一种托匹司他的制备方法与流程

本发明涉及一种医药原料的制备方法，具体地说是涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术：

如今，痛风和高尿酸血症在我国的发病率逐年升高，已经由罕见病变为常见病，越来越多的患者深受病痛的折磨。目前临床主要用药为别嘌呤醇，但要达到理想的药用治疗效果，需要很大的用药剂量，而由此带来的药物蓄积也会引发很多不良反应甚至致命。

托匹司他由日本富士药品株式会社研发并于2013年在日本获批上市，托匹司他对痛风有显著治疗作用，并且它的耐受性好、不良反应小，因此开发一条合成操作简单、总收率高、产品纯度好的工艺路线合成该原料药具有非常重要的意义。

在现有的合成工艺路线中，以2-氰基异烟酸甲酯制备2-氰基异烟酰肼，再以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他是一条理想的工艺路线。路线中相关工艺比较可行，且条件温和，反应操作简单，易于控制。然而，在2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的反应制备2-氰基异烟酰肼的过程中，可能会发生下述副反应：

同时，在以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他的过程中，也可能会发生副反应，产生如下副产物：

这些副反应的发生均会使得中间体及托匹司他产品的收率较低，且产品中含有副产物，纯度较差。此外，在反应过程中通常采用甲醇等物质，存在较大的安全隐患。

通过上述步骤所得到的托匹司他为粗品，需要对其进行精制，提高托匹司他的纯度。现有精制工艺通常是托匹司他粗品先与对甲苯磺酸成盐，形成托匹司他对甲苯磺酸盐，再经脱盐得到托匹司他成品。采用现有精制工艺所得到的托匹司他成品中可能会残留对甲苯磺酸，而且所得成品的质量和收率均有待提高。

技术实现要素：

本发明的目的就是提供一种托匹司他的制备方法，以解决现有托匹司他合成过程安全性差，收率较低、副产物多的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-氰基异烟酸甲酯为原料，于-10℃～-20℃下经肼解得到中间体，反应式如下：

(2)中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应即可得到托匹司他，反应式如下：

步骤(1)中，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼发生肼解反应，经后处理即可得到中间体。

2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶2～4。优选地，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶3。

所述后处理过程包括：反应停止后，离心分离，收集滤饼，用乙醇洗涤后甩干；然后向滤饼中加入二氯甲烷，在搅拌条件下加入体积浓度为5％～15％的盐酸水溶液，分液待用；调节水相的ph值至6～7，用乙酸乙酯萃取，干燥后减压浓缩，将所得固体真空干燥后即可得到中间体。

步骤(2)中，中间体与4-氰基吡啶的反应溶液ph＝4～6。

步骤(2)中，采用乙酸水溶液作为酸性试剂调节反应溶液的ph值。

本发明以2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经低温下与水合肼缩合反应制备得到中间体，中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠、酸性条件下缩合、合环，制备得到托匹司他粗品，并以50％的1,4-二氧六环水溶液作为溶剂，对所得到的托匹司他粗品进行成盐、重结晶及脱盐，从而得到收率、纯度均较高的托匹司他成品。

本发明反应原料易得，反应条件温和易控，反应过程中不使用毒性较强的试剂，且释放的毒性物质少，副反应产物较少，反应安全性高，污染少，所得产品纯度高，生产成本低，适于工业化生产。

附图说明

图1是实施例1所得中间体的核磁氢谱图。

图2是实施例1所得中间体的核质谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。

实施例1

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-15℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-15℃，约30min滴完，滴加完毕控温-15℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)，得到16.9g中间体，收率为84.3％，其中中间体的hplc纯度为98.8％，原料的峰面积归一化百分比为0.8％，副反应产物原料的峰面积归一化百分比为0.4％。

反应化学式如下：

可能的反应机理如下：

可能发生的第一副反应为：

对所得到的中间体进行表征，所得到的核磁氢谱图、核质谱图如图1、2所示，其h1-nmr数据为：

1h-nmr(dmso-d6)δ(ppm):4.79(2h),8.04-8.06(d,1h),8.31(s,1h),8.89-8.90(d,1h),10.27(1h)。

从谱图及数据中可以看出，中间体与2-氰基异烟酸甲酰肼的化学结构一致，中间体的质谱图所显示分子离子峰也与其分子量一致，因此中间体产物的化学结构与目标化合物2-氰基异烟酸甲酰肼一致，即中间体为2-氰基异烟酸甲酰肼。

实施例2

将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液，调节ph值至5.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，hplc监测，当采用峰面积归一化法得到的原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9mpa/8h)，得固体18g，收率87.1％。

化学反应式如下：

可能的合成机理如下：

可能产生的第二副产物为

对比例1

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至10℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约10℃，约30min滴完，滴加完毕控温10℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)。

对比例2

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-35℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-35℃，约30min滴完，滴加完毕控温-35℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)。

分析对比例1、对比例2和实施例1所得到的反应产物，结果如表1所示：

表1

实施例3

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-15℃，搅拌下开始滴加水合肼14.4g，滴加过程中控温约-15℃，约30min滴完，滴加完毕控温-15℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)，得到15.9g中间体，收率为79.3％。

实施例4

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-15℃，搅拌下开始滴加水合肼28.8g，滴加过程中控温约-15℃，约30min滴完，滴加完毕控温-15℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)，得到16.6g中间体，收率为82.9％。

实施例5

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-10℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-10℃，约30min滴完，滴加完毕控温-10℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)，得到16.4g中间体，收率为83.2％。

