本发明涉及酰基吲哚啉类化合物的合成方法，具体为一种c-5位硝基取代的酰基吲哚啉类化合物的合成方法。
背景技术：
硝基芳烃类化合物作为化学工业的重要原料，被广泛的应用于炸药，染料的生产。同时，由于硝基对其他各种官能团的多功能化学转化，硝基芳烃也成为有机合成化学的关键中间体。
传统的用于硝化反应的硝化试剂为hno3/h2so4混合酸体系和n2o5等。然而，这些反应面临着区域选择性差，反应条件苛刻，和有限的官能团耐受性等问题。因此，芳香化合物的区域选择性硝基化仍然面临巨大的挑战。
吲哚啉作为一种重要的医药、农药和化工中间体，经常被用于医药与染料的合成。1988年，salekh等报道了n-乙酰吲哚啉5位的区域选择性硝基化，反应使用硝酸为硝基化试剂的来源。此后，对于酰基吲哚啉5位的硝基化反应大都局限于硝酸为硝基化试剂的来源。
其不足表现在：1、使用硝酸作为硝基化试剂，反应条件比较剧烈；2、硝酸的使用仍然使反应面临官能团耐受性差，有限的官能团容忍性等问题；3、该反应过程中，硝酸需要逐滴滴加，对工业大规模的生产带来不便；4、硝酸具有很强的腐蚀性和氧化性，它的使用会对工业设备提出更高的要求，增加工业生成的成本。
1996年，christensen课题组报道了n-乙酰吲哚啉的c-5位硝基化反应，其中，反应使用了硝酸钠为硝基试剂的来源，三氟乙酸为反应提供酸性条件。
其不足表现在：1、硝酸钠作为管制物资，为易制爆危险化学品。它的使用可能会带来安全隐患；2、三氟乙酸的使用也会使反应面临官能团耐受性差，有限的官能团容忍性等问题；3、三氟乙酸价格昂贵，成本高，不适用工业大规模生产；4、三氟乙酸具有很强的腐蚀性，它的使用会对工业设备提出更高的要求，增加工业生成的成本。
因此，提供一种原料易制备，合成过程简单、易操作的酰基吲哚啉类化合物的合成方法，是一个值得研究的问题。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术中不足，本发明提供了一种使用来源广泛、廉价易得、安全、稳定；整个合成过程简单高效、操作方便、条件温和，适用与工业大规模生产；同时该反应可以兼容不同的官能团，底物的使用范围广的c-5位硝基取代的酰基吲哚啉类化合物的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种c-5位硝基取代的酰基吲哚啉类化合物的合成方法，其反应通式为：
其中，r为烷基，包括氢(h)和4-甲基，7-甲基；
r1为烷基，包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基，环丙基和环己基；
r1为芳基，包括苯基，苄基和各种取代的苯基等芳基；
r1为取代烷基、卤素原子或n,n-二甲基从简单到复杂的各种取代基，
r2为氢(h)或甲基；
本发明的反应中，硝化试剂的用量为35-70mol％，优选为45-60mol％；
本发明的反应，在惰性气体保护下和在空气下均可进行，优选在空气下进行；
反应的温度为20-80℃，优选40-60℃；反应时间为1-60小时，优选2-48小时；
本发明的反应中，有机溶剂乙腈的用量为1-5ml，优选为2-3ml。
积极有益效果：1、合成过程简单高效。本发明通过九水硝酸铁的作用，一步直接得到了c-5位硝基取代的酰基吲哚啉类化合物，反应的区域选择性强，合成效率高；2、原料易于制备，并且硝化试剂九水硝酸铁廉价易得、来源广泛、稳定低毒；3、反应无需惰性气体保护，可在空气下直接进行，操作简便；4、反应条件温和，溶剂廉价、易得；5、底物的适用范围广。因此，本方法对反应条件的要求较低、适用范围较广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：
通过下述实施方式将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容
实施例1
乙酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入乙酰吲哚啉(48.3mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.5mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应5h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率89％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝9.0hz,1h),8.12(d,j＝9.0hz,1h),8.04(s,1h),4.20(t,j＝8.6hz,2h),3.30(t,j＝8.7hz,2h),2.29(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.67,148.43,143.65,132.47,124.83,120.40,116.29,77.48,77.16,76.84,49.56,27.48,24.42.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc10h10n2o3na229.0584,found229.0581。
实施例2
丙酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入丙酰吲哚啉(52.5mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率81％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝8.9hz,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),8.02(s,1h),4.18(t,j＝7.8hz,2h),3.28(t,j＝8.7hz,2h),2.51(q,j＝7.3hz,2h),1.25(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ173.01,148.68,143.47,132.38,124.81,120.37,116.11,77.48,77.16,76.84,48.64,29.44,27.47,8.56.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc11h12n2o3na243.0740,found243.0736。
实施例3
异丙酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入异丙酰吲哚啉(56.8mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率87％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),8.03(s,1h),4.28(t,j＝8.7hz,2h),3.29(t,j＝8.6hz,2h),2.83(p,j＝6.7hz,1h),1.25(d,j＝8.4hz,6h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ176.71,148.87,143.51,132.66,124.73,120.29,116.49,77.48,77.16,76.84,48.70,33.74,27.48,19.15.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc12h14n2o3na257.0897,found257.0893。
实施例4
特戊酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入特戊酰吲哚啉(61.0mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率94％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝9.0hz,1h),8.15–8.06(m,1h),8.06–8.00(m,1h),4.37(t,j＝8.3hz,2h),3.24(t,j＝8.1hz,2h),1.40(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ177.59,150.52,143.58,132.10,124.49,119.97,117.67,77.48,77.16,76.84,50.26,40.71,28.74,27.66.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc13h16n2o3na271.1053,found271.1049。
实施例5
(3,3-二甲基)-丁酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入环丙甲酰吲哚啉(65.2mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(dd,j＝9.1,1.7hz,1h),8.10(dd,j＝9.1,2.3hz,1h),8.03(s,1h),4.35(td,j＝8.4,1.8hz,2h),3.25(t,j＝8.4hz,2h),1.76(qd,j＝7.4,1.8hz,2h),1.36(d,j＝1.9hz,6h),0.93(td,j＝7.5,1.7hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ177.00,150.53,143.48,132.04,124.44,119.94,117.59,77.48,77.16,76.84,49.83,44.90,32.67,28.72,25.82,9.42.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc14h18n2o3na285.1210,found285.1205。
