本发明属于医药技术领域，特别涉及一种替诺昔康的制备方法。
背景技术：
替诺昔康(tenoxicam，1)，化学名为4-羟基-2-甲基-n-(2-吡啶基)-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士罗氏公司开发的非甾体抗炎药，1987年首次在丹麦、韩国和瑞士上市，临床主治类风湿性关节炎、退化性关节病、关节外病变、扭伤、肩周炎、劳损及急性痛风等。
目前替诺昔康的合成方法主要有两种，一是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与甘氨酸甲酯盐酸盐反应，然后在碱性条件下环合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后氨解制得替诺昔康，具体路线如下：
但该合成方法存在一定的缺陷，该合成路线用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，剧毒，并且收率较低。
另一种合成方案同样是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与肌氨酸甲酯盐酸盐反应，在碱性条件下环合，然后氨解制得替诺昔康。具体路线如下：
上述两个合成方案，共同存在一个问题：氨解反应温度在130～140℃，且反应时间在18～35小时；在高温条件下长时间反应，原料的产物部分发生分解，生成杂质，导致产品色泽较差，杂质难于分离纯化，造成产品纯度不高。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种能够提高产品收率及改善产品纯度，且绿色环保的替诺昔康的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种替诺昔康的制备方法，其创新点在于：所述制备方法包括如下步骤：
(1)boc甘氨酸与2-氨基吡啶溶解在极性溶剂中，以edci/hobt为缩合剂，室温下反应合成酰胺，然后在盐酸条件下脱boc保护，制得2-氨基-n-吡啶基乙酰胺；
(2)将2-氨基-n-吡啶基乙酰胺溶于乙酸乙酯中，加入缚酸剂，在0℃以下滴加3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室温反应制备3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯；
(3)将步骤(2)中的3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯溶于醇中，加入相应的醇钠，回流反应制备4-羟基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物；
(4)将步骤(3)中的4-羟基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物溶于极性溶剂中，在碱催化下与碳酸二甲酯反应制备替诺昔康；其制备路线如下：
进一步地，所述步骤(1)中的极性溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中的任一种。
进一步地，所述步骤(1)中的极性溶剂为四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(1)中的boc-甘氨酸与2-氨基吡啶的摩尔量比为1:1.05-1.1，hobt的摩尔用量为boc-甘氨酸的1.02-1.05倍，edci的摩尔用量为boc-甘氨酸的1.1-1.3倍。
进一步地，所述步骤(2)中的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、哌嗪或n-甲基哌嗪中的任一种。
进一步地，所述步骤(2)中的缚酸剂为三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步地，所述步骤(2)中的2-氨基-n-吡啶基乙酰胺与3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的摩尔量比为1:1，缚酸剂的摩尔用量为2-氨基-n-吡啶基乙酰胺的1.1倍，步骤(2)室温反应4-6h。
进一步地，所述步骤(3)中的醇为甲醇、乙醇或叔丁醇中的任一种，步骤(3)中对应的醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任一种。
进一步地，所述步骤(3)中的醇为甲醇，步骤(3)中对应的醇钠为甲醇钠。
进一步地，所述步骤(3)中醇钠的摩尔用量为3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的4-6倍，步骤(3)中回流反应2-4h。
进一步地，所述步骤(4)中的极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n，n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的任一种，步骤(4)中的碱为氢氧化钾、碳酸钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任一种。
进一步地，所述步骤(4)中的极性溶剂为二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺，步骤(4)中的碱为碳酸钾。
进一步地，所述步骤(4)中的反应温度为120-160℃，反应时间为3-5h。
本发明的优点在于：本发明替诺昔康的制备方法，以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为起始原料，与2-氨基-n-吡啶基乙酰胺反应，然后在碱性条件下环合，碳酸二甲酯甲基化制得替诺昔康；所用原料价格便宜易得，节约生产成本，同时，该合成路线了，避免了最后一步的氨解，使得反应完全，收率≥85％，原料、产物不发生碳化和分解，副反应减少，产品易于纯化，产品纯度能达99.98％，是一条可实现工业化生产的制备工艺。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例12-氨基-n-吡啶基乙酰胺的制备(i)
boc-甘氨酸175kg，溶于800kgthf中，加入hobt150kg,三乙胺120kg，在0℃下分批加入220kgedci,加入完毕后，室温反应2h，反应结束后，向反应体系中滴加2-氨基吡啶的四氢呋喃(thf)溶液(110kg2-氨基吡啶溶于150kgthf中)，1h滴加完毕，室温反应过夜；反应结束后，过滤，滤液减压回收thf，残留物加入300kg甲醇，500kg稀盐酸，加热回流1h，反应结束好，减压回收大部分甲醇，在0℃下滴加1mol/l的氢氧化钠溶液，至ph值为9，并用500kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收200kg乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末141kg,收率93％。
其具体反应如下：
实施例23-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的制备(ii)
将2-氨基-n-吡啶基乙酰胺75kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷却至0℃，滴加3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(120kg3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完毕，升温至室温反应4-6h，反应结束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收100kg～110kg乙酸乙酯，冷却结晶，得淡黄色固体粉末161kg,收率90％。
其具体反应如下：
实施例34-羟基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物的制备(iii)
将3-[[n-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯35.5kg、质量百分浓度为27％甲醇钠80kg和无水甲醇60kg,搅拌回流反应2h，冷却，加水(120l)稀释，用质量百分浓度为10％盐酸调至中性，蒸除溶剂；剩余物冷却后用质量百分浓度为10％碳酸氢钠调制ph至8-9，过滤，滤饼经水洗、干燥，乙酸乙酯重结晶得黄绿色固体28kg,收率87％。
其具体反应如下：
实施例4.替诺昔康的制备(iiii)
4-羟基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物(iii)323kg，溶于600kg二甲基甲酰胺(dmf)中，加入碳酸钾150kg,升温至140℃，滴加120kg的碳酸二甲酯，2h内滴完，滴加完毕后，继续反应5h。反应结束后，冷却至室温，过滤除去固体，减压回收大部分溶剂dmf,残留物加入质量百分浓度为3％的氢氧化钠碱水，活性炭脱色，过滤，滤液用精制盐酸中和至ph＝3-4，析出淡黄色固体，离心，物料水洗至中性，烘干，得黄色固体299kg,收率89％,纯度99.98％。
其具体反应如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。