实施例6

将2-氰基异烟酸甲酯20g、乙醇160ml加入玻璃反应瓶中，搅拌、降温至-20℃，搅拌下开始滴加水合肼21.6g，滴加过程中控温约-20℃，约30min滴完，滴加完毕控温-20℃搅拌反应2.5h，tlc监测反应终点后，停止反应，离心分离，收集滤饼，滤饼用50ml乙醇洗涤后甩干，将滤饼中加入50ml二氯甲烷，搅拌下加入260ml体积浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌使固体全部溶解，分液，水相中加入120ml乙酸乙酯，搅拌下用koh调节ph至6.5，搅拌10min后分液，收集有机相，重复上述萃取操作萃取4次，合并有机相，有机相中加入20g无水硫酸钠，干燥8h以上，过滤除去硫酸钠，母液55℃减压浓缩(＜-0.9mpa)，得到的固体转移至真空干燥箱，减压干燥(＜-0.9mpa，60℃，8h)。收率得到16.7g中间体，收率为85.0％。

分析实施例3～6和实施例1所得到的反应产物，结果如表2所示：

表2

对比例3

将525ml无水乙醇投入反应瓶中，加入切成丝的4g钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌30min，加入54g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入70g2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流反应7h，停止加热，待降温至30℃以下，过滤，滤饼用乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，80℃真空干燥8h，得干品。收率约62.4％，经检测hplc纯度90.3％。

对比例4

将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液调节ph值至7.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，hplc监测，原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9mpa/8h)。

对比例5

将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液调节ph值至2.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，hplc监测，原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9mpa/8h)。

实施例7

将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液调节ph值至4.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，hplc监测，原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9mpa/8h)。

实施例8

将100ml无水乙醇投入500ml反应瓶中，加入切成薄片的钠，搅拌反应制备乙醇钠，钠完全反应完毕后继续搅拌1h，加入10.8g4-氰基吡啶，控温25℃搅拌1h，加入乙酸水溶液调节ph值至6.0，搅拌10min，加入14g实施例1所制备的中间体2-氰基异烟酸甲酰肼，启动油浴加热及循环，回流温度80℃，回流7h，hplc监测，原料2-氰基异烟酸甲酰肼≤0.5％后，停止加热及循环，放出夹套中导热油，待降温至30℃以下，放料离心，滤饼用50ml乙醇淋洗两次。滤饼转移搪瓷烘盘中，减压干燥(80℃/＜-0.9mpa/8h)。

将对比例3～5和实施例2、7～8所得到的反应产物进行分析，结果如表3所示：

表3

实施例9

将87g对甲基苯磺酸一水合物，加入380ml1,4-二氧六环与水(v/v＝1∶1)的混合溶液中，搅拌至溶液澄清，再加入实施例2所得到的托匹司他粗品95克，控温到35～40℃，搅拌1h，过滤，用1,4-二氧六环与水(v/v＝1∶1)的混合溶液淋洗滤饼，湿品于50℃鼓风干燥8h，得到托匹司他对甲基苯磺酸盐干品。

化学反应式如下：

对比例6

将87g对甲基苯磺酸一水合物，加入1500ml水中，搅拌至溶液澄清，再加入实施例2所得到的托匹司他粗品95克，控温到35～40℃，搅拌1h，过滤，用水淋洗滤饼，湿品于50℃鼓风干燥8h，得到托匹司他对甲基苯磺酸盐干品。

对比例7

将87g对甲基苯磺酸一水合物，加入1000ml乙醇与水(v/v＝1∶1)的混合溶液中，搅拌至溶液澄清，再加入实施例2所得到的托匹司他粗品95克，控温到35～40℃，搅拌1h，过滤，用乙醇与水(v/v＝1∶1)的混合溶液淋洗滤饼，湿品于50℃鼓风干燥8h，得到托匹司他对甲基苯磺酸盐干品。

将对比例6、7和实施例9所得到的反应产物进行分析，结果如表4所示：

表4

实施例10

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝1∶4)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至7～7.5，搅拌30min后复测ph值，控制ph至7～7.5。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

化学反应式如下：

对比例8

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝1∶4)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至6.5～7.0，搅拌30min后复测ph值，控制ph至6.5～7.0。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

对比例9

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝1∶4)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至7.5～8.0，搅拌30min后复测ph值，控制ph至7.5～8.0。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

对比例10

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝1∶4)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至8.0～8.5，搅拌30min后复测ph值，控制ph至8.0～8.5。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

分析对比例8～10和实施例10的产物，结果如表5所示：

表5

对比例11

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝3∶7)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至7.0～7.5，搅拌30min后复测ph值，控制ph至7.0～7.5。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

对比例12

将实施例9所制备的托匹司他对甲基苯磺酸盐至反应瓶中，加入乙醇与水(v/v＝1∶1)的混合溶液，搅拌使物料分散均匀，加入浓度为30％的碳酸钾水溶液(g/v＝3∶7)，搅拌至固体溶解澄清，过滤除去机械杂质，于20～30℃向滤液中滴加18％盐酸，白色固体逐渐析出，调节ph至7.0～7.5，搅拌30min后复测ph值，控制ph至7.0～7.5。过滤，滤饼用20l水打浆洗涤1h，过滤，滤饼再次用纯化水重复打浆洗涤一次，过滤除水，湿品于85℃真空干燥24h(干燥箱中加入五氧化二磷作为干燥剂)，得托匹司他成品。

分析对比例11～12的产物，结果如表6所示：

表6