实施例6
环丙甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入环丙甲酰吲哚啉(55.9mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率53％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),8.10(d,j＝9.0hz,1h),8.03(s,1h),4.41(t,j＝8.7hz,2h),3.31(t,j＝8.7hz,2h),1.81(p,j＝3.6hz,1h),1.16(q,j＝4.1hz,2h),0.97(dt,j＝7.8,4.1hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.96,148.74,143.34,132.58,124.76,120.42,116.05,77.48,77.16,76.84,48.97,27.35,13.92,9.18.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc12h12n2o3na255.0740,found255.0736。
实施例7
环己甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入环己甲酰吲哚啉(68.9mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(61.0mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.15–8.08(m,1h),8.03(s,1h),4.31–4.21(m,2h),3.28(t,j＝8.7hz,2h),2.50(t,j＝11.7hz,1h),1.87(d,j＝10.8hz,4h),1.74(d,j＝5.8hz,1h),1.60(q,j＝12.5,12.1hz,2h),1.39–1.29(m,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ175.73,148.92,143.51,132.62,124.79,120.31,116.53,77.48,77.16,76.84,60.50,48.72,44.08,29.13,27.48,25.79,14.32.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc15h18n2o3na297.1210,found297.1205。
实施例8
氯乙酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入氯乙酰吲哚啉(58.7mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.6mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应16h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率81％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝9.0hz,1h),8.16(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),8.08(s,1h),4.32(t,j＝8.5hz,2h),4.21(s,2h),3.35(t,j＝8.5hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.04,147.96,144.41,132.65,124.85,120.49,116.88,77.48,77.16,76.84,48.72,42.93,27.77.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc10h9n2o3cl241.0289,found241.0285。
实施例9
n,n-二甲基甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入n,n-二甲基甲酰吲哚啉(56.8mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.8mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率88％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.8hz,1h),8.02(s,1h),6.95(d,j＝8.8hz,1h),4.04(t,j＝8.4hz,2h),3.14(t,j＝8.4hz,2h),2.99(s,6h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.97,150.66,142.04,132.27,124.71,120.81,112.25,77.48,77.16,76.84,51.08,38.10,27.53.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc11h13n3o3na258.0849,found258.0845。
实施例10
苯甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入苯甲酰吲哚啉(67.1mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(61.0mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(6ml)为溶剂的条件下加热到60℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率59％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.6hz,2h),7.59–7.35(m,6h),4.11(t,j＝8.5hz,2h),3.13(t,j＝8.5hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.73,148.45,143.87,135.97,133.71,131.15,128.90,127.19,124.39,120.66,116.40,77.48,77.16,76.84,51.43,27.66.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc15h12n3o3na291.0740,found291.0735。
实施例11
苯乙酰酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入苯甲酰吲哚啉(72.0mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(48.5mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率74％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝9.0hz,1h),8.12(d,j＝9.0hz,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.42–7.33(m,2h),7.34–7.27(m,3h),4.21(t,j＝8.6hz,2h),3.85(s,2h),3.25(t,j＝8.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.17,148.62,143.84,133.39,129.21,129.06,127.51,124.84,120.38,116.55,77.48,77.16,76.84,49.02,43.64,27.58.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc16h14n2o3na305.0897,found305.0891。
实施例12
对甲基苯甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入苯甲酰吲哚啉(71.2mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(48.5mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(6ml)为溶剂的条件下加热到60℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率78％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,2h),7.69(s,1h),7.48(d,j＝7.6hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,2h),4.20(t,j＝8.4hz,2h),3.21(t,j＝8.4hz,2h),2.43(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.92,148.66,143.83,141.77,133.69,133.04,129.55,127.47,124.47,120.73,116.40,77.48,77.16,76.84,51.50,27.71,21.70.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc16h14n2o3na305.0897,found305.0891。
