一种高纯度硝呋太尔中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。

背景技术：

硝呋太尔是由意大利普利(poli)化学工业公司独家开发生产的一个主要用于妇科混合性感染的新药，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物，同时也是cfda批准的唯一一种孕妇可安全使用的治疗妇科感染疾病的药物。

目前国内外文献报道的硝呋太尔合成路线主要有：

路线1：以3-甲硫基-1-氯-2-丙醇为原料，在氢氧化钠强碱性环境中，经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法工艺路线比较短，工艺过程比较简单，但原料3-甲硫基-1-氯-2-丙醇不易得到；环合工艺采用金属钠与甲醇现时制备甲醇钠作为催化剂，给工业化生产带来了潜在的危险。

路线2：以环氧氯丙烷为原料，同甲硫醇钠反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷经过肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法工艺稳定、原料易得，但甲硫醇钠有恶臭，环境污染比较严重。

路线3：以硫脲为原料，同硫酸二甲酯反应生成甲基异硫脲的硫酸盐，甲基异硫脲硫酸盐与环氧氯丙烷反应生成甲硫基环氧丙烷，甲硫基环氧丙烷肼解得到1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇，肼解产物与碳酸二乙酯在碱性条件下环合得到n-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮，环合产物与5-硝基糠醛二乙酸酯的水解产物缩合得到硝呋太尔。

该方法虽然避免了甲硫醇钠的使用，但工艺过程冗长，生产成本高，不适合工业化生产；工艺中用到剧毒物硫酸二甲酯，该物料运输和使用不方便。

以上三条路线都需要使用大量冰醋酸进行精制才能得到纯度符合要求的硝呋太尔终产品，不利于工业化生产，给后续的环保处理带来了较大困难。

由于本发明所涉及的中间体距离目标化合物硝呋太尔只有一步较为简单的缩合反应，因此如果该中间体的纯度及收率不提高，对目标化合物的纯化将带来不小的挑战，所以得到高纯度硝呋太尔的最优途径是得到高纯度的中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，而目前的文献没有关于该中间体精制方面的报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种高收率、高纯度、适合工业化生产的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备方法。

本发明所述的硝呋太尔中间体的制备方法为：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与碳酸二乙酯为原料，在甲醇钠催化下环合得化合物1，然后成盐结晶得硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，其反应式如下所示：

所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯与甲醇钠的摩尔比为1∶1.0～3.0∶0.1～0.5，反应温度为25℃～80℃，反应时间为1～4h。

优选的，所述的1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二乙酯与甲醇钠的摩尔比是1∶2.0～3.0∶0.3～0.4，回流反应2～4h。

所述的成盐结晶的具体操作为：环合得化合物1后减压浓缩，然后加入溶剂分散均匀，再加入浓盐酸调节ph值至4～8，过滤，向滤液中加入浓盐酸成盐，搅拌析晶，过滤，滤饼用溶剂打浆，过滤，干燥得3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐。

所述的溶剂为c1～c3卤代烷烃、c1～c4酯类、芳香烃中的一种或几种。

优选的，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯中的一种或几种。

所述的加入浓盐酸成盐时，浓盐酸加入量为：1-肼基-3-甲硫基-2丙醇与浓盐酸的摩尔比为0.8～1.2，搅拌析晶时间为1～5h；打浆时选用溶剂为c1～c3醇。

优选的，加入浓盐酸成盐时，浓盐酸加入量为：1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇与浓盐酸的摩尔比为1∶1.0～1.1，搅拌析晶时间为1～2h；打浆时选用溶剂为甲醇或无水乙醇，优选无水乙醇。

由上述的中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐制得的硝呋太尔。

本发明提供的方法制备得到的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐收率高、纯度高、适合工业化生产。该中间体与5-硝基糠醛缩合后所生成的硝呋太尔粗品，无需精制全检合格，纯度可达到99.9％以上。

附图说明：

图1：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的氢谱图(hnmr)；

图2：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的碳谱图(cnmr)；

图3：实施例1制得的硝呋太尔中间体3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的hplc图。

具体实施方式

现结合本发明的实施例和相关试验对本发明作进一步说明：

实施例1：

3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备：

往100l搪玻璃反应罐中加入碳酸二乙酯36.22kg，1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇20.88kg，开启搅拌，加入甲醇钠的甲醇溶液(甲醇13.20kg+甲醇钠2.48kg)，升温回流反应2h。

反应完毕，减压浓缩溶剂，当接收罐视镜观察无液体流出时，停止浓缩；体系降温至30～40℃，加入二氯甲烷138.5kg，继续搅拌2h，使罐内的剩余物分散均匀；控制体系温度20～30℃，搅拌条件下缓慢加入浓盐酸调节ph＝6～7；过滤，滤除不溶物。

将滤液转入200l搪玻璃反应罐，开启搅拌，控制体系温度20～25℃，缓慢加入浓盐酸15.26kg；加料完毕，保温搅拌析晶2h；离心过滤，滤饼用二氯甲烷27.80kg淋洗；滤饼转入200l搪玻璃反应罐，加入无水乙醇49.5kg，20～25℃搅拌2h；离心过滤，滤饼用无水乙醇16.52kg淋洗；滤饼转入鼓风干燥箱，先室温鼓风干燥0.5h后，再升温至50～70℃鼓风干燥8h，将干燥好的中间体2用低密度聚乙烯袋封装，称重，得22.23kg类白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，收率：73.00％，纯度：99.84％。

对比例1：

3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐的制备：

在500ml三口瓶中加入1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇41.20g和碳酸二乙酯71.60g，加入甲醇钠溶液(甲醇26.00g+甲醇钠4.90g)，开启搅拌，加热升温回流反应2h。

反应完毕，将体系冷却至20～25℃，加入164.80g甲醇稀释，加入40.00g浓盐酸酸化，过滤，滤除无机盐；滤液转入1000ml单口瓶，减压浓缩至干，加入600g异丙醇，加热至回流1h；趁热过滤，滤液降温至20～25℃，静置结晶3天，有晶体析出，过滤，滤饼用41.20g异丙醇淋洗；将滤饼转入鼓风干燥箱，50～70℃鼓风干燥8h，收料得7.21g类白色粉末，即3-氨基-5-[(甲基硫代)甲基]噁唑啉-2-酮盐酸盐，收率12.01％，纯度：97.23％。