苯1314g，升温回流2h原料反应完毕。降温，90℃以下加入氢氧化钾1320g，加毕，升温回流蒸水，反应到无水蒸出，跟踪反应完毕。降温加甲苯萃取分层，有机层浓缩至干，再油泵减压精馏得纯品4-环丙亚甲基氯苯847.5g，摩尔收率68.3％。
(4)格式硼酸化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，氮气保护下镁条107g，四氢呋喃3000g，少量碘，滴加少量4-环丙亚甲基氯苯纯品，升温到30-40℃引发格式反应后再慢慢滴加4-环丙亚甲基氯苯的溶液。滴毕45℃保温反应1h，反应完毕降温到-5℃滴加硼酸三甲酯504g，其中硼酸三甲酯类与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.2，镁条与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.1。滴毕自然升到常温。后处理：在0-20℃滴加水和酸终止反应，ph值范围为1-3,调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3h，冷却至0-10℃，抽滤，得产物粗品。粗品用正己烷重结晶，于50至70℃烘干，得4-环丙亚甲基苯硼酸纯品446g，摩尔收率63.07％。总的摩尔收率为21.97％。
实施例2
(1)傅克酰基化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，在氮气保护下加入原料氯苯5000g，4-氯丁酰氯1000g，降温到-5℃，搅拌下分批加入酰基化试剂三氯化铝1042g，反应完毕，将体系加入10l冰水中，正己烷萃取分层，有机层浓缩至干，再用油泵回收氯苯，残余为4-氯丁酰基氯苯。
(2)环合反应：20l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，在氮气保护下加入乙醇6720g，搅拌下分批加入氢氧化钠1440g，溶清后降温到20℃以下滴加4-氯丁酰基氯苯，滴毕保温反应过夜。将体系在60℃减压蒸馏至无溶剂，加水和正己烷萃取分层，有机层浓缩至干得4-环丙甲酰基氯苯1314g，摩尔收率83.7％。
(3)还原反应：10l玻璃反应器配机械搅拌，温度计，加入乙二醇2830g，85％水合肼640g，4-环丙甲酰基氯苯1314g，升温回流2h，原料反应完毕。降温，90℃以下加入氢氧化钾1320g，加毕，升温回流蒸水，反应到无水蒸出，跟踪反应完毕。降温加甲苯萃取分层，有机层浓缩至干，再油泵减压精馏得纯品4-环丙亚甲基氯苯847.5g，摩尔收率68.3％。
(4)格式硼酸化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌、温度计，氮气保护下镁条107g，四氢呋喃3000g，少量碘，滴加少量4-环丙亚甲基氯苯纯品，升温到30-40℃引发格式反应后再慢慢滴加4-环丙亚甲基氯苯的溶液。滴毕45℃保温反应1h，反应完毕降温到-5℃滴加硼酸三甲酯554g，其中硼酸三甲酯类与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.3，镁条与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.1。滴毕自然升到常温。后处理：在0-20℃滴加水和酸终止反应，ph值范围为1-3,调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3h，冷却至0-10℃，抽滤，得产物粗品。粗品用正己烷重结晶，于50至70℃烘干，得4-环丙亚甲基苯硼酸纯品430g，摩尔收率60.1％。总的摩尔收率为34.36％。
实施例3
(1)傅克酰基化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌，温度计，在氮气保护下加入原料氯苯5000g，4-氯丁酰氯1000g，降温到-5℃，搅拌下分批加入酰基化试剂三氯化铝1042g，反应完毕，将体系加入10l冰水中，正己烷萃取分层，有机层浓缩至干，再用油泵回收氯苯，残余为4-氯丁酰基氯苯。
(2)环合反应：20l玻璃反应器配机械搅拌，温度计，在氮气保护下加入乙醇6720g，搅拌下分批加入氢氧化钠1440g，溶清后降温到20℃以下滴加4-氯丁酰基氯苯，滴毕保温反应过夜。将体系在60℃减压蒸馏至无溶剂，加水和正己烷萃取分层，有机层浓缩至干得4-环丙甲酰基氯苯1314g，摩尔收率83.7％。
(3)还原反应：10l玻璃反应器配机械搅拌，温度计，加入乙二醇2830g，85％水合肼640g，4-环丙甲酰基氯苯1314g，升温回流2h，原料反应完毕。降温，90℃以下加入氢氧化钾1320g，加毕，升温回流蒸水，反应到无水蒸出，跟踪反应完毕。降温加甲苯萃取分层，有机层浓缩至干，再油泵减压精馏得纯品4-环丙亚甲基氯苯847.5g，摩尔收率68.3％。
(4)格式硼酸化反应：10l玻璃反应器配机械搅拌，温度计氮气保护下镁条107g，四氢呋喃3000g，少量碘，滴加少量4-环丙亚甲基氯苯纯品，升温到30-40℃引发格式反应后再慢慢滴加4-环丙亚甲基氯苯的溶液。滴毕45℃保温反应1h，反应完毕降温到-5℃滴加硼酸三甲酯504g，其中硼酸三甲酯类与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.2，镁条与4-环丙亚甲基氯苯的摩尔比为1.1。滴毕自然升到常温。后处理：在0-20℃滴加水和酸终止反应，ph值范围为1-3,调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3h，冷却至0-10℃，抽滤，得产物粗品。粗品用正己烷重结晶，于50至70℃烘干，得4-环丙亚甲基苯硼酸纯品446g，摩尔收率63.07％。总的摩尔收率为36.06％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。