实施例13
对氯苯甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入对氯苯甲酰吲哚啉(77.1mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.8mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(6ml)为溶剂的条件下加热到60℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率64％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝11.6hz,2h),7.80(s,1h),7.54(d,j＝8.5hz,2h),7.47(d,j＝8.5hz,2h),4.18(t,j＝8.8hz,2h),3.23(t,j＝8.4hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.61,148.23,144.09,137.47,134.27,133.68,129.27,128.84,124.50,120.76,116.55,77.48,77.16,76.84,51.51,27.75.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc15h11n2o3clna325.0350,found325.0344。
实施例14
间氟苯甲酰吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入间氟苯甲酰吲哚啉(72.5mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(61.0mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(6ml)为溶剂的条件下加热到60℃反应1h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率80％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝14.0hz,2h),7.80(s,1h),7.41(q,j＝7.3hz,1h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),7.24–7.12(m,2h),4.11(t,j＝8.4hz,2h),3.16(t,j＝8.5hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.20,168.17,163.96,161.49,148.13,144.16,137.97,137.90,133.70,130.89,130.81,124.50,122.90,122.87,120.73,118.34,118.13,116.62,114.66,114.43,77.48,77.16,76.84,51.45,27.74.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc15h11n2o3fna309.0646,found309.0640。
实施例15
乙酰(2-甲基)吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入乙酰(2-甲基)吲哚啉(52.5mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(61.0mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应24h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),8.06(d,j＝9.0hz,1h),7.99(s,1h),4.55(s,1h),3.41(dd,j＝16.2,9.1hz,1h),2.71(d,j＝16.0hz,1h),2.28(s,3h),1.29(d,j＝6.5hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.15,147.07,143.86,124.70,120.91,117.14,77.48,77.16,76.84,57.35,35.87,23.59,21.80.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc11h12n2o3na243.0740,found243.0736。
实施例16
乙酰(3-甲基)吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入乙酰(3-甲基)吲哚啉(17.6mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(20.8mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应3h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.9hz,1h),8.06(d,j＝6.6hz,1h),7.95(s,1h),4.28(t,j＝10.1hz,1h),3.65(t,j＝8.6hz,1h),3.52(q,j＝7.6hz,1h),2.21(s,3h),1.36(d,j＝5.2hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.64,147.87,143.89,137.70,124.99,119.47,116.36,77.48,77.16,76.84,57.60,34.42,24.40,20.30.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc11h12n2o3na243.0740,found243.0736。
实施例17
乙酰(2,3,3-三甲基)吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入乙酰(2,3,3-三甲基)吲哚啉(61.4mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(60.2mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应45h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝8.0hz,2h),7.91(s,1h),4.09(s,1h),2.29(s,3h),1.34(s,3h),1.19(s,3h),1.14(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.21,145.48,144.23,141.79,124.89,118.41,117.22,77.48,77.16,76.84,68.82,43.33,31.12,23.64,20.06,16.76.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc13h16n2o3na271.1053,found271.1048。
实施例18
乙酰(7-甲基)吲哚啉c-5位的硝化反应
管形反应器中依次加入乙酰(7-甲基)吲哚啉(17.6mg,0.3mmol)，九水硝酸铁(20.1mg,50mol％)，直接在空气下密封、然后在乙腈(3ml)为溶剂的条件下加热到40℃反应3h。tlc监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.91(s,1h),4.23–4.14(m,2h),3.15(t,j＝7.8hz,2h),2.32(s,6h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.83,147.34,145.08,135.73,129.43,126.46,117.45,77.48,77.16,76.84,51.42,29.53,24.07,21.26.hrms(esi-orbitrap):m/z[m+na]+calcdforc11h12n2o3na243.0740,found243.0736。
本发明合成过程简单高效；本发明通过九水硝酸铁的作用，一步直接得到了c-5位硝基取代的酰基吲哚啉类化合物，反应的区域选择性强，合成效率高；原料易于制备，并且硝化试剂九水硝酸铁廉价易得、来源广泛、稳定低毒；反应无需惰性气体保护，可在空气下直接进行，操作简便；反应条件温和，溶剂廉价、易得；底物的适用范围广。因此，本方法对反应条件的要求较低、适用范围较广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内，本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等，均应视为本申请的保护范围。